Фибромиалгия: обзор результатов современных исследований

Фибромиалгия — заболевание, характеризующееся хронической болью, утомлением и функциональными симптомами, этиопатогенез которого все еще является предметом дискуссий. Для лечения патологии в настоящее время применяют как фармакологические, так и нефармакологические методы терапии. Вашему вниманию представлен обзор статьи F. Atzeni et al. «One year in review 2019: fibromyalgia», опубликованной в журнале Clinical and experimental rheumatology (2019; Vol. 37, Suppl 116 (1): 3–10), которая содержит свежие данные об этиопатогенезе, диагностике, клинических аспектах и лечении фибромиалгии.

Этиопатогенез

За период времени, который охватывает этот обзор (с января 2018 г. по январь 2019 г.), сформулировано не так много новых гипотез ­относительно ­этиопатогенеза фибромиалгии (ФМ) по сравнению с пре­дыдущими года­ми (Talotta etal., 2017). Тем не менее в фоку­се внимания ученых были феномены, связанные с нейро­патиями. В 2018 г. J. T. Grayston etal. предложили интересный мета­анализ, посвященный распространенности нейропатии мелких волокон (НМВ) при ФМ. Исследователи проанализировали 935 научных работ и отметили наличие НМВ у 49 % пациентов с ФМ. Столь высокий уровень распространенности НМВ при ФМ заставляет акцентировать внимание на важности идентификации стандартных мето­дов описания данной нейропатии и понимания ­процессов, приводящих к ее развитию, с целью достижения лучших терапевтических и диагностических стратегий. Впервые М. Caro etal. (2018) изучили роль крупных волокон при ФМ. За последние несколько лет были проведены исследования, результаты которых указывают на связь между НМВ и ФМ. Однако в большинстве случаев в них не принимали во внимание возможные изменения в крупных волокнах. В одном из испытаний были проанализированы данные электромиографии (ЭМГ) 100 отобранных случай­ным образом пациентов клиники, которые ­соответствовали критериям ФМ Американской коллегии ревматологов (ACR) 1990 г. Так, после исключения больных ФМ с сопутству­ющими клиническими состояниями, которые могли бы оказывать влияние на результаты ЭМГ (например, наличие в семейном анамнезе нейродегенеративных заболеваний, сахарный диабет, дефицит витамина В12 и др.), осталось 55 исследуемых: 29 пациентов только с ФМ и 26 — с ФМ и ревматоидным артритом (РА).

Всем участникам также провели биопсию кожи ­лодыжки для определения плотности эпидермальных нервных воло­кон. Еще 14 лиц без ФМ и РА были протестированы при помощи ЭМГ и составили группу сравнения данных/нервной проводимости. У 90 % исследуемых из группы ­только с ФМ обнаружена демиелинизирующая и/или ­аксональная сенсомоторная полинейропатия, а у 63 % — НМВ (плотность эпидермальных нервных волокон ≤ 7 мм), что наводит на мысль о смешанной полинейропатии в ­большинстве случаев. Результаты ЭМГ 61 % субъектов из данной группы позволили предположить наличие немиотомальной ­аксональной моторной денервации нижних конечностей (как вероятной причины развития полинейропатии), а 41 % соответствовал критериям возможной хронической воспали­тельной демиелинизирующей полинейропатии.

Интересно, что различия в данных ЭМГ/нервной проводимости между лицами только с ФМ и ФМ + РА были незначительными, тогда как в конт­рольной группе патологий не обнаружено, за исключением синдрома за­пястного канала. Полученные результаты показали, что электро­диагностические характеристики полинейро­патии, мы­шечной денервации и хронической воспалительной демиелинизирующей полинейропатии весьма распростра­нены у пациентов с ФМ. Такие результаты часто ­совпада­ют с развитием у таких больных НМВ, а вот наличие РА ­значительного влияния не оказывает. Помимо улучшения ­понимания этиопатогенеза ФМ, эти данные могут также быть полезны для диагностических целей.

Диагностика

Диагностика ФМ, по мнению авторов обзора, основывается на информации, полученной от пациента, и клинической оценке. В основном это связано с тем, что патогенез ФМ до сих пор недостаточно ясен, а надежные биологические маркеры заболевания отсутствуют. В 2010–2011 гг. критерии ACR для диагностики ФМ сменили традиционные (ACR,1990) из-за определения мультисимптомати­ческой природы ФМ и трудностей, связанных со стан­дартизацией процедуры оценки уплотнений согласно предыдущей классификации (Wolfe etal., 2010). Однако последующие валидационные исследования показали: ­не­смотря на то, что применение таких симптоматических шкал, как индекс генерализованной боли (WPI) и шкала тяжести симптомов (SSS), упрощает диагностику ФМ, были обнаружены существенные ошибки в ­классификации. В особенности это касалось пациентов с тяжелыми региональными болевыми расстройствами (Müller etal., 2015).

Ошибочная диагностика имела место главным образом потому, что критерии 2010–2011 гг. не учитывали прос­транственное распределение болезненных мест. Поэтому в 2016 г. они были пересмотрены. Стоит отметить новый «критерий генерализированной боли», определенный как наличие боли в четырех из пяти возможных болезненных зон на теле, что позволяет исключить региональный болевой синдром из диагноза ФМ без ущерба для диагности­ческой ­точности ряда критериев (Wolfe etal., 2016). Тем не менее все еще появляются сообщения о трудностях при использовании диагностических критериев ФМ в клинической ­практике, особенно в условиях оказания ­первичной медицинской помощи (Hadker etal., 2011).

В 2013 г. общественно-государственное объединение ACCTION Управления по конт­ролю за качеством пище­вых продуктов и лекарственных средств США (FDA) и Амери­канского общества по изучению боли (APS) ­собрало международную рабочую группу, состоявшую из клиницистов и ученых-медиков. Ее работа была направлена на ­решение проблемы ограниченной надежности и валидности существующих диагностических критериев хронических боле­вых расстройств в повседневной практике. В соответствии с этим специалисты создали инициативу ACTTION-APS Pain Taxonomy (AAPT), нацеленную на разработку ди­агностической системы, которая была бы полезна в клини­ческой практике и последовательно освещала проблему хронических болевых расстройств.

Таксономия AAPT подразумевает пять направлений:

1) ключевые диагностические критерии;

2) общие особенности;

3) характерные медицинские коморбидности;

4) нейробиологические, психосоциальные и функциональные последствия;

5) предполагаемые нейробиологические и психосоциальные механизмы, факторы риска и защитные факторы (Fillingim et al., 2014).

В 2018 г. J. Arnold etal. для решения проблемы ограниченной надежности и валидности диагностических крите­риев опубликовали многомерную диагностическую ­схему, применимую к ФМ. Эта система основана на обзоре ди­аг­­ностических критериев, которые отражают ­современный подход к пониманию природы ФМ и ориентированы на практическую пользу в клинических условиях.

В соответствии с определением ФМ как болевого расстройства, ключевые ­диагностические критерии (направле­ние 1) включают наличие множественных очагов боли (боль в шести из девяти возможных участков), умеренной/значительной утомляемости или проблем со сном, ­установленных специалистом сферы здравоохранения. Данные проявления должны иметь место в течение как минимум трех месяцев.

Особенности, наличие которых может способствовать постановке диагноза ФМ (направление 2), включают чувствительность к прикосновениям (болезненные зоны), когнитивные трудности (проблемы с концентрацией ­внимания, забывчивость, дезорганизованное или ­замедленное мышление), скованность опорно-двигательного аппарата и чувствительность к внешним раздражителям (не­переносимость яркого света, громких звуков, запаха и холода).

Широкий спектр возможных коморбидностей (направление 3), которые часто характерны для ФМ, включает некоторые соматические болевые расстройства, психи­ческие патологии, расстройства сна и ревматические заболевания.

Последствия заболевания, снижение качества ­жизни и высокий уровень затрат, косвенно связанных с ­бременем ФМ, описаны в рамках направления 4.

Факторы риска развития заболевания (­направление 5) включают предрасположенность к функциональным хроническим болевым расстройствам и внешние стрессоры, которые могут спровоцировать заболевание (например, неблагоприятные события в раннем детстве, травмы, медицинские показания, психосоциальные стрессоры), а также актуальные знания о патопсихологическом механизме, который предположительно лежит в основе заболевания.

F. Atzeni etal. (2019) отмечают, что таксономический подход AAPT предлагает систематический метод диаг­ностики ФМ. Он сфокусирован на определенном количестве ключевых для диагностики симптомов, но также позволя­ет учитывать другие симптомы, которые могут способство­вать постановке диагноза ФМ. Это облегчит практику рас­познавания ФМ в клинических условиях и упростит отбор пациентов с ФМ для ­исследовательских целей (Arnold etal., 2018). Многомерный подход к определению ФМ, по мнению авторов, обладает преимуществами с ­точки зрения современной диагностики и клини­ческой практики. Однако, если принимать во внимание гетерогенность заболевания и то, что со временем его проявления, вероятно, изменятся; такой подход может иметь ограничения в плане ведения конкретного больного ФМ.

Недавний ретроспективный анализ данных большой выборки пациентов с широким спектром проявлений ФМ позволил идентифицировать четыре возможных класса заболевания:

• класс 1 — в контексте распространения боли по телу представлен в основном регионарной ФМ;
• класс 2 — характеризуется большей тяжестью боли, более широким охватом участков тела, а также рядом ассоциированных симптомов (эти два класса отображают наиболее распространенную клиническую картину в исследуемой популяции, и клинический фено­тип совпадает с обозначенным в диагностических критериях);
• класс 3 — характерно повышение уровня боли по сравнению с предыдущими классами, очевидная связь с расстройствами сна и возможность химической сенсибилизации;
• класс 4 — представлена наивысшая степень тяжести боли и связанных с ней симптомов, отображена так называемая вторичная ФМ, которая возникает при заболеваниях, как, например, рассеянный склероз и волчанка, весьма распространенных в этом классе.

В период наблюдения у некоторых пациентов имел мес­то переход из низких классов в более высокие линейным образом, хотя на такую тенденцию также оказывали влия­ние специфические коморбидные и вторичные ­состояния. Результаты исследования позволяют предположить, что при ФМ боль становится все более централизованной по мере прогрессирования заболевания, а описание ­этого процесса поможет усовершенствовать диагностику и ­лучше справляться с последствиями (Davis etal., 2018).

Авторы считают, что с учетом всех актуальных трудностей, связанных с клинической диагностикой ФМ, приме­нением диагностических критериев, пониманием природы заболевания и прогнозом течения, основная проб­лема при менеджменте данного заболевания состоит в отсутствии надежных биологических маркеров. Даные недавних исследований, посвященных поиску биомар­керов в биологических жидкостях, позволили обнаружить отно­сительно новые молекулы, которые могут представлять интерес. Так, были выявлены специфические микро­РНК в крови, слюне и спинномозговой жидкости, имеющие ценность для диагностики и определения клинической картины ФМ (Masotti etal., 2017; Bjersing etal., 2013). ­Однако в испытаниях принимало участие небольшое коли­чество пациентов, поэтому требуется ­подтверждение результатов на более обширных выборках.

Применение инновационных техник протеомного и мета­болического анализа для исследования биологи­ческих жидкостей открывает новые возможности в идентифика­ции биомаркеров. Изучение значительного числа разнообразных белков в биологических жидкостях позволяет выявлять больше их комбинаций и, соответственно, повысить точность диагностики. Протеомная сравнительная оценка слюны лиц с ФМ и здоровых представителей конт­рольной группы, пациентов с мигренью и больных РА показала повышенную экспрессию таких белков, как серотрансферрин, α-энолаза, фосфоглицератмутаза-1 и трансальдолаза. Был проведен анализ ROC-кривой (график зависимости чувствительности от частоты ложно­положительных заключений), и сочетание данных по α-энолазе, фосфоглицерамутазе-1 и ­серотрансферрину продемонстрировало хорошую дискриминационную способность; площадь под кривой зависимости ­концентрации от времени составила 0,792 (Ciregia etal., 2019).

Протеомный анализ плазмы пациентов с ФМ ­позволил определить 33 белка с различной экспрессией, относящихся к разным группам, таким как:

• белки острофазовой реакции;
• белки, задействованные в активации печеночных ­X-/ретиноидных X-рецепторов;
• белки, задействованные в активации фарнезоидных X-/ретиноидных X-рецепторов;
• белки комплемента и коагуляции.

Это наводит на мысль о наличии в плазме ­пациентов с ФМ профиля воспалительных белков, что, в свою ­очередь, может быть связано с нейровоспалительным процессом. Среди белков, уровень которых был повышен в сыворотке крови лиц с ФМ, наиболее высокое соотношение содержания (ФМ/конт­роль) характерно для гаптоглобина и фибриногена. Это делает их мишенями, представляющими интерес для будущих исследований в качестве биомаркеров (Ramírez-Tejero et al., 2018). Так же, как и протеомный, метаболический анализ нацелен на скрининг большого количества метаболитов в биологических жидкостях для определения такой вариации состава метаболитов, которая могла бы служить маркером конкретного состояния.

Недавно был описан интересный подход, включавший метаболомический скрининг низкомолекулярных метаболитов во взятой из пальца крови. Используя свойственные разным молекулам паттерны колебания при поглощении инфракрасного света, авторам удалось успешно классифицировать лиц с ФМ и отделить их от ­пациентов, страдающих системной красной волчанкой или РА, избежав ошибочной классификации. Более того, особенности спектра колебания у больных ФМ коррелировали со степенью тяжести боли, измеренной при помощи пересмот­ренной версии опросника влияния фибромиалгии (FIQR).

Этот метаболический анализ как многообещающий ­инструмент диагностики ФМ полезен и для идентифика­ции метаболитов сыворотки крови, которые могут представлять ценность в качестве биомаркеров. Фактически, в регионах спектров колебаний, позволяющих выявлять ­различия, преобладали области характеристики пиридинового кольца, а также тирозиновых остатков в составе белков и белкового остова, что указывает на важную роль ароматических молекул, включая триптофан и его метаболиты, и молекул карбоновой кислоты как потенциальных биомаркеров (Hackshaw etal., 2018).

О значимости триптофана и его метаболита, ­серотонина, в патогенезе ФМ свидетельствуют несколько экспериментальных наблюдений, в которых подтверждено частое использование селективных ингибиторов обратного захва­та серотонина в практике лечения ФМ (Walitt etal., 2015). Сообщалось также о снижении уровня серотонина в сыворотке крови женщин, у которых недавно ­диагностировали ФМ, по сравнению с группой конт­роля. Однако не обнаружена связь между уменьшением содержания ­серотонина в сыворотке крови и клиническими проявлениями, что предполагает возможность применения данного пока­зателя для диагностики ФМ, но не для оценки степени ­тяжести заболевания (Al-Nimer etal., 2018).

По мнению F. Atzeni etal. (2019), изучение неврологических аномалий как в периферической, так и в центральной нервной системе (ЦНС) позволяет получить обширный материал для исследования природы ФМ. У большой выборки пациентов с ФМ было обнаружено наличие НМВ, которая проявлялась сокращением количества кожных пучков немиелинизированных нервных волокон (по результатам биопсии кожи), повышением порога чувствительности к теплу и холоду (определено при помощи ­количественного сенсорного тестирования), а также чувствительности ноци­цепторов. Анализ патологии мелких волокон с ­применением биопсии кожи — многообещающий и легко выполнимый диагностический тест, позволяющий идентифицировать пациентов с ФМ, первопричиной которой является нейропатия, и, соответственно, отдавать предпочтение медикаментам, воздействующим на нейропатические аспекты боли. В последнее время для идентификации патологии мелких волокон при ФМ успешно применялась конфокальная микроскопия роговицы. По сути, это микроскопия invivo, которая может стать полезным неинвазивным диагностическим методом для диагностики ФМ (Martínez-Lavín, 2018). Нейроиммунная активация — один из потенциальных механизмов, которые могут быть вовлечены в ­развитие аномалий ЦНС, описываемых при ФМ.

Недавно объединенная группа исследователей из ­Швеции и США впервые продемонстрировала наличие активированной глии и, как следствие, активного нейровоспаления в головном мозге пациентов с ФМ. С помощью позитронно-­эмиссионной томографии (ПЭТ) и радиоактивных лигандов, ассоциированных с транслокаторным белком с молеку­лярной массой 18 кДа (TSPO), авторам удалось выявить и описать усиленное связывание радиоактивных лигандов в головном мозге лиц с ФМ, особенно в областях, которые, как считалось, коррелируют с развитием ФМ. Экспрессия TSPO в здоровых тканях мозга обычно низкая, но в активи­рованных глиальных клетках она резко повышена под влиянием воспалительных стимулов. Более того, связывание радиоактивных лигандов в нескольких областях мозга досто­верно коррелировало с субъективной оценкой утомления, сделанной самими пациентами.

Полученные данные позволяют предположить связь между нейровоспалением и ФМ, а также открывают воз­можности для изучения роли активированной микроглии в патогенезе ФМ, определения диагностических био­маркеров и стратегий терапии (Albrecht et al., 2019). К сожале­нию, на сегодняшний день ни один из этих диагностиче­ских тестов не валидизирован достаточно для применения в клинической практике. Необходимы дальнейшие иссле­дования для выявления оптимального ­диагностического метода, который облегчит ­диагностику и ведение пациентов с ФМ.

Лечение

В связи с гетерогенностью симптомов и недостаточно изученным патогенезом терапия ФМ все еще остается сложной проблемой для врачей. Согласно последним ­рекомендациям Европейской противоревматической лиги (EULAR), после постановки диагноза ФМ предпочтение следует отдавать нефармакологическому лечению (MacFarlane etal., 2017). Это обусловлено соотношением цены и эффективности, безопасностью и доступностью, предпочтениями пациентов. Физические упражнения, имеющие самые высокие показатели эффективности и безопасности, следует назначать всем пациентам с ФМ. Действенность фармакологических интервенций доказана слабо, ­поэтому в связи с возможными побочными действиями и низким комплаенсом их следует применять только в особых ситуа­циях (например, непроходящая боль и проблемы со сном). В тяжелых случаях больным могут быть полезны мультимодальные терапевтические вмешательства.

Фармакотерапия

Терапевтический менеджмент ФМ включает ­применение медикаментов, модулирующих нейротрансмиссию и воздействующих на боль, эмоциональные и поощрительные схемы. Современные европейские методические руководства содержат подробный список методов лечения, рекомендованных в соответствии с опубликованными результатами метаанализов и систематическими обзорами (MacFarlane etal., 2017). Авторы оценили показатели эффек­тивности и безопасности ряда препаратов, включая анти­депрессанты, обезболивающие, гормональные средства, антиконвульсанты и миорелаксанты. Касательно ­таких ­медикаментов, как амитриптилин, прегабалин и дулоксетин были опубликованы внушающие оптимизм результаты в контексте снижения боли. Другие проявления, среди кото­рых расстройство сна, утомление и нетрудоспособность, ­могут снижаться в различной степени под влиянием амитриптилина, прегабалина или серотонинергических агентов. В связи с неблагоприятными профилями эффективности и безопасности, использование таких соединений, как цикло­бензаприн, соматотропный гормон, нестероидные противовоспалительные препараты, стероиды, сильные опиоиды и ингибиторы моноаминоксидазы не рекомендуется. Допол­нительные доказательства влияния других молекул на симптомы ФМ были получены в проведенных недавно ­небольших исследованиях и обзорах.

Антидепрессант миртазапин — антагонист центральных пресинаптических α2-адренорецепторов, который обладает серотонинергическим и норадренергическим эффектом, воздействует на амигдалу, гиппокамп, фронтостриарные круги, срединные структуры коры и теменную кору. Препарат усиливает ответную реакцию нейронов на позитивные эмоции и удовольствие, ослабляет обработку угрожающих стимулов (Komulainen et al., 2017). ­Кроме того, миртазапин оказывает эффект, противо­положный воздействию гистамина на H1-рецепторы, что обусловливает его седативное влияние, которое может быть полез­ным при лечении расстройств сна.

В систематическом обзоре N. Ottman et al. (2018) оценивали эффекты миртазапина у пациентов с ФМ. Данные отдельных публикаций (одно открытое и три рандомизированные конт­ролируемые плацебо исследования) указывают на его позитивное действие в отношении боли, сна и качества жизни, несмотря на разную дозировку и продолжительность лечения. Систематический кокрановский обзор был посвящен оценке миртазапина при ФМ в сравнении с плацебо в контексте облегчения боли, восприятия пациентом эффективности, безопасности и переносимости (Welsch et al., 2018). Анализ данных трех исследований низкого качества с суммарным участием более 500 субъектов с ФМ, получавших лечение в ­течение минимум семи недель, выявил умеренную эффективность миртазапина по сравнению с плацебо в отношении облегчения боли и показателей по шкале оценки пациентом общего впечатления об изменении собственного состояния (PGIC). Помимо этого, в группе миртазапина была установлена более высокая частота таких побочных ­реакций, как сонливость, повышение активности транс­аминаз в сыворотке крови и набор веса.

Антидепрессант милнаципрам — ингибитор ­обратного захвата серотонина и норадреналина, был протестирован в ходе проспективного конт­ролируемого двойного слепого клинического испытания при участии 54 ­пациентов с ФМ (Pickering et al., 2018). Исследователи проанализировали эффект милнаципрама, дозу которого титро­вали до 100 мг/сут у больных, ­рандомизированных для получения препарата и плацебо. Спустя месяц лече­ния не было обнаружено значимых различий между подгруппами в отношении модуляции, общего уровня боли, порогов чувствительности к механическим и термальным раздражителям, проявлений аллодинии, когнитивных процессов и переносимости лечения.

Использование не по прямым показаниям габапентина — агониста γ-аминомасляной кислоты, в ­последние годы привлекает все больший интерес в связи с назна­чением при широком спектре хронических болевых расстройств, включая ФМ, хотя его реальное влияние на снижение симптомов окончательно не выяснено (Peckham et al., 2018). Между тем, по результатам 8-­недельного проспективного одноцентрового исследования с оценкой клинико-экономической целесообразности, комбини­рованное лечение с применением габапентина в дозе 900 мг/сут и остеопатической манипуляционной ­терапии способствовало улучшению показателей по шкале Вонга–­Бейкера для оценки боли. Однако баллы по опроснику о влиянии фибромиалгии (FIQ) и количество чувствительных болевых точек значимо не изменились по сравне­нию с исходными (Marske et al., 2018).

В настоящее время в клиническом исследовании II фазы при участии пациентов с ФМ изучается новый препарат, действующий как модулятор рецепторов N-метил-D-аспартата (NMDA) и известный как NYX-2925. Обосно­вание использования данного агента ­заключается в роли, которую он играет в процессах ­нейропластичности, а также конт­роле обучения и ­памяти. Кроме того, в доклинических испытаниях получены много­обещающие результаты по поводу ­анальгезирующих свойств препарата (Ghoreishi-Haack et al., 2018).

Мексилетин — антиаритмическое средство, неселективно блокирующее потенциал-зависимые натриевые ­каналы. Также он оказывает модулирующее действие при хронической ноцицепции и ригидности мышц. Уровень удержания на препарате и побочные эффекты у пациентов с нейро­патической болью и ФМ были проанализированы в ретроспективном когортном исследовании (Romman etal., 2018). Мексилетин назначали 21 больному ФМ в дозировке 150–450 мг/сут. Около 30 % пациентов ­прервали лечение по истечении 6 и 12 месяцев, что в основном было связано с желудочно-кишечными, неврологическими и сердечно-сосудистыми осложнениями. Помимо этого, известно о наличии риска серьезных побочных эффектов, не указанных в данном исследовании, таких как аномалии интервала QT и пируэтная желудочковая ­тахикардия, что существенно ограничивает возможности применения препарата для терапии лиц с ФМ.

В последние годы широкое распространение получило применение каннабиноидов при ФМ. Данные некоторых исследований подтвердили, что данная группа препаратов может иметь преимущества в плане конт­роля вторичных симпто­мов, включая хроническую боль в пояснице (Yassin etal., 2019). Каннабиноиды, получаемые из растения Cannabis sativa L., оказывают влияние путем взаимодействия с каннабиноидными рецепторами 1-го типа (CB1-R) в нервных клетках и 2-го типа (CB2-R) — в клетках иммунной системы. Каннабис содержит различное количество психо­активных компонентов. Среди них тетрагидроканнабинол (ТГК), обладающий модулирующим эффектом на ноци­цепторы, когнитивные и двигательные функции путем связывания с рецепторами CB2-R, и каннабидиол (КБД) — антагонист рецепторов CB2-R и агонист рецепторов 5-гидрокситриптамина, который модулирующим образом воздействует на настроение и когнитивные процессы.

Фармакодинамика ТГК и КБД различна. Поэтому целью рандомизированного конт­ролируемого плацебо 4-факторного перекрестного исследования J. van de Donk et al. (2018) была сравнительная оценка ­эффективности трех различных по химическому составу каннабиноидов (Бедрокан, Бедиол и Бедролит) для ­игаляционного введения и плацебо при лечении ФМ. Эти препараты отли­чаются соотношением КБД/ТГК. Протестировав 20 пациентов с ФМ, авторы выявили небольшой обезболивающий эффект вследствие единоразового вдыхания каждого соединения. Любопытно, что фармакокинетика КБД и ТГК была синергетической, но при совместном введении их фармакодинамика и обезболивающее действие отличались. Бедиол, обладающий самым высоким процентом содержания КБД, был наиболее эффективен при боли, вызванной механическими раздражителями.

В ходе метаанализа изучали данные пациентов, кото­рые получали лечение каннабиноидами при хронической боли неонкологической природы, в том числе связанной с ФМ. Результаты не подтвердили превосходства каннабиноидов над плацебо в улучшении физического или эмоционального функционирования. Однако были получены слабые доказательства улучшения сна и показателей по шкале PGIC (Stockings et al., 2018).

Результаты применения опиоидов при ФМ не ­оправдали ожиданий (Goldenberg etal., 2016), хотя трамадол, по-види­мому, способствует умеренному снижению боли (MacFarlane etal., 2017). В отношении налтрексона, антагониста опиоидных рецепторов, были получены многообещающие данные. Фибромиалгическая боль уменьшалась вследствие повышения эндорфинергического тонуса, ­связанного с временной блокадой опиоидных рецепторов в ЦНС. Кроме того, некоторые пилотные исследования засвидетельствовали хорошие показатели эффективности и безопас­ности данного препарата при ФМ (Metyas etal., 2018).

Разнообразие клинических проявлений при ФМ обусловливает необходимость применения комбинированных стратегий терапии, включающих как фармакологические, так и нефармакологические вмешательства. В систематическом кокрановском обзоре C. M. Thorpe etal. (2018) 16 рандо­мизированных конт­ролируемых испытаний при участии 1474 пациентов с ФМ была проанализирована ­эффективность (снижение боли на 30 или 50 % по сравнению с начальными показателями и улучшение по шкале PGIC) и безопасность комбинированного лечения по сравнению с монотерапией или плацебо. Среди наиболее частых совместных назначений были нестероидные противовоспалительные средства с бензодиазепинами, амитриптилин с флуоксетином, трамадол с парацетамолом и ингибиторы моноаминооксидазы с 5-гидрокситриптофаном. Наблюдались существенные преимущества ­комбинированного ­лечения перед монотерапией в борьбе с болью, при этом сообщалось о незначительных побочных эффектах. ­Однако результаты нельзя считать достаточно объективными в связи с гетерогенностью дизайна исследований и раз­личиями в размерах выборки.

Немедикаментозное лечение

Немедикаментозные вмешательства при ФМ, которые часто были в фокусе исследований, предположительно оказывают более сильное воздействие на клиническую ­картину, симптоматику ФП и качество жизни больных, чем фармакологическое лечение. Среди новых методов поддерживающей психотерапии многообещающие результаты при ФМ показаны для реабилитационной системы ­виртуальной реальности, терапии базового восприятия собственного тела (BBAT), когнитивно-поведенческой (КПТ) и групповой музыкально-визуализационной терапии (GrpMI).

Реабилитационная система виртуальной реальности модулирует восприятие боли путем влияния на ­внимание, концентрацию и эмоции. Таким образом, действуя через механизм, в который не вовлечены непосредственно ноци­цепторные пути, она представляет собой надежный инструмент, назначаемый в дополнение к фармакотерапии, при хронических болевых состояниях, как ФМ (Pourmand etal., 2018). BBAT — тренинговая программа осознан­ности движений, обучающая пациентов правильному перемещению в пространстве и времени, повышающая осознанность координации движений. В рамках рандо­мизированного исследования 20 пациентам с ФМ назначали BBAT. Спустя 24 недели наблюдения было отмечено значительное снижение баллов по шкалам боли и тревоги по сравнению с 21 участником конт­рольной группы (Bravo etal., 2018). КПТ сфокусирована на копинг-стратегиях (преодоления), эмоциональном конт­роле и когнитивной психологии; продемонстрированы весьма успешные результаты ее применения при расстройствах настроения и утрате трудоспособности у пациентов с ФМ (Kashikar-Zuck etal., 2018). При использовании 8-недельной КПТ у лиц с ФМ, страдавших бессонницей, наблюдалось замедление атрофии серого вещества, подтвержденное данными магнитно-резонансной томографии (McCrae etal., 2018). В рамках 12-недельного ­рандомизированного исследования при участии 56 женщин с ФМ применение GrpMI в сочетании с релаксационной терапией оказывавало положительное влияние на настроение и чувствительность к боли (Torres etal., 2018).

Как считают F. Atzeni etal. (2019), из-за хронического характера ФМ одной из главных трудностей лечения пациентов является недостаточный комплаенс при долговременной терапии. Психологическая поддержка, осуществляемая посредством интернет-платформ, зарекомендовала себя как эффективный способ избавления от симптомов ФМ: боли, усталости и расстройства настроения. В рамках рандомизированного конт­ролируемого исследования при участии 140 пациентов с ФМ на часть из них воздействовали посредством такой интернет-платформы. Было выявлено значительное улучшение симптомов ФМ, а 94 % больных продолжили терапию в течение 12 месяцев (Hedman-Lagerlöf etal., 2018). Кроме того, данная стратегия продемонстрировала лучшие показатели баланса цена/эффективность, чем отсутствие лечения в отношении прямых и косвенных расходов среди пациентов, достигших позитивных результатов (Hedman-Lagerlöf etal., 2019). Был проведен метаанализ данных по эффективности интернет-терапии, полученных в шести рандомизированных конт­ролируемых исследованиях с вовлечением 493 лиц с ФМ. Выявлено значительное улучшение касательно расстройства настроения и утраты трудоспособности по истечении шести месяцев, хотя преимуществ в снижении боли (≥ 50 %) вследствие интернет-психотерапии не наблюдалось (Bernardy etal., 2019).

Еще один систематический обзор, посвященный применению КПТ посредством интернета у пациентов с хроническими заболеваниями (включая ФМ), продемонстрировал, что наилучший эффект был достигнут в модуляции симптомов тревоги и депрессии (Mehta etal., 2019). Авторы считают, что в недалеком будущем введение в обиход мобильных приложений для самоуправляемой КПТ может повысить уровень приверженности пациентов к программам нефармакологической терапии (dela Vega etal., 2018).

Физические упражнения — краеугольный камень немедикаментозного лечения ФМ, но четкие, конкретные вмешательства и программы отсутствуют (Álvarez-Gallardo et al., 2018). Ряд исследований показал значительные преимущества китайской гимнастики тайцзицюань по сравнению с аэробными упражнениями во влиянии на расстройства настроения и сна, трудоспособность и качество жизни (Wang et al., 2018; Ostrovsky, 2018). ­Однако физическая активность, по-видимому, не воздействует на чувствительность к боли, — требуется добавление фармакологических или других нефармакологических интер­венций (Merriwether et al., 2018).

Как высокая, так и низкая температура, вероятно, оказывает модулирующий эффект на ноцицепторную систему путем воздействия на опиоидную эндогенную систему подавления боли. Стресс при специфическом чередовании ритма температуры (SART) может ослаб­лять конт­роль ноцицептивных стимулов у крыс (Itomi etal., 2016). Некоторые испытания, посвященные воздействию высоких и низких температур, были выпол­нены с участием пациентов с ФМ. Криотерапия ­широко используется в спортивной медицине в связи с ее противо­воспалительными, противоотечными и обезболивающими свойствами. По результатам исследования при участии 60 больных ФМ, которым в случайном порядке назначали криотерапевтическое воздействие на все тело либо отдых, констатировали снижение показателей по опроснику FIQ, визуальной аналоговой шкале боли (ВАШ) и комбинированному индексу тяжести фибромиалгии (ICAF) среди получавших криотерапию (Rivera etal., 2018). Однако были отмечены побочные эффекты, ­среди которых учащенное сердцебиение, ригидность мышц, тремор, нарушения сна и головная боль могли свидетельство­вать о внезапном обострении болезни. Поскольку о фармако­логическом сопровождении исследуемой группы достоверно неизвестно, F. Atzeni et al. (2019) предполагают, что сочетание криотерапии с транквилизаторами или миорелаксантами может улучшать конечные результаты и помогать избежать некоторых описанных побочных явлений. Данные еще одного рандомизирован­ного испытания с вовлечением 24 лиц с ФМ, часть ­кото­рых получали криотерапевтическое воздействие на все тело (10 сеансов в течение ­восьми дней), указывают на повышение показателей согласно краткому опроснику ­оценки состояния здоровья по течению заболевания (SF-36), что свидетельствует об улучшении качества жиз­ни (Vitenet et al., 2018).

Получены данные, что тепловое воздействие, ­благодаря мышечному расслаблению, оказывает благоприятный ­эффект на пациентов с ФМ. У семи больных ФМ, еже­дневно принимавших грязевые ванны с температурой 40 °C в течение месяца, R. Maeda etal. (2018) зарегистриро­вали уменьшение болевой чувствительности и ­улучшение биохимических параметров сыворотки крови (содержание триглицеридов и С-реактивного белка). Механические, химические и термальные свойства бальнеотерапии позволяют снижать боль посредством нескольких механизмов. В частности, было отмечено повышение ­болевого порога посредством активации нисходящей тормозной системы и γ-волокон, а также повышения уровня β-эндор­финов, соматотропного и адренокортикотропного гормонов у пациентов с ФМ, получавших бальнеотерапию (Guidelli etal., 2012). В рамках рандомизированного конт­ро­лируемого исследования длительностью шесть ­месяцев 100 лиц с ФМ употребляли высокоминерализованную сульфатную либо обычную водопроводную воду. Показа­тели по ВАШ для оценки боли и FIQ существенно улучшились у пациентов первой группы на 15-й день, и положительный эффект сохранялся в течение всего периода наблюдения (Fioravanti etal., 2018).

Физические упражнения (например, с использованием техники тайцзицюань) в теплой воде, известные как программа тай-чи, могут использоваться для конт­роля боли и улучшения качества жизни. Об этом свидетельствуют ­результаты экспериментального пилотного исследования при участии 20 больных ФМ (Pérez de la Cruz and Lambeck, 2018).

Применение чрескожной электростимуляции нервов, лазерной терапии и импульсных электромагнитных ­полей также изучалось в экспериментах с вовлечением пациентов с ФМ. Рандомизированное конт­ролируемое испытание длительностью 12 недель включало 108 женщин с ФМ. Изучение обезболивающего эффекта ­терапии импульсными электромагнитными полями с использова­нием прибора BEMER не показало существенного улучшения состояния по сравнению с группой конт­роля (Multanen et al., 2018). Предполагается, что электромагнитные поля оказывают воздействие путем усиления микро­циркуляции и восстановления функций иммунных ­клеток, однако при ФМ точный механизм не выяснен. Подобным образом, в рамках двойного слепого рандомизированного клинического исследования у 22 женщин с ФМ применяли низкоуровневую лазерную терапию в сочетании с функциональными упражнениями. Результаты не продемонстрировали преимуществ по сравнению с одними только упражнениями в снижении боли, улучше­нии производительности мышц, воздействии на расстройства настроения и качество жизни (Germano Maciel et al., 2018). Тем не менее, в рандомизированном клиническом испытании было показано, что после 12 ­сеансов лазерной терапии на болезненных зонах лицевых мышц наблюдалось значительное снижение фибромиалгической боли в чувствительных зонах лицевых мышц по сравнению с исходными показателями. Достигнутый результат был схож с таковым при локальной инъекции 2 %-го лидокаина, представляющего собой инвазивное средство конт­роля боли (de Souza et al., 2018).

Использование слабого магнитного поля (2 Тл) для ­стимуляции нейромодуляции в левой дорсолатеральной префронтальной коре (зоне мозга, играющей ключевую роль в развитии болевых ощущений) изучалось в рамках 4-недельного рандомизированного двойного слепого плацебо-конт­ролируемого исследования с участием 26 больных ФМ. Выявлено значительное уменьшение проявлений патологической усталости (Fitzgibbon etal., 2018). Результаты сравнительного испытания с вовлечением 120 пациентов с ФМ засвидетельствовали превос­ходство многократной транскраниальной магнитной стимуляции над регенеративным инъекционным методом, в частности пролотерапией. Это выражалось в улучшении показателей по шкале депрессии Бека (BDI) и корковых функций, тогда как конт­роль боли был ниже (Abd El-Ghany etal., 2018). Техника неинвазивна и неплохо пере­носится — в качестве наиболее распространенных побочных эффектов сообщается о местном дискомфорте и головной боли. Кроме того, с недавних пор ­производятся портативные устройства для домашнего использования, что может значительно повысить приверженность пациентов данному виду терапии (Carvalho etal., 2018).

Доказательства некоторых исследований указывают на то, что изменение диеты может уменьшать мышечную боль. У лиц с ФМ часто наблюдается дефицит селена, ­магния, цинка, витаминов В и D, белка, им может пойти на пользу прием карнитина, антиоксидантов, безлактозных продуктов и пищи с низким содержанием гистамина, а также ароматических аминокислот (Björklund etal., 2018).

Эти питательные вещества способствуют уменьшению системных и нейрональных воспалений, восстановлению мышечной силы. Кроме того, ароматические аминокислоты, например триптофан, могут нормализовать уровень нейромедиаторов, связанных с конт­ролем сна и настроения. Было продемонстрировано, что комбинированная терапия ­витамином D в дозе 50 000 МЕ в неделю и тразодоном по 25 мг/сут длительностью восемь недель ­способствовала значительному улучшению качества жизни и снижению восприятия боли у пациентов с ФМ и дефицитом витамина D (Mirzaei etal., 2018). Согласно результатам исследования A. Martínez-Rodríguez etal. (2018), сочетание лакто-­вегетарианской диеты с упражнениями представляет собой действенный способ для конт­роля боли и увеличения мышечного тонуса.

Выводы

В заключение авторы отмечают, что широкий спектр нефармакологических методов терапии, в отношении которых продемонстрированы многообещающие результаты, позволяет врачам адаптировать лечение ФМ с учетом наиболее распространенных клинических проявлений заболевания (боль, нарушения сна, расстройства настроения, соматические симптомы). В ближайшем будущем возможность проведения психологической или физической терапии прямо на дому при помощи портативных устройств или интернет-­платформ может значительно повысить приверженность пациентов, а также снизить прямые и косвенные затраты на лечение.

Подготовила Марьяна Павленко