Настанови щодо фармакотерапії пацієнтів із розсіяним склерозом


Розсіяний склероз — комплексне захворювання центральної нервової системи, яке характеризується запаленням, демієлінізацією та дегенеративними змінами. До вашої уваги представлено огляд рекомендацій Європейського комітету з лікування та досліджень розсіяного склерозу і Європейської академії неврології (ECTRIMS / EAN, 2017) щодо фармакотерапії згаданої патології, що допоможе фахівцям в упорядкуванні даних про ефективність препаратів, які застосовують при лікуванні цього захворювання та прийнятті відповідних рішень.

Розсіяний склероз зазвичай маніфестує у пацієнтів віком від 20 до 40 років і вражає жінок у двічі-­тричі частіше, ніж чоловіків. Ця патологія є превалюючою причиною нетравматичної інвалідності серед молодих дорослих осіб (Noseworthy etal., 2000). Крім того, вказане захворювання являє собою значний тягар з огляду на якість життя хворих, соціальні та особисті витрати (Kobelt etal., 2017; Stawowczyk etal., 2015). У більшості пацієнтів (85–90 %) перебіг хвороби від початку є рецидивуючим і характеризується загостренням неврологічних симптомів, пов’язаних із зонами ­запалення в центральній нервовій системі (ЦНС). Протягом двох десятиліть у понад половини нелікованих пацієнтів відзначають поступове погіршення стану, незалежно від тяжкості нападів (Confavreux and Vukusic, 2006; Weinshenker etal., 1989). Первинно-прогресуючий перебіг розсіяного склерозу спостерігається приблизно у 10–15 % випадків (Miller, Leary, 2007; Thompson etal., 1997).

Сьогодні немає методів радикального лікування зазначеної патології, тому сучасна терапевтична стратегія спрямована на зниження ризику рецидивів і прогресування інвалідності. Ера лікування ­розсіяного склерозу почалася 1993 р., коли з’явився перший препарат інтерферону, а останнім часом фіксують значне ­розширення терапев­тичних підходів при цій патології, завдяки тому, що до 2017 р. Європейське агентство лікарських засобів (EMA) ухвалило 11 препаратів як ін’єкційних, так і перо­ральних, що модифікують перебіг захворювання. Зростаючий арсенал медикаментозних засобів відкриває нові можливості для індивідуалізованої терапії розсіяного склерозу. Проте як пацієнти, так і клініцисти мають зважувати співвідношення ефективності, побічних реак­цій і можливої шкоди у процесі прийняття спільних рішень (Winkelmann etal., 2016; Subei, Ontaneda, 2015).

Незважаючи на виявлення декількох прогностичних чинників, нині бракує єдиної консенсусної думки, яка дала змогу лікарям класифікувати пацієнтів за ­групами «високого» та «низького» ризиків, щоб ­визначити пріоритетні стратегії лікування (Tintore etal., 2015; Jokubaitis etal., 2016; Degenhardt etal., 2009).

До того ж немає ­узагальнювального документа, який би включав нещодавно схвалені препарати та клінічні питання, з якими ­стикається пацієнт і лікар у рутинній практиці. Це такі ­питання, як вибір початкової та подальшої терапії, конт­роль побічних ефектів, зміна/припинення лікування, а також особ­ливості терапії в індивідуальних ­ситуаціях (наприклад, під час вагітності). Саме тому ECTRIMS та EAN об’єднали зусилля для надання сучасних обґрунтованих рекомендацій щодо лікування розсіяного склерозу, щоб допомогти пацієнтам, лікарям, працівникам у сфері охорони здоров’я у процесі прийняття рішень.

У представлених настановах основну увагу приділено лікуванню дорослих пацієнтів із розсіяним склерозом засобами, що модифікують його перебіг, зокрема з усіма імуномоделюючими та імуносупресивними медикаментами, затвердженими EMA. Документ не містить рекомендацій щодо комбінованої терапії або нових активних препаратів, які проходять заключні етапи клінічного дослідження та не схвалені EMA на момент публікації. ­Також у керівництві не розглянено додаткові та/або альтернативні методи лікування або аспекти симптоматичної ­терапії та/або ведення пацієнтів із рецидивами.

Матеріали та методи дослідження

Ключові питання

Загалом було узгоджено низку ключових аспектів, які стосувалися раннього лікування осіб із клінічно ізольованим синдромом, пацієнтів із підтвердженим розсіяним склерозом (як рецидивуючим, так і прогресуючим), ефективності й моніторингу відповіді на застосовані інтервенції, стратегії терапії при неадекватній реакції на препарати та питань безпеки, переходу на інші ліки або припинення інтервенцій, а також лікування вагітних жінок із розсіяним склерозом. Так, було сформульовано 10 питань, розподілених на два типи:

1) специфічні терапевтичні втручання у форматі ­«пацієнт–терапевтичний захід–препарат порівняння–­результат»;

2) аспекти клінічного застосування з урахуванням особливостей популяції пацієнтів, клі­нічних підходів і результатів.

Пріоритетність результатів визначали відповідно до кількості балів за 9-бальною шкалою Лайкерта з розподілом за трьома категоріями:

• 1–3 — незначущий результат;
• 4–6 — важливий результат, але не критичний для прийняття рішень;
• 7–9 — результат має вирішальне значення для прийняття рішень.

Стратегії пошуку та оцінювання якості доказів

Пошук проводили у таких джерелах, як Кокранівська база даних систематичних оглядів (CDSR), база даних Excerpta Medica, онлайн-система аналізу та пошуку медичної літератури (MEDLINE)/інформаційна база даних MEDLINE (PsycINFO).

Критеріям включення відповідали систематичні огляди, рандомізовані контрольовані дослід­жен­ня (РКД) із періодом спостереження ­щонайменше рік та додаткові РКД як продовження включених випробувань. Для встановлення якості доказових даних використовували методологію оцінювання та пере­вірки ступеня доцільності клінічних рекомендацій (підхід GRADE) з урахуванням пунктів: дизайн до­слідження, ризик системної похибки, несумісність, ­опосередкованість і розбіжність даних (Guyatt etal., 2008). Рекомендації з визначеною силою (сильні, слабкі, експертна думка) базувалися на якості доказових даних і співвідношенні ризик/користь.

Результати дослід­жен­ня

Ефективність засобів, що модифікують перебіг розсіяного склерозу

Запитання 1. Якою є користь від початку терапії засобами, що модифікують перебіг розсіяного склерозу, порівняно з відсутністю лікування у пацієнтів із клінічно ізольованим синдромом, незалежно від того, чи відповідають вони критеріям клінічно встановленого розсіяного склерозу?

Критеріям включення відповідали п’ять контрольованих плацебо досліджень і додаткові спостереження, присвячені вивченню ефективності інтерферону, глатирамеру ацетату й терифлуноміду (Comi etal., 2012; Comi etal., 209; Jacobs etal., 2000; Kappos etal., 2006; Miller etal., 2014; Comi etal., 2013; Kappos etal., 2016; Kinkel etal., 2006; Edan etal., 2014; Kappos etal., 2007; Kappos etal., 2009). Середній розмір вибірки — 493 учасники, дослід­ження тривало від 104 до 156 тижнів. Бали за ­розширеною шкалою оцінювання ступеня інвалідизації (EDSS) на початковому етапі становили від 1 до 1,67.

За даними досліджень, де порівнювали ефективність інтерферону та плацебо, через два роки спостерігали скоро­чення часу конверсії клінічно ізольованого синдрому до клінічно достовірного розсіяного склерозу(відносний ризик [ВР] 0,49; 95 % довірчий інтервал [ДІ] 0,38–0,64) (Comi etal., 2012; Kappos etal., 2006). На етапі ­наступних спостережень тривалістю 2–3 роки фіксували ­зменшення кількості учасників із клінічно достовірним розсіяним склерозом (ВР 0,71; 95 % ДІ 0,61–0,82) (Comi etal., 2012; Jacobs etal., 2000). Лікування інтерфероном ­сприяло зменшенню кількості хворих, у яких при проведенні магнітно-резонансної томографії (МРТ) відсутні нові або нещодавно збільшені Т2-вогнища та підсилені гадолінієм вогнища. Група прийому інтерферону асоціювалася з вищим, але незначущим ризиком припинення терапії через будь-яку причину (ВР 1,11; 95 % ДІ 0,80–1,54) та більшою достовірністю припинення лікування через побічні ефекти (ВР 2,17; 95 % ДІ 0,16–28,82) (Comi etal., 2012; Jacobs etal., 2000; Kappos etal., 2006). У дослід­жен­ні порівняння ефективності глатирамеру ацетату та плацебо за участю пацієнтів із клінічно ізольованим синдромом ­спостерігали затримку конверсії до клінічно достовірного розсіяного склерозу протягом трьох років (ВР 0,55; 95 % ДІ 0,40–0,76) із високою частотою припинення терапії у групі прийому глатирамеру ацетату через будь-які ­причини (ВР 1,66; 95 % ДІ 1,02–2,69) і через побічні ефекти (ВР 3,43; 95 % ДІ 1,14–10,26) (Comi etal., 2009). У контрольованому плацебо дослід­жен­ні лікування терифлуномідом пацієнтів із клінічно ізольованим синдромом зумовлювало відстрочення визначення клінічно достовірного роз­сіяного склерозу (ВР 0,57; 95 % ДІ 0,38–0,87) і зменшення кількості учасників із клінічно достовірним розсіяним склерозом через два роки (ВР 0,64; 95 % ДІ 0,44–0,92). Результати МРТ продемонстрували меншу кількість підсилених гадолінієм вогнищ (стандартне відхилення [СВ] –0,56; 95 % ДІ від -1,04 до -0,08) і сприятливий вплив на зміну об’єму Т2-вогнищ (ВР -0,07; 95 % ДІ від -0,18 до -0,03); без різниці між групами щодо атрофії головного мозку. Незначуще збільшення кількості випадків припинень лікування фіксували в групі плацебо через будь-які причини (ВР 0,83; 95 % ДІ 0,60–1,15) і побічні ефекти (ВР 0,91; 95 % ДІ 0,49–1,70) (Miller etal., 2014).

Запитання 2. Яка користь терапії засобом, що модифікує перебіг розсіяного склерозу, порівняно з її відсут­ністю/застосуванням іншого препарату, що модифікує перебіг захворювання, у пацієнтів із ремітуючим пере­бігом розсіяного склерозу та вторинно прогресуючим розсіяним склерозом?

Загалом 33 РКД відповідали критеріям включення, із них до 28 РКД увійшли пацієнти із рецидивно-ремітуючим розсіяним склерозом і до 5 — із вторинно прогресуючим розсіяним склерозом. Усього у 16 конт­рольованих плацебо дослід­жен­нях за участю осіб із рецидивно-­ремітуючим розсіяним склерозом вивчали ефективність інтер­ферону, глатирамеру ацетату, терифлуноміду, диметилфумарату, фінголімоду, наталізумабу, кладрибіну і даклізумабу та у 12 прямих порівняльних дослід­жен­нях, на додачу до перерахованих вище, алемтузумаб і окрелізумаб. Середній розмір вибірки становив 879 учасників, тривалість дослід­жен­ня — від 48 до 260 тижнів. Базові показники EDSS сягали 1,9–2,9, а кількість рецидивів за попередній рік — 1–1,8. Підтверджено значущий ефект лікування всіма препаратами порівняно з плацебо. Інтерферон сприяв зниженню частоти рецидивів у річному обчисленні за період від 48 до 104 тижнів(СВ -0,10; 95 % ДІ від -0,16 до -0,04); збільшилася кількість учасників без рецидиву через 48(ВР 1,15; 95 % ДІ 1,08–1,23) і 104 тижні (ВР 1,73; 95 % ДІ 1,35–2,21). Також P. A. Calabresi etal. (2014), T. L. Vollmer etal. (2014) та L. D. Jacobs etal. (1996) надали дані щодо впливу препарату на показники МРТ:

• зменшення кількості нових або нещодавно збільшених Т2-вогнищ (СВ -7,30; 95 % ДІ від -8,85 до -5,75);
• зміна об’єму мозку протягом 48 тижнів (СВ -0,10; 95 % ДІ від -0,20 до 0,00) і двох років (СВ -0,11; 95 % ДІ від -0,28 до 0,06).

Встановлено підвищений ризик припинення лікування через побічні ефекти та будь-які причини у групі прийому інтерферону порівняно з плацебо — ВР 1,72; 95 % ДІ 1,04–2,86 (CalabresiP. A. etal., 2014; PRISMS, 1998; MSCRG, 1996). Також, було проведено порівняння ефективності глатирамеру ацетату і плацебо впродовж періоду спостереження від 52 до 104 тижнів (Fox etal., 2012; Johnson etal., 1995; Khan etal., 2013). Зокрема, препарат сприяв зниженню частоти рецидивів упродовж року (СВ -0,14; 95 % ДІ від –0,21 до –0,06) та збільшенню частки пацієнтів без відновлення симптомів через 1–2 роки (ВР 1,17; 95 % ДІ 1,10–1,24). Було констатовано відсутність статистично значущого впливу на рівень інвалідизації у період від 96 до 104 тижнів (ВР 0,86; 95 % ДІ 0,66–1,11). Ефективність терифлуноміду і плацебо порівнювали у дослід­жен­нях C. Confavreux etal. (2014) та P. O’Connor etal. (2011) тривалістю від 104 до 108 тижнів. Застосування препарату сприяло зниженню річної частоти рецидивів (СВ -188; 95 % ДІ від -0,24 до -0,11) і зменшенню прогресування інвалідизації порівняно з плацебо (ВР 0,76; 95 % ДІ 0,62–0,93) через 48–108 тижнів спостереження. В дослід­жен­ні O’Connor P. etal. (2011) виявлено сприятливий вплив на підсилені гадолінієм вогнища (СВ -1,07; 95 % ДІ від -1,40 до -0,74). У випробуваннях R. J. Fox etal. (2012) та R. Gold etal. (2012) тривалістю від 96 до 104 тижнів порівнювали ефективність диметилфумарату і плацебо. Зазначено сприятливий вплив препарату через два роки спостереження щодо кількості учасників без рецидивів (ВР 1,28; 95 % ДІ 1,14–1,43), ризику прогресування інвалідизації (ВР 0,66; 95 % ДІ 0,51–0,85) і наявності нових або нещодавно збільшених T2 вогнищ (СВ -13,36; 95 % ДІ від -16,63 до -10,9) і підсилених гадолінієм вогнищ (СВ -1,64; 95 % ДІ від -2,17 до -1,10).

У дослід­жен­нях P. A. Calabresi etal. (2014) та L. Kappos (2010) порівнювали ефективність фінголімоду і плацебо впродовж 104 тижнів. Прийом препарату сприяв збільшенню частки хворих без рецидивів (ВР 1,44; 95 % ДІ 1,28–1,63), зниженню річної частоти рецидивів (СВ -0,21; 95 % ДІ від -0,25 до -0,16) та зменшенню ризику прогресування інвалідності (ВР 0,71; 95 % ДІ 0,56–0,90). Дослід­жен­ня C. H. Polman etal. (2006) було присвячене порівнянню наталізумабу з плацебо протягом 104 тижнів. Отримані дані свідчили про більшу кількість учасників без рецидивів (ВР 1,59; 95 % ДІ 1,40–1,81); нижчу частоту відновлення симптомів протягом року (СВ -0,50; 95 % ДІ від -0,63 до -0,37); меншу кількість підсилених гадолінієм вогнищ (ВР -1,10; 95 % ДІ від -1,54 до -0,66) і нових або нещодавно збільшених T2-вогнищ (ВР -9,10; 95 % ДІ від -10,98 до -7,22) у групі прийому наталізумабу. У дослід­жен­ні R Gold. etal. (2013) при порівнянні впливу даклізумабу і плацебо впродовж 52 тижнів виявили нижчу частоту рецидивів у річному обчисленні (СВ -0,25; 95 % ДІ від -0,37 до -0,13) та більшу частку пацієнтів без відновлення симптоматики (ВР 1,25; 95 % ДІ 1,11–1,42). Ефективність кладрибіну і плацебо порівнювали за період 96 тижнів у випробуванні G. Giovannoni etal. (2010). У групі застосування препарату була нижчою частота повернення симптомів протягом року (СВ -0,19; 95 % ДІ від -0,23 до -0,14) і більше пацієнтів без рецидивів (ВР 1,31; 95 % ДІ 1,20–1,42). Автори повідомляли про статистично значущі зменшення підсилених гадолінієм вогнищ та активних Т2-вогнищ у терапевтичній групі проти плацебо (р < 0,0001). Зокрема, у прямих порівняльних дослід­жен­нях вивчали ефективність інтерферону, глатирамеру ацетату і наталізумабу. Також порівнювали глатирамеру ацетат та ­інтерферон із тривалістю спостереження від 52 до 104 тижнів (Cadavid etal, 2009; Calabrese etal., 2012; Mikol etal., 2008; O’Connor etal., 2009). Не було виявлено різниці щодо кількості учасників без рецидивів через два роки (ВР 0,98; 95 % ДІ 0,90–1,06) або прогресування інвалідизації(ВР 1,07; 95 % ДІ 0,83–1,31). Дані, отримані за результатами 2-річного спостереження, свідчать, що у групі глатирамеру ацетату спостерігалось менше випадків припинення лікування через будь-які причини (ВР 1,30; 95 % ДІ 0,68–2,47) і побічні ефекти (ВР 1,15; 95 % ДІ 0,75–1,77), ніж при застосуванні інтерферону. В окремих дослід­жен­нях вивчали дієвість терифлуноміду, фінголімоду й даклізумабу порівняно з інтерфероном.

У групі застосування інтерферону фіксували більшу частку респондентів без рецидивів (ВР 0,68; 95 % ДІ 0,57–0,82), ніж у разі використання терифлуноміду (Vermersch etal., 2014). У групі застосування фінголімоду проти плацебо протягом року більше учасників не мали рецидивів (ВР 1,19; 95 % ДІ 1,11–1,29), а також було менше випадків прогресування інвалідності. Після 144 тижнів спостереження даклізумаб порівняно з інтерфероном асоціювався з більшою часткою пацієнтів без рецидивів (ВР 1,31; 95 % ДІ 1,22–1,42), зниженням ризику прогресування інвалідності (ВР 0,80; 95 % ДІ 0,66–0,98) і меншою кількістю нових або нещодавно збільшених T2-вогнищ (СВ -5,20; 95 % ДІ від -6,30 до -4,10) (Kappos etal., 2015).

Дію алемтузумабу порівняно з інтерфероном вивчали протягом інтервалу 104–260 тижнів у дослід­жен­нях J. A. Cohen. etal. (2012) та A. J. Coles etal. (2008, 2012). У групі алемтузумабу за період тривалістю 2–3 роки виявили більшу частку пацієнтів без рецидивів (ВР 1,38; 95 % ДІ 1,26–1,51) і нижчу частоту рецидивів у річному обчисленні (СВ -0,25, 95 % ДІ від -0,33 до -0,18). Зокрема, у двох дослід­жен­нях упродовж 96 тижнів порівнювали ефективність окрелізумабу та інтерферону (Hauser etal., 2017). Отримані дані свідчать, що річна частота рецидивів була нижчою у групі окрелізумабу (СВ -0,13; 95 % ДІ від -0,18 до -0,08). Також фіксували більшу частку пацієнтів зі зменшенням рівня інвалідизації наприкінці дослід­жен­ня через 12 (ВР 1,32; 95 % ДІ 1,04–1,68) і 24 тижні відповідно (ВР 1,35; 95 % ДІ 1,02–1,79).

У п’яти дослід­жен­нях вивчали осіб із вторинно прогресуючим розсіяним склерозом. Розмір вибірки варіював від 194 до 939 учасників, період спостереження — 156 тижнів. Базові показники за шкалою EDSS становили від 4,8 до 5,4. Інтерферон і мітоксантрон були ­єдиними дослідженими засобами, що модифікують перебіг розсіяного склерозу. До того ж у дослід­жен­нях, у яких порівнювали дію інтерферону та плацебо, спостерігали ­більшу частку учасників без комбінованих активних вогнищ у групі інтерферону проти плацебо (ВР 1,71; 95 % ДІ 1,17–2,49) (Andersen etal., 2004; Panitch etal., 2004).

Порівнюючи ефективність мітоксантрону і плацебо, H. P. Hartung etal. (2018) на 104-му тижні спостерігали зниження ризику прогресування інвалідизації (ВР 0,38; 95 % ДІ 0,15–0,99) .

Запитання 3. Яка користь лікування засобами, що модифікують перебіг розсіяного склерозу, порівняно з його відсутністю у пацієнтів із первинно прогресуючим розсіяним склерозом?

Загалом критеріям включення відповідали п’ять РКД, у яких порівнювали активні препарати з плацебо. Розмір вибірки варіював від 50 до 970 учасників, тривалість спостереження — 104–156 тижнів. На початку дослід­жен­ня показники за шкалою EDSS становили від 4,7 до 5,2.

У дослід­жен­нях S. M. Leary etal. (2003) та X. Montalban (2004), присвячених порівнянню ефективності інтерферону та плацебо, встановлено невелику різницю ­стосовно кількості пацієнтів із прогресуванням інвалідності ­через два роки спостереження (ВР 0,97; 95 % ДІ 0,62–1,52). Дані, отримані у дослід­жен­ні J. S. Wolinsky etal. (2007), присвяченому вивченню ефективності глатирамеру ацетату проти плацебо, свідчили про незначуще зменшення кількості учасників із прогресуванням інвалідизації(ВР 0,87; 95 % ДІ 0,75–1,02) і збільшення часу до прогресування інвалідизації (ВР 0,87; 95 % ДІ 0,71–1,07) у групі активного лікування за період 156 тижнів. Зокрема, вчені F. D. Lublin etal. (2016), порівнюючи дію фінголімоду та плацебо, констатували незначну різницю між групами щодо частки учасників із прогресуванням інвалідизації. Так, у дослід­жен­ні X. Montalban (2017) фіксували триваліший час до прогресування інвалідизації у групі застосування окрелізумабу, ніж у групі плацебо, через 120 тижнів спостереження (ВР 0,76; 95 % ДІ 0,59–0,98). Автори повідомляли про користь приймання окрелізумабу, порівняно з плацебо, щодо об’єму гіперінтенсивних Т2-вогнищ (ВР 0,90; 95 % ДІ 0,88–0,92) і змін об’єму мозку через 120 тижнів (ВР 17,5; 95 % ДІ 3,2–29,3).

Моніторинг відповіді на лікування

Запитання 4. Чи є наявність ранньої активності розсіяного склерозу (рецидиви та/або прогресування інвалідизації та/або вираженість хвороби за даними МРТ ­через 6/12 місяців) у пацієнтів із рецидивуючим перебігом, які отримували лікування засобами, що модифікують перебіг розсіяного склерозу, предиктором підвищеного ризику майбутньої інвалідності?

У систематичному огляді J. Rio та J. L. Ruiz-Pena (2016) описано критерії визначення довготривалої (≥ 2 років від початку лікування) і короткотривалої (≤ 2 років) відсутності відповіді на інтерферон або глати­рамеру ацетат. Вчені розглянули прогностичну цінність критеріїв короткострокової субоптимальної відповіді (бал за EDSS та/або дані МРТ та/або частоту рецидивів) щодо недостатньої реакції на препарат щонайменше впродовж 24 місяців після початку лікування.

У двох додаткових дослід­жен­нях використовували шкалу Ріо (Rio Score) та її модифіковану версію (Modified Rio Score) для ­прогнозування відповіді на терапію через 3 та 5 років у пацієнтів із розсіяним склерозом, які отримували інтерферон β щонайменше протягом року (Hyun etal., 2015; Romeo etal., 2015). Критерії, за якими відсутні ознаки активності хвороби, оцінювали щорічно в проспективній когорті пацієнтів із клінічно ізольованим синдромом і рецидивно-­ремітуючим розсіяним склерозом для підтверд­жен­ня того, що прогресування інвалідизації відсутнє. Загалом критерії, які включали дані МРТ або МРТ у поєднанні з клінічними показниками, мали вищу прогностичну цінність, аніж лише клінічні дані.

Відповідно до метааналізу двох досліджень L. Prosperini etal. (2014) та M. P. Sormani etal. (2013) за наявності двох або більше критеріїв за модифікованою шкалою Ріо при прогнозуванні погіршення показника за EDSS через ­чотири роки (n = 957) специфічність становила 89,1 %, а чутливість — 26,4 %.

D. L. Rotstein (2015) повідомив тільки про позитивні та негативні прогностичні значення критеріїв, за якими не спостерігалось ознак активності хвороби (n = 219). У 71,7 % пацієнтів, які відповідали критеріям відсутності ознак активності хвороби протягом року, не фіксували прогресування інвалідності впродовж 7-річного періоду.

Запитання 5. Чи слід проводити повторну МРТ у заздалегідь установлений період часу особам із розсіяним склерозом, які отримують засоби, що модифікують перебіг захворювання, для моніторингу відповіді на лікування та його безпеки?

Нині не виявлено жодного дослідження, у якому б оцінювали значення різних схем МРТ-моніторингу щодо відповіді на лікування та безпеки. Використовувати МРТ в рутинній практиці асоційоване із певними складнощами. У дослідженнях, де аналізували критерії відповіді на терапію, оцінювання результатів МРТ проводили ­через 6–12 місяців після початку застосування препарату і порівню­вали з базовими даними процедури до або на початку лікування.

Сьогодні існує декілька рекомендацій, у яких розглядають частоту проведення та показання щодо МРТ для моніторингу перебігу захворювання у пацієнтів зі встановленим діагнозом розсіяного склерозу (Simon etal., 2006; Cook etal., 2012). Проте лише настанови, розроб­лені робочою групою MAGNIMS (Magnetic Resonance Imaging in MS), охоп­люють конкретні аспекти використання МРТ для ­визначення відповіді на терапію та безпеки. Тож експертна група ECTRIMS/EAN у своїх рекомендаціях посилається на керівні принципи MAGNIMS щодо застосування МРТ для встановлення прогнозу розсіяного склерозу і ­моніторингу пацієнтів.

Стратегія лікування при неадекватній відповіді

Запитання 6. Якою є користь при переведенні пацієнтів із рецидивуючим перебігом розсіяного склерозу з ознаками ранньої активності (рецидиви та/або ­прогресування інвалідності та/або вираженість хвороби за даними МРТ через 6/12 місяців) із лікування інтерфероном на застосування глатирамеру ацетату порівняно з переходом до ефективніших препаратів?

Дев’ять досліджень відповідали критеріям включення. Із них три — РКД, п’ять — ретроспективних когортних та одне — проспективне когортне. Перед зміною терапії всі пацієнти отримували інтерферон β-1а/β-1b або глатирамеру ацетат. Так, у двох дослід­жен­нях зареєстровані випадки невдалого лікування, що включали рецидиви (понад 12) та прогресування інвалідизації (збільшення на 0,5–1 бал за шкалою EDSS порівняно з роком до ­терапії). Учасники, яким змінювали лікування, починали отримувати фінголімод, наталізумаб та алемтузумаб (Coles etal., 2012; Cohen etal., 2013; Rio etal., 2012; Spelman etal., 2015; Prosperini etal., 2012).

Перехід на алемтузумаб сприяв зниженню частоти рецидивів на рік (0,26 проти 0,52; р = 0,0002) і збільшенню частки хворих без відновлення симптомів (66 % проти 47 %; р < 0,0001). Також спостерігалося зменшення кількості учасників із прогресуванням інвалідизації — 13 проти 20 %; р = 0,02 та з новими або нещодавно збільшеними Т2-вогнищами — 46 проти 68 %; р < 0,00001) через два роки. Крім того, менша частка хворих групи приймання алемтузумабу, ніж групи приймання інтерферону, вибула з дослід­жен­ня через будь-які причини — 8 проти 32 %; р < 0,00001 і через побічні ефекти — 3 проти 7 %, р = 0,02 (Coles etal., 2012). Результати всіх досліджень, у яких пацієнтів переводили на фінголімод, свідчили про більшу частку учасників, які припинили спостереження через будь-яку причину під час застосування інтерферону/глатирамеру ацетату, ніж фінголімоду. Перехід на фінголімод був пов’язаний зі зниженням на 61 % річної частоти рецидивів, зменшенням на 46–48 % кількості гадоліній-підсилених вогнищ і на 21–27 % — нових або нещодавно збільшених Т2-вогнищ на 52-му тижні (Cohen etal., 2013). Зокрема, перехід на наталізумаб сприяв збільшенню часу до появи рецидиву та прогресуванню ознак інвалідності(ВР 0,42; 95 % ДІ 0,24–0,71 та ВР 0,38; 95 % ДІ 0,20–0,71) через два роки (Prosperini etal., 2012). Також повідомляли про триваліший час до припинення лікування у групі наталізумабу (ВР 0,40; 95 % ДІ 0,34–0,47) (Spelman etal., 2015).

Запитання 7. Чи існує ризик повернення та/або відновлення активності захворювання (підвищений ризик рецидивів, прогресування інвалідності та/або вираженості хвороби за даними МРТ) у пацієнтів із рецидивуючим пере­бігом розсіяного склерозу, які припиняють прийом препарату з високою ефективністю?

Загалом 19 досліджень відповідали критеріям включення, із них: одне — РКД, 12 — проспективних когортних і шість — ретроспективних когортних. У 15 ­дослідженнях учасники припинили лікування наталізумабом ­через проб­леми безпеки; в одному — пацієнти отримували фінголімод. Так, середня вибірка становила 83 ­пацієнти. Стратегії лікування після припинення приймання препарату варіювалися і включали переважно відсутність терапії, кортикостероїди, інтерферон/глатирамеру ацетат і фінголімод. У дослід­жен­нях M. Clerico etal. (2014) та M. Melis etal. (2014) не повідомляли про відновлення симптомів розсіяного склерозу та появу ознак синдрому запалення відновлення імунітету. Через 24 тижні після припинення терапії наталізумабом спостерігали знач­не зниження річної частоти рецидивів у разі ­порівняння періодів до та після його застосування — 2 проти 0,3; p = 0,009 і зменшення середньої кількості рецидивів — 1,1 проти 0,07 (Weinstock-Guttman etal., 2016; Magraner etal., 2011). Пацієнти, які отримували фінголімод через три місяці після терапії наталізумабом, відзначали знач­не зниження відновлення симптомів упродовж року; тоді як у тих, хто не лікувався фінголімодом, рецидиви поновилися. Наявність нових або збільшених Т2-зважених або підсилених гадолінієм вогнищ через 52 тижні після припинення використання наталізумабу було описано у 48 % учасників порівняно з 54 % до терапії (Clerico etal., 2014).

G. Borriello etal. (2012) повідомляли, що через 15 тижнів лікування наталізумабом частка пацієнтів, які мали активність при МРТ-скануванні, порівняно з періодом до лікування, зменшилася з 30 до 70 %.

Запитання 8. Якою є користь подальшого лікування у пацієнтів із рецидивуючим перебігом розсіяного ­склерозу, що припиняють застосування препарату з високою ефективністю?

Чотири дослід­жен­ня відповідали критеріям включення; три — перспективних когортних, одне — РКД. Усі учасники отримували наталізумаб перед переходом на інші ­засоби, що модифікують перебіг розсіяного склерозу. Так, загальна середня кількість пацієнтів становила 166, тривалість подальшого лікування після зміни препарату — від 28 до 52 тижнів. Дані одного РКД продемонстрували, що менша частка пацієнтів, які залишилися приймати наталізумаб, мали рецидиви (4 %), порівняно з тими, хто пере­йшов на плацебо (17 %) або інші препарати (20 %) — інтер­ферон, глатирамеру ацетат і метилпреднізолон) через 24 тижні після переключення. Зокрема, у групі застосування наталізумабу не виявлено жодного випадку рецидиву захворювання проти 46 % при прийманні плацебо і 37 % — при іншій терапії (Fox etal., 2014). В обсерваційному дослід­жен­ні порівнювали осіб, які переходили з лікування наталізумабом на фінголімод або інтерферон/глатирамеру ацетат. Результати засвідчили зниження ризику рецидиву (ВР 0,52; 95 % ДІ 0,37–0,74) і зменшення частки пацієнтів із прогресуванням інвалідності (11,4 ­проти 22,5 %) у групі фінголімоду через рік після зміни терапії (Iaffaldano etal., 2015). За даними P. Alping etal. (2016), зміна лікування наталізумабом на приймання ритуксимабу асоціювалася зі зниженням ризику повернення симптомів порівняно з переключенням на фінголімод (1,8 проти 17,6 %; ВР 0,10; 95 % ДІ 0,02–0,43) і зменшенням кількості хворих із вогнищами, посиленими конт­растом (1,4 проти 24,2 %; ВР 0,05; 95 % ДІ 0,00–0,22).

Тривала терапія

Запитання 9. Якою є ефективність продовження ­терапії засобами, що модифікують перебіг розсіяного склерозу, порівняно з її припиненням у пацієнтів із рецидивуючим перебігом розсіяного склерозу зі стабільною симптоматикою впродовж тривалого часу?

Одне проспективне когортне дослід­жен­ня I. Kister etal. (2016) відповідало критеріям включення. Учасники отримували інтерферон або глатирамеру ацетат упродовж трьох років і не мали рецидивів щонайменше п’ять років поспіль. Цих осіб порівнювали відповідно до критеріїв припинення/продовження терапії. Базовий середній бал за шкалою EDSS становив 3,5. Відміну лікування було зареєстровано у 40 % випадків (26,2 % — через непереносимість медикаментів, 23,8 % — через відсутність поліпшення, 13 % — через побічні явища і 11 % — через прогресування захворювання). Спостерігали невелику різницю між групами щодо кількості пацієнтів із відновленням симптомів (36 проти 37,8 %) і періоду до рецидиву (ВР 1,07; 95 % ДІ 0,84–1,37; p = 0,584). У групі продовження лікування час до прогресування ознак інвалідності був тривалішим, аніж серед тих, хто припинив терапію (ВР 1,47; 95 % ДІ 1,18–1,84; p = 0,001).

Лікування в особливих ситуаціях: вагітність

Запитання 10. Яким має бути терапевтичний підхід у жінок із розсіяним склерозом, які використовували засоби, що модифікують перебіг захворювання, якщо вони планують завагітніти або мають незаплановану вагітність?

Було розглянуто результати 19 досліджень, де аналізували вплив інтерферону β та/або глатирамеру ацетату, наталізумабу, диметилфумарату, терифлуноміду і фінголімоду. Пацієнтки отримували терапію засобами, що модифікують перебіг розсіяного склерозу, за умови, що останню дозу/ін’єкцію препарату вводили після менструації, що передувала зачаттю. Кількість вагітних, які уві­йшли до дослід­жен­ня, варіювала від 35 до 445.

У дослід­жен­ні застосування інтерферону не виявлено достовірної різниці між групами (з/без впливу ­препарату) щодо частки дітей, народжених із низькою вагою (відношення шансів [ВШ] 1,14; 95 % ДІ 0,41–3,15; p = 0,803). Більшу частку мимовільних абортів реєстрували серед пацієнтів, які перебували на лікуванні. Дітей з уродженими вадами розвитку було більше у групі досліджуваного препарату — 9 проти 5 % (Boskovic etal., 2005). Але ці результати не підтверджені у дослід­жен­ні S. Thiel etal. (2015), де вищий ризик уроджених вад розвитку немовлят фіксували серед нелікованих пацієнток (3,1 проти 5,5 %). Вивчаючи вплив глатирамеру ацетату, дані свідчили про більшу кількість спонтанних абортів у групах із лікуванням, аніж у групах без терапії (8,6 та 6,3 % відповідно), однак уроджені вади розвитку були частішими у групі без лікування — 6,7 проти 2,2 % (Herbstritt etal., 2015).

Наталізумаб з інтерфероном або глатирамеру ацетатом порівнювали у дослід­жен­ні H. Ebrahimi etal. (2015). Виявлено незначну різницю між групами щодо дітей із малою масою тіла при народ­жен­ні, але вищий ризик спонтанного аборту серед вагітних, які застосовували інтерферон або глатирамеру ацетат (21,1 проти 17,4 %), і більшу частку дітей з уродженими вадами розвитку в групі ­застосування наталізумабу (3,9 проти 1,4 %).

У трьох дослід­жен­нях порівнювали результати ­впливу диметилфумарату, фінголімоду і терифлуноміду в жінок із незапланованою вагітністю порівняно з плацебо (Gold etal., 2015; Kieseier, Benamor, 2014; Karlsson etal., 2014). Серед пацієнток, які отримували фінголімод, у 24 % ­установлено самовільний викидень, у 5 % народилися діти з уродженими вадами розвитку. В групі ­приймання ­тери­флу­­номіду у 18,8 % фіксували спонтанні аборти, ­із-поміж 27 народжених жоден не мав вад розвитку.

Підготувала Олена Коробка

Оригінальний текст документа читайте на сайті www.ectrims.eu