Застосування комплексу вітамінів групи B як потенційного методу терапії ушкоджень периферичних нервів


Нейропатичний біль, що виникає внаслідок ушкод­жен­ня периферичних нервів, спричиняє тривалі болісні відчуття і є частою причиною втрати працездатності. Пошуки ефективного лікування пацієнтів із нейропатичним болем тривають. До вашої уваги представлено огляд статті P. Nedeljković et al. «Vitamin B complex as a potential therapeutical modality in combating peripheral nerve injury», опублікованої в журналі Acta Medica Medianae (2018; 57 (2): 85–91), де розглянуто результати дослід­жен­ня механізмів болю та застосування комплексу вітамінів групи В для зменшення його інтенсивності.

Периферичну нервову систему утворюють ­рухові, чутливі та вегетативні нервові волокна, що являють собою довгі відростки (аксони) нейро­нів, тіла яких залягають у спинному мозку, ядрах мозкового стовбура, спинномозкових і вегетативних гангліях. Їх ураження призводить до периферичних паре­зів (плегій), боліс­них відчуттів (у місці ­ураження), парестезій і трофічних розладів (ділянка іннервації) та зниження чи випадіння відповідних фізіологічних рефлексів.

Пошкодження периферичних нервів є значною проб­лемою у сучасному світі (Campbell, 2008). Частота таких ушкоджень у розвинених країнах дуже висока — це близько 20 випадків на 100 тис. осіб на рік, що становить понад 300 тис. травм на рік у Європі (Irintchev, 2011; Harding etal., 2014). Внаслідок таких уражень порушуються ­рухові, сенсорні або вегетативні функції ­нерва, або навіть настає тотальна втрата всіх цих функцій. Здебільшого це може бути викликано різними причинами, зокрема переломом кістки, ішемією, про­никаючим пораненням, чужорідним тілом, постінфек­ційними ­станами, ін’єкціями наркотичних або інших ­медикаментозних ­засобів. ­

Як правило, травми периферичних нервів призводять до ­значного неврологічного дефіциту і майже завжди до певної ­втрати дієздатності (Eser etal., 2009; Andjelkovic etal., 2010). Подібних ушкоджень найчастіше зазнають молоді чоловіки працездатного віку. До того ж такі ушкодження зумовлюють серйозні проблеми, оскільки відновлення після цих травм є повільним і зазвичай неповним (Noble etal., 1998).

Сьогодні травмати­зація перетворилася на ­значну соціально-­економічну проб­лему. Так, за оцінками дослідників, 2–3 % усіх травм становлять ураження пери­феричних нервів (Noble etal., 1998; Selecki etal., 1982). Наслідки таких травм не дають можливість людині повер­нутися до своєї початкової роботи.

Ушкодження ­нервів верхніх ­кінцівок спостерігаються значно частіше. Зазвичай уражаються ліктьовий та серединний нерви, а в разі травмування нижніх кінцівок страждають сідничний, мало- і великогомілковий та стегновий нерви.

Ушкод­жен­ня периферичних нервів і дослід­жен­ня на тваринних моделях

Периферичні нерви можуть травмуватися внаслідок закритих або відкритих переломів, але найчастіше ­трап­ляються відкриті ушкод­жен­ня. Зважаючи на тяжкість травми периферичних нервів, виділяють кілька її ступенів. H. J. Seddon (1990) визначив їх три: нейро­праксія, аксоно­тмезис і нейротмезис.

Нейропраксія — це фізіологічна перешкода ­провідності, за якої нерв залишається анатомічно і гістологічно функціональним. Це зазвичай відбувається через тупу ­травму, розтягнення, стиснення та ішемію. Відновлення такого ураження є повним і спонтанним.

Аксонотмезис включає порушення цілісності аксона без ушкод­жен­ня стовбура нерва. Таке відновлення ­спонтанне, але довготривале, хірургічне втручання не передбачене.

Нейротмезис є повним або частковим ураженням аксонів і сполучної тканини. Для реконструкції нерва перед­бачене саме хірургічне втручання.

Для дослід­жен­ня механізмів успішної та невдалої реіннервації використовують експериментальне моделюван­ня на тваринах (Hoke, 2006). Вивчення дисфункцій вимагає відповідних і функціонально застосованих ­методів вимірювання. Крім того, слід врахувати той факт, що успішна функціональна регенерація може залежати від різних чинників за умов різних експериментальних моделей. Модель ушкод­жен­ня лицьового нерва є класичною моделлю рухового нерва. Уже понад десятиліття вона демонструє значну кількість даних про клітинну і молеку­лярну відповідь мотонейронів та їх оточення (Moran and Graeber, 2004). Недоліком цієї моделі є низька швидкість відновлення після реконструкції (Guntinas-Lichius etal., 2005).

Сідничний нерв являє собою змішаний нерв, що містить моторні та сенсорні аксони. Відновлення моторної функції після травми сягає щонайбільше 40 % ­нормальної функції. Цей факт, на додаток до того, що оцінювання відновлення рухової функції ускладнене, робить модель ушкод­жен­ня сідничного нерва обмеженою щодо відновлення моторної функції периферичного нерва. ­Одним із недоліків вказаної моделі є високий ступінь ­таких ускладнень, як самокаліцтво, поява виразок на шкірі та конт­рактур суглобів, тому це досить не вдала модель для вивчення відновлення рухової функції ­периферичного нерва (Nichols etal., 2005).

Натомість стегновий нерв є змішаним; він містить мотор­ні волокна, що іннервують чотириголовий м’яз ­стегна, а також сенсорні аксони для іннервації шкіри. ­Після розсікання гілки моторних волокон можливості для встановлення правильної та неправильної реіннервації ­майже однакові, тому модель травми стегнового нерва є показовою для аналізу відновлення рухової складової нерва (Harding etal., 2014).

Існує також класична модель моторного нерва, у якій розріз моторної гілки стегнового нерва, яка іннервує чотириголовий м’яз стегна, робиться на відстані від біфур­кації, залишаючи чутливу гілку інтактною для виключення можливості неправильного проростання аксона від моторної до чутливої частини (Nedeljković etal. 2017).

Регенерація периферичних нервів

Реакція периферичної нервової системи на травму — це індукція процесу самовідновлення, і в цьому ­аспекті відмінності між периферичною та центральною нерво­вими системами є суттєвими (Burnett and Zager, 2004; Fenrich and Gordon, 2004). Таке відновлення може відбуватися шляхом ремієлінізації, колатерального проростання у дистальному напрямку від збережених аксонів і регенерації від місця ураження (Zochodne and Levy, 2005). Зокрема, регенерація периферичних ­нервів являє собою комплексний процес клітинно-молеку­лярних взаємодій і структурних змін у ­проксимальних і дистальних куксах ушкоджених нервів, який згодом забезпечує значне функціональне відновлення па­цієнтів.

Проксимальна частина ушкодженого нерва піддається валлерівській дегенерації до першого перехоплення Ранв’є, а потім кожний ушкоджений аксон продукує множинні дочірні аксони. Водночас дистальна ­частина такого нерва також піддається процесу валлерівської дегенерації, який необхідний для усунення молекул, що можуть їй перешкоджати. Це підготовча фаза до процесу ре­генерації аксона. До валлерівської дегенерації залучене вторгнення макрофагів, які поглинають мієлін та ініціюють мітоз шваннівських клітин. Після руйнування цитоскелету і клітинної ­мембрани шваннівські клітини ­відбувається розпад мієліну. Далі, після очищення, проходить регенерація від проксимального до дистального закінчення нерва (Gaudet etal., 2011).

Шваннівські клітини допомагають аксонам, що реге­нерують, перетинати ­місце ураження від ­проксимальної до дистальної частини ­нерва. Виняткова здатність шваннівських клітин — спроможність змінювати свій фено­тип і диференціюватися після втрати ­контакту з ­аксонами. Отже, після ушкод­жен­ня периферичних нервів спостерігається зниження експресії молекулярних маркерів, які є характерною особливістю зрілих шваннівських клітин. Між першим і п’ятим днем ­після травми шваннівські клітини починають ­проліферувати, і їх активація досягає максимальної сили приблизно на четвертий день, а потім зменшується протягом наступних тижнів. Таке новоутворення клітин і внутрішньоклітинних структур відіграє ключову роль при валлерівській дегенерації (Gaudet etal., 2011).

Вторинна фаза проліферації відбувається впродовж процесу регенерації. Проліферуючи всередині мембра­ни ендоневрію, шваннівські клітини формують «стрічки Бюнгнера», забезпечуючи в такий спосіб сприятливе оточення для регенерації аксона. Денервовані шваннівські клітини підвищують експресію фібро­нектину, ламініну, тенасцину та деяких протеогліканів, які утворюють сприятливе середовище для подовження аксона. Вони також збільшують експресію декількох нейротрофічних чин­ників, таких як фактор росту нервів, нейротрофічний ­фактор головного мозку, нейротрофін 4, нейротрофічний фактор гліальних клітин і інсуліноподібний фактор ­росту 1. Шван­нівські клітини знижують продукцію білків мієліну, а також деяких інших трофічних чинників (Gillen etal., 1997).

Під час реіннервації відбувається пригнічення експре­сії нейротрофічних чинників та їх рецепторів, тож шваннівські клітини знаходяться в стабільному стані (Taniuchi etal., 1998). Низький рівень функціонального відновлення після застосування безклітинних нер­вових трансплантатів для реконструкції нерва після пересічення вказує на те, що активні шваннівські клітини мають ­вирішальне значення для регенерації аксона.

Саме потенціалом цих клітин у підтриманні прорегенеративного фенотипу протягом тривалого періоду пояснюється обмежена здатність хронічно денервованих нервів до підтримки регенерації аксонів. Це свідчить про важливість ранньої репарації нервів і ­стратегій, які можуть прискорювати їх відновлення (Gordon etal., 2003).

Лікування травм периферичних нервів

Периферичні нерви мають уроджену здатність до індукції репарації (процесу виправлення ушкоджень). ­Однак ця здатність є дещо обмеженою, а процес рідко ­буває успішним і майже завжди після ­травми виникає потреба в хірургічному втручанні. Адже хірургічне втручання — це лише перший етап лікування за біль­шості травм периферичних нервів, а чинним «золотим стан­дартом» лікування є пряме мікрохірургічне відновлення ­нервів або застосування аутологічних транс­плантатів ­нервів.

Регенерація рухової та сенсорної функцій часто залишається неповною, оскільки повнофункціональне відновлення залежить від багатьох чинників, зокрема від віку пацієнта, локалізації та ступеня тяжкості травми, наявності інших захворювань і станів, що негативно ­позначаються на регенерації нервів. Тобто необхідний розвиток альтернативних стратегій відновлення, які доповнять існуючі підходи до хірургічних втручань (Wiberg etal., 2003).

Попри наявність різних експериментальних ­тваринних моделей і досліджень процесу регенерації ­периферичних нервів, питання щодо дієвого методу лікування травми периферичних нервів усе ще обговорюється (Campbell, 2008).

Можна припустити, що дослід­жен­ня впливу нейро­протек­торних препаратів сприятиме регенерації ­аксонів після ушкод­жен­ня периферичних нервів, особливо якщо цілісність відростка нервової клітини не може бути ­збережена.

До того ж можливим вирішенням проблеми може ­стати застосування вітамінів групи B, оскільки вони безпе­рервно по­новлюються й піддаються маніпуляціям на молекулярному рівні.

Терапія вітамінами групи Вяк метод відновлення травмованих периферичних нервів

Вітаміни — це компоненти, які необхідні для нормальної життєдіяльності та підтримання здоров’я. Саме вітаміни групи В діють як коферменти у багатьох ферментативних процесах і відіграють ключову роль у взаємодії більшості клітинних функцій (McCormick, 2007). Ці віта­міни є важливими і для нормального ­функціонування нервової системи (Kennedy, 2016). ­Завдяки своєму позитивному впливу на центральну та периферичну ­нервову систему, їх часто застосовують при лікуванні різних пато­логічних станів (Hoane etal., 2005; Kuypers and Hoane, 2010).

Вітамін B1 (тіамін) необхідний для нормального ­росту і розвитку, який має позитивний вплив на травну, серцево-­судинну, а особливо нервову систему. Його дефі­цит в організмі призводить до серцево-судинних пато­логій, ­наприклад хвороба бері-бері (уражає нервову ­систему людини, спричиняючи слабкість, ­втрату ­апетиту, підвищену збудливість і параліч із високою ймовір­ністю смерті) та неврологічних захворювань, наприклад синдром Верніке-­Корсакова, хвороба Паркінсона і хвороба Альцгеймера (Bubko etal., 2015).

Вітамін В2 (рибофлавін) є водорозчинним вітаміном, який складається з двох коферментних форм рибофлавіну: флавінового мононуклеотиду і флавінаденіндинуклеотиду (ФАД), що мають важливе значення у ферментних реакціях. За деяких неврологічних захворювань (хвороба Паркінсона, мігрень, розсіяний склероз) рибо­флавін виконує роль нейропротектора, оскільки бере участь в антиоксидантних процесах, у формуванні ­мієліну, функціонуванні мітохондрій і метаболізмі ­заліза. M. R. Hoan etal. (2005) виявили, що вітамін В2 поліпшує поведінкові результати, сприяє зменшенню ­об’єму ураження, формування набряку та експресії гліального фібри­лярного кислого протеїну при черепно-мозковій травмі.

Вітамін В3 (нікотинамід) у вигляді коферментів бере участь у багатьох важливих окисно-відновних реакціях клітинного метаболізму, таких як: дихання клітини, енергетично важливе окиснення молекул, біосинтез жирних кислот і стероїдів, а також в окисненні глюкозо-6-фосфа­ту до рибозо-5-фосфату в пентозному обміні. Як кофермент В3 відіграє провідну роль у реплікації та репара­ції ДНК, а також при диференціації клітин. Нікотинамід демонструє деякі нейропротекторні можливості в тваринних моделях ішемії (Klaidman etal., 1996; Ayoub and Maynard, 2002).

Вітамін B5 (пантотенова кислота) являє собою функціональну частину коферменту А, який важливий для синтезу жирних кислот, холестерину та ацетилхоліну. ­Нестача вітаміну В5 призводить до ушкод­жен­ня периферичних нервів, що називається «синдром печіння в ­ногах» (Murray etal., 2012).

Вітамін В6 включає групу споріднених сполук: піридоксин, піридоксаль і піридоксамін, які ­метаболізуються в організмі до піридоксальфосфату. Він діє як ­кофермент у багатьох важливих реакціях крові, у нервовій ­системі та шкірі. Зокрема, вітамін В6 в ­амінокислотному мета­болізмі обмежує активність кофактора у ­синтезі ­нейромедіаторів, включаючи допамін, серотонін, γ-аміно­масляну кислоту (ГАМК), норадреналін і ­гормон мелатонін (Kennedy, 2016). Підвищений рівень ­піридоксалю може виявляти нейро­протекторні властивості (Hwang etal., 2007).

Вітамін B7 (біотин) відіграє ключову роль у мета­болізмі та гемостазі глюкози, включаючи регуляцію ­печінкового поглинання глюкози, глюконеогенезу (і ліпо­генезу), транскрипції рецептора інсуліну та функціонуванні β-клітин підшлункової залози (Via, 2012). У такий спосіб вітамін В7 має вплив на мозок, який особ­ливо чутливий до постачання та метаболізму глюкози (Kennedy, 2016).

Вітамін В9 (фолат) і вітамін В12 (коболамін) нерозривно пов’язані між собою, зважаючи на їхню взаємо­доповнювальну роль у циклах «фолату» та «метіоніну» (Kennedy, 2016).

Вітамін B12 (кобаламін) необхідний для нормального функціонування нервової системи; його дефіцит призводить до ушкод­жен­ня білої речовини головного і спинного мозку, що зумовлює периферичну нейропатію (Weber etal., 1995). Доведено in vivo, що вітамін В12 — найефективніший з усіх вітамінів групи В щодо регенерації пери­феричних нервів після травми та їх реконструкції.

Як виявили G. Scalabrino та M. Peracchi (2006), метил­кобаламін (MeB12) є метильованим аналогом ­коболаміну, який сприяє перетворенню гомоцистеїну на метіонін. Він має вищу афінність до нервових ­тканин, аніж інші аналоги, зокрема ціанокобаламін. MeB12 призначають для полегшення стану пацієнтів із різними нейропатіями (Kong etal., 2004; Sato etal., 2005).

Позитивний ефект вітаміну В12 включає кілька механізмів дії:

• застосування MeB12 сприяє розвиткові нейриту, регенерації й провідності нервів після травми завдяки активації позаклітинно регульованої кінази ERK1/2 і протеїнкінази Akt (Okada et al., 2010);
• MeB12 допомагає проліферації та міграції шваннівських клітин, що є суттєвим для забезпечення сприятливого середовища зростання аксона (Li et al., 2010; Kong et al., 2004);
• MeB12 підтримує термінолатеральну нейрорафію — відновлення протяжності перерваного нерва за допомогою зшивання його кінців (Liao et al., 2013);
• MeB12 прискорює дозрівання аксонів для встановлення ефективного зв’язку, причому більші аксони, як правило, переважають, оскільки час виживання щурів подовжується (Liao et al., 2013);
• MeB12 також посилює мієлінізацію аксонів.

W. C. Liao etal. (2013) зазначили, що середній діаметр аксона у групі тварин, де застосовували MeB12, більш ніж удвічі перевищував цей показник у тварин конт­рольної групи, яким вводили фосфатно-сольовий буфер. Учені досліджували терапію з використанням різних комбінацій вітамінів ­групи В як ефективного та ­повноцінного методу лікування периферичних нейро­патій, що сприяє нейро­регенерації, особливо в разі відновлення ушкоджених нервів.

Сьогодні вітаміни групи В широко застосовують для лікування периферичних нейро­патій. Ішемія ­спинного мозку може призвести до тривалого нейро­патичного болю на додаток до інших серйозних проблем. ­Механізми, що лежать в основі нейропатичного болю, нині лишаються нез’ясованими, а ефективні методи його ­лікування недоступними. Зокрема, вітаміни групи В, такі як В1, В6 і В12, сприяють антиноцицепції в експериментальних тваринних моделях із ­гострим і хронічним болем, ­зумовленим ­електричними, ­хімічними та термічними ­подразниками, первинною травмою нейро­нів і діабетом (Wang etal., 2005; Caram-Salas etal., 2010; Jolivalt etal., 2010).

N. L. Caram-Salas etal. (2010) зауважили, що комбінація вітаміну В1 і В12 (аналог ціанокоба­ламіну) та декса­метазону сприяли зменшенню ­алодинії у щурів (майже на 90 %) після перев’язування спинного нерва, що ­вказує на синергічну взаємодію між вітаміном В1 або В12 і декса­метазоном. Клінічне застосування цих препаратів можливе для лікування ­нейропатичного болю у людей. Так, комбінація вітамінів В1, В6 і В12 синергічно інгібувала термічну гіпералгезію, а ­повторне її ­введення сприяло тривалому зупиненню термічної гіпер­алгезії. Цей факт підтверджує клінічну корисність вітамінів групи В у лікуванні нейропатичного больового синдрому після травми, запалення, при дегенерації або інших ураженнях нервової системи людини (Wang etal., 2005).

C. G. Jolivalt etal. (2009) виявили також ­позитивні ефекти комплексу вітамінів групи В (В1, В6 і В12) щодо функціональних і поведінкових порушень у щурів із ­діабетом, що свідчить про потенціал їх застосування при лікуванні больового синдрому при діабетичній нейропатії. ­Результати дослід­жен­ня продемонстрували, що деякі вітаміни групи В, ­особливо В6 і В12, можуть навіть захищати ­нейрони від травм (Wang etal., 2002; Hung etal., 2009). ­

Дозування цих вітамінів також має важливе ­значення. K. Okada etal. (2010) зазначили, що вітаміну В12 у високих дозуваннях притаманний потенціал ­лікування ураження периферичного нерва.

Комбінація вітамінів групи B (B1, B2, B3, B5, B6 і B12) у високих дозуваннях після ­перерізання моторної гілки ­стегнового нерва щура, з одного боку, ­сприяє ­запобіганню прогресивному ушкод­жен­ню, а з іншого — прискоренню регенерації ушкодженого нерва. А тому їх застосування для лікування травм периферичних ­нервів є виправданим. Терапія комплексом вітамінів B у високих дозуваннях одразу після операції поліпшує відновлення параметрів електроміографії, сприяє зниженню атрофії м’язів, зменшенню щільності ядра ушкодженого нерва і відповідних м’язів, що підтримує процес відновлення рухової функції периферичних нервів (Nedeljković etal., 2017).

Під час вивчення ефективності комбінації вітаміну В12 із дексаметазоном науковці встановили, що таке поєднання сприяє:

• регенерації мієлінових нервових волокон;
• проліферації шваннівських клітин;
• відновленню функціонального індексу сідничного нерва і швидкості сенсорної нервової провідності (Sun et al., 2012).

Концентрація у тканинах комплексу вітамінів групи В і вітаміну В12 в ушкодженому сідничному нерві була значно вищою через годину та 12 годин після експеримен­тального ушкод­жен­ня нерва, натомість вона стала ­значно нижчою на 7-й день, порівняно з показниками контрольної групи (Altun and Kurutas, 2016).

Висновок

Як зазначають автори представленого огляду, нині ­даних про ефективність використання вітамінів групи В, окремо чи в різних комбінаціях, для лікування ушкод­жень центральної та периферичної нервової системи стає все більше, що підкреслює їх важливість для подальшого розвитку нових дослід­жень. Результати проведеного огляду підтвердили ефективність вітамінів ­групи В у процесі нейрорегенерації, розкриваючи у такий спосіб можливий терапевтичний потенціал для ліку­вання травм периферичних нервів.

Однак навіть за наявності зазначених доказових ­даних на користь того, що вітаміни групи В можуть ­повноцінно діяти на різні мішені та прискорювати регенерацію ­ушкоджених нервів, необхідні додаткові ­підтвердження для ­визначення достовірніших механізмів впливу ві­тамінів групи В на різні моделі травм периферичних ­нервів.

Підготувала Ольга Мороз