Світовий досвід сучасної терапії розсіяного склерозу

Компанія Merck KGaA (Мерк), заснована 350 ­років тому, має широкий досвід відкриття, ­розробки та виготовлення лікарських засобів.

Уже понад 20 років компанія Мерк залишається відданою пошуку рішень для лікування пацієнтів із розсіяним склерозом (РС), потреби яких покладено в основу її діяль­ності: від сприяння доступу до якісного лікування до кампа­ній з інформування про захворювання. Мерк ­прагне інновацій у науці, які в кінцевому підсумку змістовно змінять життя людей у всьому світі.

Закономірним є щорічне представлення компанією ­останніх наукових даних у рамках Конгресу ­Європейського комітету з лікування та досліджень розсіяного склерозу — ECTRIMS 2019 (European Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis).

Останні досягнення щодо селективного впливу на імунну систему при терапії розсіяного склерозу

Конгрес розпочався з виступу професора ­Каролінського Інституту (Швеція) Фредріка П’єля (Fredrik Piehl), який ­окреслив роль тригерних чинників розвитку розсіяного ­склерозу (РС): зовнішні (інсоляція, нікотин, вітамін D, ­інфекційні/вірусні агенти, особливості харчування), епі­генетичні (метилювання ДНК, ремоделювання ­хроматину, РНК-­інтерференція) та генетичні (особливості ­головного комплексу гістосумісності (HLA), > 110 генів, що не нале­жать до HLA).

Імунопатогенез РС передбачає залучення до патологічного процесу В- і Т-лімфоцитів, кульмінацією активації яких є руйнування мієліну та ураження аксонів нейронів. У той час як аналіз генів підкреслює насамперед роль Т-клітин у розвитку РС, останні дослід­жен­ня свідчать про те, що В-клітини та макрофаги можуть мати більшу роль, аніж вважали раніше.

Як відомо, СD4+ Т-клітини диференціюються у:

1. ТН1 СD4+, що своєю чергою:

a) синтезують гранулоцитарно-макрофагальний колоніє­стимулювальний фактор (GM–CSF), що сприяє рекрутингу периферійних мієлоїдних клітин у ЦНС;

б) сприймають сигнал від антиген-презентуючих ­клітин, які інфільтрували ЦНС або знаходились там ­раніше;

в) виділяють прозапальні цитокіни: фактор некрозу пухлин α та β (TNF-α, TNF-β), γ-інтерферон (IFN-γ), що корелюють із тяжкістю РС.

2. ТН17 СD4+, які:

a) у більшій кількості проникають через гематоенцефалічний бар’єр (ГЕБ), порівняно з іншими Т-­клітинами та пошкоджують його, збільшуючи проникність;

б) беруть участь в утворенні третинних лімфоїдних структур;

в) рекрутують клітини ураження в ЦНС (наприклад, моноцити);

г) потенційно спричиняють пряме ураження мієліну та аксонів і сприяють загибелі олігодендроцитів.

Цитокінова дизрегуляція є також однією із ­центральних проблем при РС. У цьому контексті професор Ф. П’єль ­навів дані дослід­жен­ня клітинного та цитокінового ­профілю у пацієнтів із рецидивно-ремітуючим РС за допомогою високо­мірної масової цитометрії (CyTOF) (Galli etal., 2019). У пацієнтів із РС було виявлено збільшення ­кількості Т-хелперів, що характеризується ­експресією GM–CSF, CXC-хемокінового рецептора типу 4 (CXCR4) та дуже ­пізнього антигена 4 (VLA-4). Вказана популяція Т-­хелперів є більшою у пацієнтів із РС порівняно з пацієнтами з ­іншими запальними та незапальними станами. Було виявлено, що кількість клітин згаданої популяції зменшується в рамках ефективної хворобо-модифікуючої терапії, тож можна припустити, що ідентифікований Т-клітинний профіль являє собою специфічну терапевтичну мішень при РС.

Натомість роль В-лімфоцитів не слід недооцінювати, адже деяка кількість ЦНС-резидентних клонально розмножених плазматичних B-клітин виробляє ­олігоклональні антитіла, що призводить до появи ­олігоклональних смуг (ОКС), наявних у лікворі у > 87 % пацієнтів із РС (Wuet al., 2011; Holmøy, 2009). Окрім здатності В-клітин диференціюватися до плазмо­бластів і плазмоцитів, що секретують антитіла, В-клітини регулюють місцеві імунні реакції через вивільнення про- або протизапальних цитокінів. В-клітини пам’яті пацієнтів із РС мають здатність експресу­вати імуноактивуючі молекули, а також стимулювати Т-клітини до ­аутоагресії шляхом презентування антигенів.

Перехресні популяції клональних В-клітин, зокрема В-клітини пам’яті, наявні як у периферичній нервовій ­системі, так і у центральній. Так, В-клітини пам’яті становлять переважну більшість В-клітин у ЦНС при РС (вони є у лікворі, паренхімі, мозкових оболонках).

Професор Ф. П’єль підсумував свою доповідь, зазначивши, що патофізіологія РС передбачає дизрегуляцію механізмів набутого імунітету. Накопичені дані свідчать про пато­логічну взаємодію В- і Т-клітин у цьому процесі, тому важливе значення має пригнічення B-клітин ­пам’яті за допомогою медикаментозної терапії, що опосередковує зменшення уражень на МРТ і рецидивів РС.

Селективний вплив на патологічний компонент ­набутого імунітету при РС важливий для:

• зменшення кількості підтипів клітин, що ­підтримують захворювання: CD4+ (T_Н1 та T_Н17) та CD8+ T-лімфо­цитів, а також В-клітин пам’яті, плазмо­бластів і плазматичних клітин;
• мінімізації деплеції клітин вродженого імунітету та захисних клітин набутого імунітету;
• підтримки нормальної роботи субпопуляцій регуля­тор­­них B- і T-клітин.

Чи можливий стійкий ­­конт­роль захворювання

Директорка датського реєстру РС Мелінда Маг’ярі (Melinda Magyari), Університетська лікарня Копенгагена Rigshospitalet ­(Данія) у своїй доповіді навела результати ­довготривалих спостережень на підставі Датського реєстру ­пацієнтів із РС. Ці дані свідчать про переваги раннього старту ­терапії для відтермінування прогресування ­інвалідизації. При виборі терапії слід приділяти особливу увагу ­балансу користь/ризик, адже під час застосування високо­ефективних препаратів можливі дефіцит нейтро­філів, порушен­ня ­функції Т-­лімфоцитів, моноцитів і гуморальних ­чинників, що підвищує ризик бактеріальних і вірусних інфекцій та онко­логічних захворювань. Препарати, ­призначені для прийому короткими курсами, дозволяють міні­мізувати ризики, ­пов’язані з ­тривалою ­імуносупресією. Одним із варіантів високо­ефективної ­терапії з двома короткими курсами ­застосування є кладрибін (­таблетки).

Досвід використання кладрибіну в рамках клінічних дослід­жень налічує понад 13 років. Деякі дослід­жен­ня ще трива­ють, зокрема CLARION (Butzkueven etal., ECTRIMS 2019 [EP1572]), метою якого є ­довготривала оцінка ­безпеки та CLASSIC–MS (Clinicaltrials.gov [NCT03961204]) — ­тривала оцінка мобільності пацієнтів із РС і стійкість тера­певтичного ефекту кладрибіну, виявленого в CLARITY Extension. У багатоцентровому рандомізованому подвійному сліпому дослід­жен­ні CLARITY загалом брали участь 1 326 пацієнтів із рецидивно-­ремітуючим розсіяним склерозом, у яких протягом останніх 12 місяців спостерігалося ≥ 1 рецидиву, показник EDSS становив ≤ 5,5 (Giovannoni etal., 2010). Із них 433 пацієнти отримували кумулятивну дозу кладрибіну 3,5 мг/кг залежно від маси тіла впродовж щонайбільше 10 днів перорального застосування за перший рік і так само максимально 10 днів за другий рік. Через 2 роки лікування:

• 80 % пацієнтів не мали рецидивів;
• 62 % пацієнтів не мали активних вогнищ на МРТ у Т2-зваженому режимі;
• 87 % пацієнтів не мали вогнищ, що накопичують гадоліній на МРТ у Т1-зваженому режимі;
• 91 % пацієнтів не мали підтвердженого протягом 6 місяців прогресування за EDSS;
• показник NEDA-3 (No evidence of disease activity) стано­вив 47 %.

За даними ретроспективного аналізу CLARITY, таблетки кладрибіну в дозуванні 3,5 мг/кг дали змогу значно ­знизити ризик переходу до вторинно-прогресуючого РС протягом 2 років лікування та ризик підвищення бала за EDSS до ≥ 6,0 порівняно з ­пацієнтами, які отримували плацебо, ­незалежно від вихідного бала EDSS (≤ 3,0 або ≥ 3,5) (Vermersch etal., ECTRIMS 2019 [P385]). Вторинне прогресування РС спосте­рігали у 6,7 % пацієнтів, які отримували кладрибін 3,5 мг/кг ­порівняно з 13,5 % у групі плацебо (р = 0,0024).

 

 

 

У пацієнтів, які приймали 3,5 мг/кг кладрибіну в CLARITY та були переведені на плацебо на наступні 2 роки у дослід­жен­ні CLARITY Extension, бал за EDSS залишався стабільним протягом 5 років ­спостереження. Зокрема, у 20–30 % пацієнтів цієї групи фіксували поліпшення бала EDSS порівняно з вихідним рівнем (Giovannoni etal., ECTRIMS 2019 [EP1573]).Серед пацієнтів, які приймали 3,5 мг/кг ­кладрибіну у CLARITY у 1–2-й рік та плацебо в CLARITY Extension у 3–4-й рік, 71,2 % і надалі не мали ­рецидивів на 4-му році оцінювання (Giovannoni etal., 2011). У 46 % осіб ­зберігався показник NEDA-3 (Giovannoni etal., ECTRIMS 2018 [P894]). Профіль безпеки кладрибіну представлено в таблиці 1.

Об’єднаний аналіз довготривалих спостережень продемонстрував, що за 10 років загальний ризик інфекцій у пацієнтів, які приймали кладрибін (n = 923), був співставним із плацебо (n = 641): 27,05 випадка на 100 пацієнто-років проти 24,93 відповідно. Частота виникнення серйозних інфекцій становила 0,9 та 0,8 ­відповідно. Серед інфекцій винятком був лише оперізуючий ­герпес: 0,83 випадка на 100 пацієнто-років у групі кладрибіну та 0,2 — у групі ­плацебо, тобто 0,6 додаткових ­випадків оперізуючого герпесу на 100 пацієнто-років. Усі вони мали дерматомний характер, жодного дисемінованого не виявлено. За 10 років ­спостереження не було ­відмічено жодного випадку прогресуючої мульти­фокальної лейкоенцефалопатії (ПМЛ) (Cook etal., 2019).

Під час застосування кладрибіну 3,5 мг/кг не ­зафіксовано підвищення ризику злоякісних новоутворень порівняно із частотою у референтній популяції (стандартизований кое­фіцієнт захворюваності — SIR: 0,97 [95 % ДІ: 0,44–1,85]) (Cook etal., 2019). Ці дані узгоджуються з результа­тами мета­аналізу частоти виникнення злоякісних новоутворень у разі застосування препаратів, що модифікують перебіг РС: 0,34 % для кладрибіну проти 0,6 % для інших груп лікування (p = 0,4631) (Pakpoor etal., 2015). Крім того, не спостерігали гематологічних злоякісних новоутворень, відсутня кластеризація конкретних типів пухлин і зростання ­часто­ти виникнення злоякісних ново­утворень із плином часу.

 

 

 

Мелінда Маг’ярі наголосила, що дані довготривалих спосте­режень і досліджень на підставі реєстрів є джерелом цінної інформації для аналізу співвідношення користь/ризик під час застосування тієї чи іншої терапії. ­Прикладом таких даних є об’єднаний аналіз безпечності таблеток кладрибіну 3,5 мг/кг, що ґрунтується на результатах довго­­тривалих досліджень, ­зокрема реєстру PREMIERЕ (табл. 2). Маг’ярі навела результати Датського реєстру пацієнтів із РС, за яким: 121 пацієнт зі 126 пролікованих не мали рецидивів, у чотирьох осіб реци­див виник через 3 місяці ­після прийому першої дози, коли повноцінний ефект терапії ще не був реалізова­ний. У п’ятьох з’явилися небажані явища, із яких один пацієнт вийшов із ­дослід­жен­ня та був переведений на наталі­зумаб (Sørensenet et al., ECTRIMS 2019 [P402]).

Як відстежити стійкість конт­ролю захворювання при розсіяному склерозі

Професор Гевін Джованноні (Gavin Giovannoni) розпочав свою доповідь із тверд­жен­ня, що відстеження конт­ро­лю над захворюванням є досить складним завданням через різно­маніття патологічних процесів у континуумі РС. На його ­думку, показник NEDA має певні ­обмеження, якщо ним послуго­вуватися для конт­ролю захворювання та оцінювання ефективності лікування. Останні дані свідчать, що утримання NEDA понад 2 роки є рідкістю у ­популяційній когорті пацієнтів із рецидивно-­ремітуючим РС, яким було нещодавно встановлено діагноз, навіть за умови застосування ефективної терапії. У 50 % ­таких пацієнтів ­показник NEDA не утримувався і 19 місяців.

До того ж прогресування інвалідизації може бути незалежним від наявності рецидивів, обмежуючи викорис­тання рецидивів як показника конт­ролю ­захворювання (Parks etal., 2018). Так, у дослід­жен­ні з введенням ≤ 3 інфу­зій наталізумабу приблизно дві третини подій ­підтвердженого погіршення бала за EDSS не були пов’язані з рецидивами (Kappos etal., 2018).

Оцінювання конт­ролю захворювання має ­простягатися за межі NEDA та включати не лише кількість рецидивів (зафіксованих або незафіксованих документально), МРТ-активність та оцінку клінічного поліпшення або погіршення стану пацієнта, а й фокальне ураження білої та сірої речовин, не відобра­жене на МРТ, атрофію речови­ни головного мозку, ­рівень нейрофіламентів, наявність олігоклональних смуг і вільних легких ланцюгів імуноглобулінів (Ig-FLCs) у ­лікворі.

Г. Джованноні представив дані щодо гістопатології гост­рого та хронічного ураження при РС, що свідчить про еволюцію та різноманітність клітинного складу:

• масивну інфільтрацію імунними клітинами ­фіксували у вогнищах гострої активної демієлінізації;
• у хронічних активних вогнищах РС відбувалася ­повільна експансивна демієлінізація;
• хронічні неактивні вогнища характеризувалися астроцитозом (формуванням амілоїдних бляшок) (Goodin et al., 2016).

Вогнища на Т1-, Т2-зваженому зображенні, що ­повільно розвиваються/збільшуються, можуть вказувати на хронічну втрату тканини за відсутності тривалого гострого ­запалення. Зазначені вогнища є потенційними ­маркерами «тліючого» запального процесу при РС. Збільшення ­кількості вогнищ на Т2-зваженому зображенні МРТ асоційо­вано із вищою часто­тою прогресування інва­лі­дизації (Mostert etal., 2010).

Щодо біомаркерів, як вважає Г. ­Джованноні, нейрофіламенти (CSF-NfL) є потенційними ­лікворними біомаркерами гострого та хронічного аксонального ­ураження. Стосовно гострого ураження нейро­філаменти можуть бути маркерами несприятливого довготривалого прогнозу та показниками ефективності терапії. У разі хронічного аксонального ураження при прогресуючому РС нейрофіламенти мають потенційну користь щодо прогнозування вираженості прогресування інвалідизації та атрофії мозко­вої речовини. Згідно з даними I. Håkansson etal. (2018), чутливість і специ­фічність виявлення пацієнтів з актив­ністю ­захворювання при використанні рівня ­CSF-NfL, ­становили 81–95 і 50–67 % відповідно впродовж 4 років спостере­ження. Низький ­рівень ­CSF-NfL пов’язаний із високою ймовірністю ­досягнення NEDA під час спостереження.

Імуноглобуліни М і G (IgM, IgG), що синтезуються В-лімфоцитами, представлені в спинномозковій рідині як олігоклональні смуги, що можуть спрогнозувати пере­хід клінічно ізольованого синдрому (КІС) у РС. Наявність олігоклональних смуг (ОКС) у лікворі асоціюється і тяжчим перебігом РС та вказує на підвищення ризику інвалідизації більш ніж удвічі, порівняно з пацієнтами без ОКС (Dobson etal., 2013).

Застосування терапії імунної реконституції, наприклад кладрибіну, дає змогу селективно зменшувати кількість ключових клітин, відповідальних за синтез IgM, IgG, запалення та подальшу демієлінізацію. Кладрибін проникає до ­клітини за допомогою клітинних та ядерних транспортерів і накопичується завдяки захисту від розщеплення ферментом аденозин­дезаміназою (ADA). Але для виявлення ефекту кладрибін потребує актива­ції специфічною кіназою, після чого він проникає до ядра і зупиняє ­реплікацію ДНК із подальшим апоптозом клітини. Селек­тивність кладрибіну до Т- і В-лімфоцитів ­обумовлена ­більшим співвідношен­ням специ­фічних кіназ і фосфатаз саме в цих клітинах.

Внаслідок впливу кладрибіну зменшується кількість CD4+, CD8+ Т-лімфоцитів і CD19+ В-лімфоцитів із подальшим відновленням цих клітин без інформації про ауто­агресію. Завдя­ки селективності, кладрибін чинить мінімальний вплив на клітини вродженого імунітету (Comi etal., 2019).

Додатково Г. Джованноні відмітив здатність ­кладрибіну проникати через гематоенцефалічний бар’єр, адже 25 % його концентрації в крові, проникає до ліквору (Leist etal., 2011). Крім того, професор зазначив, що сьогодні є непрямі докази ­впливу кладрибіну на олігоклональні смуги (Rejdak etal., 2019; De Stefano etal., ABN2018 [P174]). Проте дослід­жен­ня MAGNIFY MS і CLOCK-MS, що тривають і нині, дадуть змогу в майбутньому більш чітко охарактеризувати цей вплив (ClinicalTrials.gov. NCT03364036; ClinicalTrials.gov. NCT03963375).

Практика різних країн щодо ведення реєстрів пацієнтів із розсіяним склерозом

Професор неврології відділу клінічної нейронауки ­Каролінського інституту (Швеція) Ян Гіллерт (Jan Hillert) презентував інформацію щодо переваг і недоліків ведення ­реєстрів пацієнтів із РС. Після реєстрації лікарського ­засобу на підставі даних клінічних досліджень, ведення реєстрів пацієнтів надає широкі можливості дослід­жен­ня та ­моніторингу в умовах реальної клінічної практики. Реєстри ­розширюють ­потенціал для відповіді на унікальні дослідницькі ­запитання, наприклад щодо переключення на інше лікування, а ­структурована документація сприяє поліпшенню якості клінічної ­допомоги та подальшому спостереженню. Серед найвідоміших баз даних пацієнтів із РС ­професор ­зазначив такі: NARCOMS (США, 41 тис. осіб); Swedish Neuro Registries (Швеція, > 20 тис. осіб); OFSEP (­Франція, 56 тис. 400 осіб); MSFP (Німеччина, 48 тис. осіб); MSBase (Австралія, > 68 тис. осіб).

Аналіз особливостей ведення реєстрів пацієнтів із РС по всьому світу дозволяє стверджувати, що найчастіше в реєстрах збирають інформацію про рецидиви, інвалідизацію, дані МРТ, терапію, когніцію, результати пара­клінічних досліджень тощо. Однак кожен із цих парамет­рів може оцінюватися із застосуванням різних методів, що унеможливлює подальший збір, сумацію та викорис­тання результатів для дослід­жен­ня. Зокрема, когнітивний статус ­оцінюється у різних реєстрах за різними шкалами (MMSE, PASAT3, BICAMS, SDMT тощо).

Ян Гіллерт представив дані шведського реєстру ­пацієнтів із РС, згідно з якими спостерігається ­вповільнення прогресії інвалідизації, що може бути пов’язане з ранньою діаг­ностикою захворювання та ініціацією терапії. Тож ­ведення реєстрів пацієнтів із РС є необхідним для збору ­інформації в універсальному форматі для подальшого аналізу та оцінювання якості надання медичної ­допомоги, а також адаптації протоколів діагностики і лікування.

Аналіз даних MSBase

Професор Ліверпульського шпиталю та ­Університету Ново­го Південного Уельсу (Австралія) Сьюзан ­Ходжкінсон (Suzanne Hodgkinson) поділилася даними міжнародного ­реєстру невро­логічних захворювань MSBase. Ці дані свідчать про можливість отримання інформації, яку раніше не ­вивчали в клінічних дослід­жен­нях. Наприклад, частота вагіт­ностей при застосуванні хворобо-модифікуючої ­терапії: частка пацієнток, які завагітніли під час ­проведення ­терапії збільшилась з 27 % (2006) до 62 % (2016) (Nguyen etal., 2019). Реєстри дають змогу ­порівняти перехід до вторинно-­прогресуючого перебігу РС через 5 і 17 років ­спостереження у пацієнтів, які отримали раннє або пізнє лікування β-­інтерфероном або глатимера ацета­том. Що знову підтверд­жує важливість раннього старту терапії (Brown etal., 2019).

За допомогою MSBase виявлено подібні ­показники активності захворювання після застосування хворобо-модифікуючих препаратів, а саме β-інтерферону, глатимера ацетату та фінголімоду. У разі припинення прийому препа­ратів ризик рецидиву різко зростає. Дані про ймовірність і тяжкість повторної активації захворювання ­після припинен­ня лікування можуть полегшити планування ­управління ризиками.

Станом на 8 липня 2019 р. у MSBase загалом містила дані 388 ново­виявлених пацієнтів, які ­приймали ­таблетки кладрибіну (3,5 мг/кг) та дані 183 пацієнтів, переведених на кладрибін з іншої терапії. За даними H. Butzkueven etal. (ECTRIMS 2019 [P661]), частка пацієнтів без рецидивів у MSBase співставна з даними CLARITY, де 79,7 % не мали рецидивів ­через 2 роки (Giovannoni etal., 2010).

Сіднейська когор­та з 2018 року налічує 86 пацієнтів, які приймають таблетки кладрибіну (3,5 мг/кг). За цими даними, у всіх пацієнтів бал за шкалою EDSS зали­шався стабільним або знижувався через більш ніж 3 ­місяці після початку терапії. Відновлення кількості лімфо­цитів і профіль безпеки узгоджується з уже відомими даними. Нині жодних проблем у разі ­переходу з поперед­ньої високоефективної терапії не відмічено.

Німецький досвід ведення реєстрів

Професор відділу неврології Мюнхенського ­університету (Німеччина) Хайнц Віндль (Heinz Wiendl) представив німе­цькі ­підходи до ведення реєстрів. Сьогодні в Німеччині є декілька реєст­рів (The German National Cohort study, KKNMS registries, MSFP registry, The German MS and pregnancy registry), ­кожен із них налічує дані понад 700 пацієнтів, ­специфічних для кожного типу реєстру, наприклад пацієнти з КІС або жінки з РС, які завагітніли та народили дітей.

Щодо застосування таблеток кладрибіну (3,5 мг/кг), заре­єстрованих у Німеччині в серпні 2017 р., триває збір даних реєстрів CLEVER і CLADQoL, які ­планують охопи­ти 700 і 385 пацієнтів відповідно. Мета цих ­спостережень — оціни­ти якість життя та задоволення лікуванням осіб, які приймають згаданий препарат. Станом на сьогодні, дані ­без­пеки застосування ­таблеток кладрибіну в реальній практиці ­продовжують відповідати відомому профілю безпеки (Ziemssen etal., ECTRIMS 2019 [P620]; Penner etal., ECTRIMS 2019 [EP1556]).

Отже, започатку­вання та підтримання міжнародних баз даних пацієнтів із РС дає змогу отримати необхідну інфор­мацію для подальшого обґрунтованого індивідуального менеджменту РС.

Підготувала Маргарита Марчук