Возможности холинергической фармакотерапии при хронической ишемии головного мозга

Сосудистые заболевания головного мозга явля­ются сегодня важнейшей проблемой не только неврологии и клинической медицины в целом, но и тесно связаны с социальной сферой всего современного общества. Цереброваскулярная патология ­занимает одно из ведущих мест в структуре заболеваемости и смертности населения развитых стран.

В Украине в 2015 г. заболеваемость цереброваскулярной патологией составила 7 тыс. 200 случаев на 100 тыс. населения [14]. При этом острые нарушения мозгового кровообращения — инсульты и транзиторные ише­ми­ческие атаки — являются только «вершиной айсберга», встречаясь почти в 20 раз реже, чем хронические формы — дисциркуляторная энцефалопатия, сосудистая ­деменция и др., в основе которых лежит хроническая ишемия головного мозга.

Несмотря на свою значимость, проблема ­адекватной фармакотерапии хронической ишемии головного ­мозга еще во многом далека от своего решения. ­Прежде ­всего, это связано с тем, что в клинической ­практике нередко упускается из виду или не в должной мере ­учитывается то обстоятельство, что основой, фундаментом для клинической манифестации ангионеврологи­ческой пато­логии, тесно связанной с возрастом, служат уже ­имеющиеся «физио­логические» возрастные изменения нейромедиатор­ных и нейрометаболических процессов, биосинтеза белков и др. Таким образом, старение организма формирует предпосылки для развития патологического процесса, обуславливает специфику течения за­бо­леваний в старости, определяет своеобразие действия лекарственных средств и, соответственно, выбор адекват­ного инструмента фармакотерапии [3, 5].

Поэтому лечение неврологических заболеваний у паци­ентов пожилого возраста без учета необходимости коррекции собственно возрастных изменений, ­лежащих в основе их развития, в значительной мере обречено на неудачу.

Нейропротекция в ангионеврологической практике

Одним из ведущих направлений фармакотерапии в ­ангионеврологической практике сегодня является нейро­протекция [2, 4, 6, 22]. В то же время эффективность данной стратегии в неврологии — как при острых нарушениях мозгового кровообращения, так и при хрони­ческих — часто дискутируется и даже подвергается сомнению, что во многом связано как с недостатками или ошибками в дизайне исследований, так и с выбором не­адекватного инструмента ее реализации, т. е. конкретного лекарственного средства без учета его влияния на фундаментальные механизмы старения мозга [8, 16].

Под нейропротекцией в настоящее время следует ­понимать комплексное защитное нормализующее воздействие на нейрональные, нейромедиаторные и сосудистые механизмы, лежащие в основе развития той или иной формы цереброваскулярной либо нейродегенеративной патологии, а также на процессы старения мозга, т. е. эффективная нейропротекция подразумевает непременное наличие и геропротекторного воздействия. Здесь также важно отметить, что только максимально ранняя нейропротекторная фармакотерапия всех форм хронической ишемии головного мозга — дисциркуляторной энцефало­патии и сосудистой деменции позволяет рассчитывать на реальный клинический успех, поскольку эффективность медикаментозного лечения наиболее ­высока при I стадии дисциркуляторной энцефалопатии и сосудистой деменции, существенно ниже при II стадии, а при III — весьма проблематична, что, к сожалению, ­далеко не ­всегда учитывается на практике.

С точки зрения клинической фармакологии к важнейшим компонентам реализации нейропротекторного действия следует отнести:

1) нейромедиаторный (системный);

2) нейрометаболический (клеточный);

3) вазотропный (ангиопротекторный).

Выделение именно данных компонентов обусловлено тем, что нарушения строения и функции нейрональных мембран, образование продуктов свободнорадикального окисления, сдвиги в нейромедиаторном балансе, а также ослабление интеллектуально-мнестических функций и кровоснабжения мозга рассматриваются как ведущие аспекты и старения мозга как такового, и развития церебро­­­­васкулярной патологии [5, 23].

Именно в комбинации упомянутых фармакологических механизмов действия кроется возможность реальных клинических эффектов того или иного нейропротектора. В то же время подавляющее большинство современных нейропротекторов являются, прежде всего, препара­тами нейрометаболического типа действия с преимущественным влиянием на энергетику нейрона, образование ­свободных радикалов, процессы ионного транспорта и т. д. ­Однако системные нейромедиаторные механизмы присущи им в достаточно ограниченной степени либо вообще отсутствуют. При этом воздействие на нейромедиаторные системы мозга является одним из важнейших компонентов реализации стратегии нейропротекции. Если направленная регуляция активности глутамат- и γ-амино­маслянокислотно (ГАМК)-ергических процессов при ишемическом инсульте и различных формах хронической ишемии головного мозга достаточно хорошо разработана, то в отношении коррекции нарушений одной из ведущих медиаторных систем — холинергической — ситуация значительно сложнее. В связи с этим отдельного рассмотрения заслуживает анализ возможностей и перспектив клинического применения препарата-­нейропротектора, занимающего совершенно особое место в современной фармакологии и неврологии в целом. Речь идет о ­холина альфосцерате.

Причины и следствия холинергического дефицита при старении

На сегодня известна роль ацетилхолина в центральной нервной системе (ЦНС) как регулятора когнитивных функций, двигательных реакций (инициация движений, двигательные стереотипы и т. д.), церебрального сосу­дистого тонуса (за счет влияния на биосинтез NO), а во взаимодействии с дофамин-, ГАМК-, серотонинергическими и другими системами, участвующими в регуляции психо­эмоционального баланса и поведенческих реакций [21, 29]. Кроме того, велика роль ацетилхолина и в ­активации процессов нейропластичности в ЦНС [29].

Ослабление холинергических процессов в мозге явля­ется одним из наиболее характерных феноменов старения мозга, создающим тот фундамент, на котором развиваются как собственно возрастное снижение когнитивных функций, так и дементные нарушения [12, 27]. Степень холинергического дефицита при старении и деменции в корковых отделах тесно связана с уменьшением количества нейронов в базальных отделах головного мозга, особенно в области базального ядра Мейнерта, где располагаются нейроны, продуцирующие ацетилхолин. Помимо этого, в коре мозга уменьшается количество холинергических рецепторов. Экспериментальные данные свидетельствуют, что дефицит центральных холинергических систем может приводить к отложению в головном ­мозге патологического белка — β-амилоида в виде сенильных бляшек — одного из главных нейроморфологических субстратов болезни Альцгеймера (БА) [21]. Увеличение концентрации ацетилхолина в мозге, в свою очередь, способ­ствует росту нейронов и увеличению числа синапсов, т. е. оказывает выраженный нейропластический эффект.

Сегодня четко показано, что выраженность холи­нергического дефицита непосредственно коррелирует с выраженностью когнитивного дефицита и ­проявляется при всех нозологических формах возраст-зависимой невро­логической патологии [9, 20].

Важно подчеркнуть, что именно холинергическая недостаточность является пусковым механизмом нейромедиаторного дисбаланса в ЦНС и вторичного вовлечения моноаминергических, глутаматергической и пептидергических систем в патологический процесс при когнитивной дисфункции и деменциях [27].

Роль ацетилхолина при цереброваскулярной патологии

Одним из механизмов повреждающего действия ишемии является холинергическая недостаточность, обусловленная ослаблением биосинтеза ацетилхолина, нарушением баланса ферментов его метаболизма в сторону активации фермента его разрушения — ацетилхолин­эстеразы (АХЭ), потерей холинергических нейронов. Кроме того, при цереброваскулярной патологии, так же как и при деменциях, уменьшается количество и размеры холинергических нейронов в базальном ядре Мейнерта, снабжающем холинергической нейромедиацией кору ­головного мозга; снижается число М-холинорецепторов в коре, гиппокампе, стриатуме и Н-холинорецепторов — в гиппокампе и таламусе [11]. В то же время снижение ­уровня АХЭ в крови больных с ишемическим инсультом тесно коррелирует с тяжестью патологического ­процесса и может рассматриваться в качестве маркера послед­него [15]. Как известно, ранее применяемые препараты холинер­гического типа действия — холин, лецитин и др. — не оправдали возлагавшихся на них надежд как на потен­циальные нейропротекторы. Вот почему особый интерес вызвали синтез, фармакологическое изучение и кли­ническая апробация препарата, эффективно решающего упомянутые проблемы нейропротекции — холина альфо­сцерата.

Клинико-фармакологические особенности холина альфосцерата

Необходимо сразу подчеркнуть, что формула холина альфосцерата определяет уникальность его: а) механизмов действия на мозг; б) нейропротекторных свойств; в) клинико-фармакологических особенностей.

Характерной чертой холина альфосцерата (в ­отличие от многих других холинергических средств) ­является легкое проникновение через гематоэнцефалический барьер как при парентеральном, так и при пероральном пути введе­ния. При поступлении в мозг он ­расщепляется на две молекулы — холин и глицерофосфат, определяющие фармакологические свойства холина альфосце­рата [2, 28]. Холин, как известно, — непосредственный предшественник ацетилхолина в процессе его био­синтеза. Поэтому введение холина альфосцерата оказы­вает прямое стимулирующее воздействие на холинергическую передачу в ЦНС за счет увеличения образования ацетил­холина, а также его везикулярный транспорт в пресинапти­ческих терминалях и высвобождение в синаптическую щель. Таким образом, холина альфосцерат активирует все звенья пресинаптического этапа холинергической нейромедиации, причем более ­выраженно, чем другие препараты холинергического типа действия — лецитин или ­цитиколин. Под влиянием холина альфо­сцерата ­везикулярный транспорт активировался в значительно большем числе регионов головного мозга (фронтальная кора, ­стриатум, мозжечок), чем при введении ­цитиколина (только в стриатуме) [28].

В итоге, сочетание селективности и комплексности воз­действия холина альфосцерата на холинергические ­процессы является важнейшей стороной действия ­данного препарата как нейропротектора и активатора ­когнитивных функций. А поскольку активный синтез ацетил­холина протекает в локусах с высокой плотностью систем холинорецепторов — таких как гиппокамп, стриатум, хвостатое ядро, фронтальная кора, ­базальные отделы переднего мозга, ядра моста, передние рога боковых ­желудочков, то это предполагает эффективность назначения холина альфо­сцерата при сосу­дистой деменции, в патогенез которой вовлечены упомянутые подкорковые структуры.

Другой компонент холина альфосцерата — глицерофосфат, в свою очередь, относится к предшественникам важнейшего фосфолипида нейрональных мембран — фосфат­идилхолина. Учитывая деструкцию ­нейрональных мембран как основной компонент дегенерации нейронов при старении и хронической ишемии головного мозга, возможность направленной активации биосинтеза фосфат­идилхолина следует назвать специфической и исключи­тельно ценной особенностью холина альфо­сцерата [1, 2].

Важно подчеркнуть, что данный эффект касается как наружных, так и внутренних — митохондри­альных — мембран нейронов, что позволяет обеспечить также полно­ценность функций митохондрий как ­главного «гене­ратора энергии» нейронов, чья функция существенно ­ослабляется при старении и ишемии. Наконец, необходимо отметить и нейротрофический компонент в действии холина альфосцерата — его применение увеличивает ­число нейрональных контактов в ишемизированной зоне, т. е. стимулирует процессы нейро­пластичности за счет сочетания холинергического и фосфолипидного компонентов действия [1].

Таким ­образом, холина альфосцерат обладает очень ценным в рамках хронической ишемии головного ­мозга меха­низмом нейропротекторного действия, который ­ранее ­рассматривался исключительно как прерогатива средств нейропептидной природы. Кроме того, холина альфо­сцерат активирует структуры ретикулярной формации (за счет этого достигается очень ценное в условиях ишемического инсульта «пробуждающее» действие ­препарата) и улучшает регионарный мозговой кровоток [4].

Одним из важнейших клинико-фармакологических эффектов холина альфосцерата следует назвать его акти­вирующее влияние на нейрогенез в гиппокампе, то есть прямое нейропластическое действие в ­ключевом, с точки зрения регуляции когнитивных функций, регионе мозга [30].

Рассмотренный комплексный многогранный механизм действия холина альфосцерата, затрагивающий ведущие звенья развития «ишемического каскада», послужил осно­вой для всестороннего клинического изучения ­данного препарата, подтвердившего его ценность как нейро­протектора при хронической цереброваскулярной патологии.

Стратегические направления в изучении эффективности холина альфосцерата

Основным стратегическим направлением исследования свойств холина альфосцерата в клинической неврологии является его применение при ишемическом ­инсульте. Накопленный фактический материал убедительно свидетельствует о его высокой эффективности как в острой фазе ишемического инсульта, так и в условиях восстановительного периода [2, 4].

В то же время воз­можности холина альфосцерата в лечении различных форм хронической ишемии головного мозга и прежде всего при сосудистых когнитивных нару­шениях ­остаются несколько «в тени», но при этом позво­ляют говорить об обширном и своеобразном ­клиническом потенциале данного средства при широком круге ангио­неврологи­ческой патологии, сопровождающейся когнитивной дисфункцией.

Следует сразу же подчеркнуть, что по своему клиническому воздействию на все компоненты когнитивного дефицита (влияние на все виды памяти, внимание, ори­ентацию, способность к обучению и др.), а также на сенсомоторные реакции и умственную работоспособность (как в рамках дисциркуляторной энцефалопатии и сосудистой деменции, так и при синдроме умеренных ког­нитивных расстройств сосудистого генеза) при оценке по различным клиническим шкалам (VVSE, ADAS-cog, GCI) холина альфосцерат существенно превосходит как предшественников ацетилхолина (холин, лецитин), так и цитиколин при курсовом применении [18, 24, 25]. Это представляется тем более актуальным, что именно при сосудистой деменции и особенно умеренных ­когнитивных расстройствах сосудистого генеза традиционно при­меняемые препараты — ингибиторы АХЭ (ИАХЭ) во многих случаях оказываются недостаточно эффективными [17, 25]. По выраженности воздействия на когнитивную сферу при сосудистой деменции и болезни Альц­геймера холина альфосцерата не уступает препаратам ИАХЭ, но существенно превосходит последние по переносимости и безопасности лечения [17]. В этой связи заслуживает отдельного внимания выявленная целесо­образность комбинированной терапии, включающей холина альфосцерат + препараты ИАХЭ в качестве инструмента оптимизации холинергической терапии деменций различного генеза и степени тяжести [19, 29].

В других исследованиях в рамках хронической ­ишемии головного мозга было подтверждено позитивное влия­ние холина альфосцерата на регресс общемозговой симптоматики (головокружение, спутанность мыслей) на фоне общего улучшения психической деятельности, нормализации психоэмоционального баланса, снижения уровня тревожности, а также доказана способность улучшать мозговой кровоток, что свидетельствует о широком терапевтическом потенциале данного препарата, выходящем за рамки простого «когнитивного активатора» [10, 13]. Особого упоминания заслуживают аспекты безопасности при лечении холина альфосцератом. По конт­расту с подавляющим большинством известных нейропротекторов и активаторов когнитивной сферы (препараты ИАХЭ, глутаматергические средства, антиоксиданты, ­ряд ноотропных средств, включая пирацетам, и т. д.), обладающих достаточно выраженными побочными эффектами, холина альфосцерат за счет своей химической природы и физиологичности механизмов действия явля­ется практически безопасным средством [18]. Из побочных эффектов при его применении возможны лишь тошнота либо редкие аллергические реакции. Он не обла­дает какими-либо известными взаимодействиями с другими лекарственными препаратами, что позволяет ­широко применять его в рамках комплексной фармакотерапии и профилактики в неврологии без какого-либо риска неожи­данных побочных эффектов и повышает прогнозируемость и безопасность проводимого лечения, прежде ­всего в амбу­латорных условиях.

Таким образом, холина альфосцерат сегодня может рассматриваться как эффективный нейропротектор при всех формах хронического нарушения мозгового обращения, причем его эффективность доказана на всех уровнях пато­логических проявлений: нейрохимическом — цитологическом – макроструктурном — клиническом. Это позволяет говорить о холина альфосцерате как об одном из очень немногих нейропротекторов с серьезной доказательной базой целесообразности его применения в данном качестве. Оценивая перспективы применения данного препарата при когнитивном дефиците различного ­генеза, следует подчеркнуть, что он:

1) известный на сегодня нейрогеропротектор, который непосредственно влияет на возрастные механизмы нарушения холинергической нейромедиации — основы развития возраст-зависимых когнитивных нарушений;

2) имеет серьезную доказательную базу клинической эффективности при сосудистой деменции и синдроме умеренных когнитивных расстройств;

3) обладает значительной широтой клинико-фармакологических эффектов, включая воздействие на обще­мозговую, когнитивную и психоэмоциональную симпто­матику, а также на мозговой кровоток;

4) владеет высокой степенью безопасности.

Сегодня в Украине холина альфосцерат доступен в виде оригинального препарата Глиатилин компании Итал­фармако (Италия) (ампулы по 4 мл р-ра для в/в и в/м инъекций, содержащие 1 г холина альфосцерата, и капсулы, содержащие 400 мг холина альфосцерата). ­Наличие лекарственных форм как для парентерального, так и для перо­рального применения позволяет эффективно комбинировать различные дозовые режимы и схемы, максимально индивидуализировать лечение в зависи­мости от клинической формы и степени тяжести пато­логического процесса, анамнеза, сопутствующей ­терапии и т. д., т. е. обеспечивать оптимальный комплаенс.

При различных проявлениях когнитивной дисфункции в рамках хронической ишемии головного мозга ­рекомендуется прием Глиатилина в пероральной форме — по 2-3 капсулы в день курсом 6-8 недель с возможностью повторения через 2-3 месяца.

Выводы

В итоге, необходимо еще раз подчеркнуть, что ­проблема эффективной фармакотерапии различных форм хронической ишемии головного мозга и возраст-зависимых ­когнитивных расстройств невозможна без адекватного влияния на механизмы старения мозга и, в частности на нейромедиаторный дисбаланс, возникающий при биологических возрастных изменениях органов и систем чело­века. Глиатилин (холина альфосцерат) является перспективным инструментом реализации стратегии нейрогеропротекции, а расширение сферы его применения ­может способствовать реальному прогрессу в борьбе с наиболее сложными в клиническом и фармакотерапев­тическом плане формами неврологической ­патологии.

Литература

1. Алесенко А. В., Гаврилова С. И., Гутнер Ю. А. и др. Исследование эффективности церетона при мягком когнитивном снижении амнестического типа на основе тестирования маркеров липидной природы. Журн. Неврол. Психиат. 2017. Т. 117, № 6. С. 21-27.

2. Афанасьев В. В., Румянцева С. А., Ступин В. А. и др. Комплексная нейроцитопротекция в аспекте фармакодинамики. Журн. Неврол. им. Н. Б. Маньковского. 2017. Т. 5, № 3-4. С. 13-27.

3. Бачинская Н. Ю. Холинергическая стратегия в лечении когнитивных нарушений при старении. Міжнар. Неврол. Журн. 2015. № 2. С. 147-152.

4. Беленичев И. Ф., Черний В. И., Нагорная Е. А. и др. Нейропротекция и нейропластичность. К., Логос. 2015. 510 с.

5. Бурчинський С. Г. Вік-залежна патологія центральної нервової системи: від фармакології — до фармакотерапії. Рац. Фармакотер. 2010. № 2. С. 30-33.

6. Бурчинский С. Г. Возможности комплексной нейропротекции при ишемическом инсульте. Міжнар. Неврол. Журн. 2015. № 6. С. 98-104.

7. Гаврилова С. И., Колыхалов И. В., Пономарева Е. В. и др. Клиническая эффективность и безопасность применения холина альфосцерата в лечении додементных когнитивных нарушений в позднем возрасте. Журн. Неврол. Психиат. 2018. Т. 118, № 5. С. 45-53.

8. Гуляев Д. В. Нейрозащитное лечение при инсульте: реалии и перспективы. Therapia. 2007. № 2. С. 47-51.

9. Дамулин И. В. Использование ривастигмина при деменциях: от симптоматического эффекта к нейропротекции. Журн. Неврол. Психиат. 2010. Т. 110, № 9. С. 76-82.

10. Исмагилов М. Ф., Василевская О. В., Гайфутдинов Р. Т. и др. Оценка эффективности церетона в остром периоде ишемического инсульта. Журн. Неврол. Психиат. 2009. Т. 109, № 3. С. 35-36.

11. Кузнецова С. М., Романюк Т. Ю. Влияние глиатилина на функциональное состояние мозга у больных пожилого возраста, перенесших ишемический инсульт. Укр. Неврол. Журн. 2013. № 3. С. 55-63.

12. Маньковский Н. Б., Кузнецова С. М. Возрастные изменения нейротрансмиттерных систем мозга как фактор риска церебро­васкулярной патологии. Журн. Неврол. 2013. Т. 1, № 2. С. 5-13.

13. Маслова Н. Н., Пысина А. М. Опыт применения церетона при ишемическом инсульте. Журн. Неврол. Психиат. 2008. Прилож. 23. Инсульт. С. 21-22.

14. Мищенко Т. С. Эпидемиология цереброваскулярных заболеваний и организация помощи больным с мозговым инсультом в Украине. Укр. Вісн. Психоневрол. 2017. Т. 25. Вып.1. С. 22-24.

15. Расулова Х. А. Особенности холинергической нейромедиации при ишемических инсультах в зависимости от их патогенетической гетерогенности. Міжнар. Неврол. Журн. 2011. № 3. С. 55-59.

16. Яворська В. О., Фломін Ю. В. Специфічне лікування ішемічного інсульту: нейропротекція. Міжнар. Неврол. Журн. 2010. № 6. С. 147-159.

17. Amenta F., Parnetti L., Gallai V. et al. Treatment of cognitive dysfunction associated with Alzheimer’s disease with cholinergic precursors. Ineffective treatment or inappropriate approach? Mech. Ageing Dev. 2001. Vol. 122. P. 2025-2040.

Полный список литературы, включающий 30 пунктов, находится в редакции