Лікування пацієнтів із біполярним афективним розладом

Наразі діагностування біполярного афективного розладу залишається складним процесом через особливості його патології: зміну полярності афекту, хронічний рецидивний перебіг, притаманну таким пацієнтам суїцидальну поведінку та погіршення їхнього соціального функціонування.До вашої уваги представлено огляд настанов Канадської мережі з проблем лікування афективних і тривожних розладів і Міжнародного товариства з вивчення біполярних розладів (CANMAT/ISBD, 2018), який включає оновлені доказові дані щодо діагностики й лікування біполярного афективного розладу; ієрархічну класифікацію препаратів, застосовуваних у гострій фазі та під час підтримувальної терапії; рекомендації щодо полегшення симптомів, профілактики рецидивів і конт­ролю коморбідних захворювань.

Після опублікування попередніх рекомендацій CANMAT щодо лікування біполярного афективного розладу (БАР) було проведено чимало досліджень та отри­мано безліч фактичних даних, які нині стали основою для оновлених керівництв (Kusumakar etal., 1997). Удосконалення структуризації доказової бази щодо ­ефективності, безпеки та переносимості терапевтичних заходів, доступних для цього складного ­захворювання мало на меті надати чіткі, легкі у використанні рекоменда­ції для клініцистів, які б допомогли поліпшити ­результа­ти лікування.

До керівництва увійшли оновлені стратегії втручання, які пов’язані з діагностикою і тера­пією, відповідно до змін, внесених у DSM-5 Керів­ництва з діаг­ностики та статистики психічних розладів Американської психіат­ричної асоціації (АРА, 2013). Одним із важливих чинників під час розробки остаточних рекомендацій ­стосовно стратегії при БАР є клінічна ефективність інтервенцій. Профіль безпеки та переносимість препаратів ­розглядали, зважаючи на експертну думку як до основ­ного, так і підтримувального лікування. Медика­ментозні засоби оціню­вали з огляду на ризик ­спричинення манії чи депресії у пацієнта. У таблицях 1 і 2 представлено відповідні ­рівні доказовості та лінії терапії.

 

 

 

 

 

 

Основні принципи ведення пацієнтів із біполярним афективним розладом

БАР — поширена та інвалідизуюча психічна патологія, що характеризується тяжкістю симптомів і високим рівнем суїцидального ризику. На підставі даних дослід­жен­ня за ініціативи Все­світ­ньої федерації психічного здоров’я (WFHM), загальна поширеність БАР першого типу (БАР I), БАР другого типу (БАР II) та субклінічних форм БАР серед пацієнтів становить 2,4 % (McDonald etal., 2015). Частіше БАР маніфестує в пізньо­му підлітковому та ­молодому віці; загальний середній вік дебюту захворювання — 25 років, але він може бути різним. ­Особи з раннім дебютом захворювання ­схильні до відкладання початку терапії, мають більш виражену симпто­матику депресії і вищий рівень супутньої ­тривоги та ­вживан­ня психо­активних ­речовин (ПАР) (Joslyn etal., 2016). ­Епізоди манії як ознака БАР можуть виникати вперше навіть після 50-річного віку; у ­такому разі слід розглядати і досліджувати можли­вість манії ­органічного ­генезу (Sami etal., 2015). Якість життя пацієнтів із БАР як із синдромальною, так із субсиндромальною ­формами суттєво погіршується (Gutierrez-Rojas etal., 2008; Bonnin etal., 2012; Maina etal., 2007). Най­головнішими є негативний вплив на фізичний стан, сон, настрій, ­подальший розвиток, дозвілля, фінансове положення і працездатність, здобуття освіти тощо (Michalak etal., 2010). ­Порушення психосоціального функціонування і якості життя ­вираженіші в осіб із симптомами депресії, більшою кількістю поперед­ніх епізодів, довшою тривалістю хвороби, ­гіршими когнітивними функціо­нуванням (Van Rheenen, Rossell, 2014; Oldis etal., 2016).

Діагностика біполярного афективного розладу

БАР охоплює спектр діагностичних підтипів, класифікованих переважно за ступенем розладів настрою під час гострих епізодів (DSM-5, 2013). Для класичної форми БАР I характерна циклічна зміна маніакальних і тяжких депресивних епізодів, що ­супроводжуються завищеною самооцінкою, зменшенням потреби у сні, психо­моторним збуд­жен­ням, пришвидшенням ­мовлення, схильністю до ризикованої поведінки тощо. Це може зумовлювати значні функціональні порушення та психотичні прояви і/або необхідність госпіталізації пацієнта.

Для циклотимії характерні множинні епізоди манії, що супроводжуються депресивним настроєм, або субклінічні прояви манії чи гіпоманії з/без депресії, які не відповідають діагностичним критеріям великого депресивного розла­ду. Так, при БАР II епізоди тяжкої депресії чергуються з гіпоманією, але є недостатньо тривалими та серйозними, щоб призвести до функціонального порушення чи психозу або до госпіталізації. Перебіг БАР неоднорідний, проте ризик рецидиву підвищується зі зростанням кількості попередніх епізодів, які також чинять вплив на збільшення тривалості й ­симптоматичної тяжкості наступних епізодів. Це пов’язано з ризиком розвитку деменції у довгостроковій перспективі (Kessing, Andersen, 2017). Зокрема, прогресуючий перебіг ­хвороби у пацієнтів із множинними епізодами стали визначати як клінічну прогресію, а біологічні аспекти в її основі отри­мали назву нейропрогресування.

Відповідно до цієї концепції розроблено класифікацію за клінічними стадіями:

• особи з підвищеним ризиком розвитку хвороби згідно із сімейним анамнезом і певними субсиндромальними симптомами, що уможливлюють прогнозування розвитку клінічно вираженого БАР;
• пацієнти з меншою кількістю епізодів та оптимальним функціонуванням у періоди між ними;
• пацієнти з рецидивними епізодами, зниженням функціонування і когнітивними порушеннями (Berk et al., 2017; Kapczinski et al., 2014).

Через початок захворювання проявами, які ­притаманні епізоду депресії, нестабільний перебіг симптомів і наявність супутніх патологій своєчасно діагностувати БАР буває вкрай важко. Ця затримка має ­суттєві наслідки, зокрема неадекватну ініціацію лікування й гірший прогноз щодо рецидиву епізодів і функціональних наслідків (Knezevic, Nedic, 2013; Altamura etal., 2015). На практиці найпоширенішим помилковим діагнозом є великий депресивний розлад, оскільки пацієнти ­частіше ­звертаються за допомогою саме через симпто­ми депресії та можуть не згадувати про періоди гіпоманії/манії або не інтерпретувати їх як патологічні (Mitchell etal., 2008; Schaffer etal., 2010).

Шизофренія та інші психотичні розлади ­посідають друге місце за частотою (у 30 %) серед ­неправильних початкових діагнозів (Gonzalez-Pinto etal., 1998). Через ­схожі ­симптоми манії/гіпоманії БАР може ­маскуватися під межовий розлад особистості; ­порушення, ­пов’язані зі зловживанням ПАР; розлад із дефіцитом уваги та гіпер­активністю (РДУГ), що суттєво ускладнює діагнос­тику (Zimmerman etal., 2008). Наявність однієї або декількох коморбідних психічних патологій, особ­ливо порушення конт­ролю ­імпульсів, тривожні розлади і розлади особистості, негативно позначаються на достовірності встановлення діагнозу БАР (Merikangas etal., 2007). Клініцистам слід конт­ролювати суїцидальні ідеї, що можуть супроводжувати вказану патологію, ­оскільки самогубство є однією із провідних причин смерті серед таких пацієнтів.

Терапія хронічного біполярного афективного розладу

Через хронічний, рецидивний і ремітуючий перебіг БАР постає потреба у впровад­жен­ні ­довгострокового мульти­дисциплінарного підходу до лікування. ­Після ­базових терапевтичних заходів, зокрема ­діагностики та оціню­вання супутніх патологій, інформування, психо­освіта пацієнтів і фармакотерапія є початковими й осново­положними кроками лікування. Усі пацієнти мають отримувати належний доступ до лікаря первинної ланки, щоб розв’язати проблеми, пов’язані з психічним і фізичним здоров’ям. Додаткові психосоціальні ­методи терапії слід застосовувати відповідно до потреб пацієнта (IHE, 2014). Потужний терапевтичний альянс має ключове значення у ­поліпшенні прихильності до лікування та його результа­тів (Sylvia etal., 2913; Strauss, Johnson, 2006).

Ведення пацієнтів із манією

Відповідно до змін у DSM-5, наявність манії передбачає чіткий період аномально та стійко ­підвищеного, експансивного або дратівливого настрою й аномально і стійко підвищеної активності чи енергії протягом дня, майже щодня, принаймні впродовж одного тижня. Для встановлення діагнозу маніакального епізоду слід виявити щонайменше три (або чотири, якщо настрій лише дратівливий) із таких симптомів: завищена самооцінка або ідеї величі; зменшена потреба у сні; підвищена говірливість; відволікання уваги; психомоторне збуд­жен­ня; надмірне залучення до заходів із високою ймовірністю болісних наслідків. Зниження настрою може ­призводити до ­вираженого порушення функціонування, що потре­бує госпіталізації, або супроводжується психотичними ­ознаками. DSM-5 дає змогу діагностувати БАР I у пацієнтів із великим депресивним розладом, у яких манія виникає при медика­ментозній або електроконвульсивній терапії, та зберігається на синдромальному рівні за межами ­фізіологічного ефекту.

Лікування ажитації

Часто ажитація супроводжує манію і, ­відповідно до DSM-5, визначається як надмірна рухова активність, пов’язана з відчуттям внутрішньої напруженості. За легкого перебігу хвороби може виникати безцільне ­ходіння, стурбованість, а за тяжкого — загроз­лива, агресивна поведінка. Такі ознаки потребують терміно­вих заходів для зменшення дистресу, ­пом’якшення ­потенційно ­небезпечної поведінки, встановлення ­причинного ­чинника маніакальних епізодів і ­відповідної терапії (Dundar etal., 2016). Методи, які ефективні для ­лікуван­ня ­манії, є дієвими і для зменшення ажитації. Автори ­зазначають, що передусім варто розглянути засоби для терапії ­манії зі ­швидкою ефективністю. Якщо ажитація зберігається, попри втручання, може знадобитися додаткова швидкодіюча фармакотерапія. Для ­зменшення ажитації у пацієнтів із гострою манією здебільшого застосовують пероральні препарати. Можуть бути доцільними препарати у навантажувальних дозуваннях, такі як: вальпроат нат­рію/вальпроєва кислота; ­пероральні форми атипових анти­психотиків (ААП); класичні анти­психотики, ­зокрема галоперидол чи локсапін, та/або бензодіазепіни, наприклад лоразепам. У разі, якщо перо­ральні медикаментозні засоби неефективні, ажитація є тяжкою, пацієнт відмовляється від приймання ліків або ­призначення безпечної, надійної пероральної терапії неможливе, слід ­розглянути внутрішньо­м’язове (в/м) застосування препаратів (Garriga etal., 2016). Для полегшення ажитації в цій популяції ­пацієнтів препаратом першої лінії терапії є арипіпразол в/м, лора­зепам в/м (рівень дока­зовості 2), інгаляції локсапіну (рівень доказовості 1) та оланзапін в/м (рівень доказовості 2) (DeFilippis etal., 2013; Kishi etal., 2015). Азенапін сублінгвально (рівень дока­зовості 3), галоперидол в/м (рівень доказовості 3), ­галоперидол в/м + мідазолам в/м, гало­перидол в/м + прометазин в/м, рисперидон у таблетова­ній ­формі для розсмоктування і зипразидон в/м (рівень ­доказовості 3) ­рекомендовані як засоби лікування другої лінії терапії (Mantovani etal., 2013; Lim etal., 2010). Галоперидол перо­рально, локсапін в/м (рівень доказовості 4, клініч­ний висновок), кветіапін ­перорально і рисперидон ­перорально (рівень доказо­вості 4) ­належать до засобів лікування ­третьої ­лінії ­терапії (Currier etal., 2004; Villari etal., 2008).

Фармакотерапія маніакальних епізодів

Сьогодні є ціла низка препаратів, ефективність яких вивчали у пацієнтів із манією, це зокрема літій, ­вальпроат натрію/вальпроєва кислота, інші антиконвульсанти, ­типові антипсихотики, атипові антипсихотичні препарати (ААП) тощо. Терапевтичні стратегії ­оцінювали відповідно до критеріїв підтверд­жен­ня їхньої ­ефективності, ­профілю безпеки та переносимості. Клініцисту треба прийняти рішення, яку саме стратегію застосовувати: моно- або комбіновану терапію. Це рішення має ґрунту­ватися на ­таких чинниках, як швидкість реагу­вання на втручання (­комбіноване лікування діє швидше); відповідь ­пацієнта на монотерапію під час минули епізодів; тяжкість ­манії; наявність проб­лем із переносимістю при супутньому засто­суванні препаратів і готовність до комбі­нованої ­терапії. Як зазначають ­автори настанов, призначати відпо­відну терапію слід з урахуван­ням ­ієрархії ­належних доказових даних (згідно з лініями терапії). ­Наприкінці 1–2-го тижня ­втручання необхідно ­оцінити ефективність і переносимість призначених ­медикаментозних засобів і ­відповідно відкоригувати лікування.

Крок 1-й: загальні принципи та оцінювання терапевтичного статусу пацієнтів.

На думку авторів, обстеження пацієнта, який пере­буває у маніакальному стані, має включати ­негайне ­оцінювання ризику агресивної поведінки, насильства та загрози для інших, наявності суїцидальних думок, ступе­ня ­розуміння необхідності та здатності дотримуватися належного ліку­вання, впливу супутніх захворювань (­розладу, пов’язаного зі зло­вживанням ПАР), а також сприйняття інформації щодо психо­соціальної ­підтримки. ­Результати ­загального оцінювання допоможуть встано­вити оптимальні ­умови лікування (амбулаторно чи ста­ціонарно). ­Інтервенції слід розпочати з фармако­терапії ­маніакального ­епізоду, а саме визначити чинники, що могли мати вплив на ­наявні симптоми, наприклад зло­вживання ПАР, приймання медикаментозних засобів чи інших видів лікування, наяв­ність ендокринних ­розладів. Пацієнт із манією, який отримував ­антидепресанти, має припинити приймання ліків. Якщо у нього раніше встановлювали діагноз БАР, слід ­негайно розпочати терапев­тичні ­заходи, що рекомендовані для лікування манії. У разі, якщо симптоми ­манії виник­ли вперше, необхідно підтвердити діаг­ноз БАР шляхом ­спостереження за пацієнтом ­протягом ­певного періоду часу ­після припи­нення застосування антидепресантів, щоб отримати додаткову інформацію про те, чи ­зберігаються ­симптоми і чи потребує така особа ­препаратів для лікування ­манії. ­Слід пере­конати паці­єнта ­припинити ­вживання будь-яких стимуляторів, ­зокрема кофеїну й алкоголю. До того ж в осіб із манією, які ра­ні­ше ­зловживали ПАР, необхідно контролювати ознаки ­абстинентного ­синдрому. Якщо симптоми ­манії зникнуть, варто пере­йти до пове­дінкових та ­освітніх ­стратегій, щоб забезпечити ­постійне дотриман­ня ­режиму приймання ліків, зменшити залишкові симптоми, виявити ранні ознаки рецидиву та ­підтримати функціональ­не відновлення.

Крок 2-й: початок або оптимізація терапії першої лінії та перевірка прихильності до лікування.

Як наголошують автори настанов, інтервенції у всіх пацієнтів (зокрема тих, хто до цього не лікувався або не отримував препа­ратів першої лінії вибору) варто розпочина­ти з однієї з ­доступних стратегій монотерапії першої лінії або комбіно­ва­ного лікування. Адже ­близько 50 % пацієнтів демонструють адекватну відповідь на моно­терапію зі значним зниженням проявів симптоматики манії протягом 3–4 тижнів (Ketter etal., 2008). Літій, кветіапін, вальпроат натрію/­вальпроєва кислота, азенапін, арипіпразол (рівень ­доказовості 1), палі­перидон (рівень доказовості 1 для дозувань > 6 мг), рисперидон і карипразин (рівень доказовості 1) рекомендовано як варіанти лікування першої лінії. Для карбамазепіну, оланзапіну, зипразидону і галоперидолу також наявні доказові дані щодо ефективності рівня 1, але вони входять до групи препаратів другої лінії ­терапії ­через ризи­ки безпеки/пере­носимості.

Комбінована терапія із застосуванням таких ААП, як: кветіапін (рівень доказовості 1), арипіпразол (рівень доказовості 2), рисперидон (рівень доказовості 1) або азенапін (рівень доказовості 2) і літію або ­вальпроа­ту натрію/вальпроєвої кислоти — рекомендована як метод ­лікування першої лінії з кращою ефективністю, ніж монотерапія літієм або вальпроатом натрію/вальпроєвою кислотою (Ogawa etal., 2014). За даними клінічних досліджень, у середньому на 20 % більше пацієнтів адекватно відповідають саме на комбіноване лікування порів­ня­но з монотерапією (Lin etal., 2006; Geoffroy etal., 2012). Є дані, що підтверджують перевагу поєднання літію та ­кветіапіну над монотерапією останнім засобом (Bourin etal., 2014). Попри наявні доказові дані (­рівень доказовості 1) на користь комбінованої терапії із застосуванням оланзапіну порівняно з монотерапією цим препаратом, через проб­леми з переносимістю/безпекою таку ­стратегію ­вважають варіантом лікування другої лінії.

Рішення щодо терапії одним або комбінуванням доступних препаратів першої лінії слід приймати з урахуванням належних доказових даних ефективності попереднього втручання. Слід брати до уваги чинники безпеки й перено­симості та клінічні ознаки, які уможливлюють передбачати кращу відповідь на певний препарат. Крім того, ­варто пам’ятати, що комбіноване лікування може бути ­пов’язане з більшою кількістю несприятливих явищ, аніж моно­терапія. Тому необхідно обговорити з пацієнтом і/або доглядальником усі можливі варіанти та дослухатись до їхньої думки під час вибору належної стратегії лікування. Якщо не вдається конт­ролювати симптоми за допомогою препаратів першої лінії, необхідно з’ясувати причину ­відсутності очікуваної відповіді та за змоги оптимізувати дозування медикаментозного засобу або розглянути пере­хід на інші препарати чи застосування ­додаткової терапії.

Крок 3-й: використання додаткової терапії або перехід на альтернативні препарати першої лінії.

Якщо при використанні оптимальних дозувань спостерігається не­адекватна відповідь на моно- або ­комбіновану терапію препаратами першої лінії (літій, вальпроат ­натрію/вальпроєва кислота та/або ААП) чи непереносимість, слід пере­вести пацієнта на альтернативний засіб першої лінії або додати його до схеми лікування. Попри ­доказову базу 1-го рівня щодо ефективності монотерапії паліперидоном і зипразидоном, автори не рекомендують таке комбіноване лікування через брак належних даних стосовно додаткової ефективності. За наявності препа­ратів першої лінії зі значною доказовою базою їхньої діє­вості, відносної безпеки та переносимості, засоби другої та третьої ­ліній треба використовувати лише в разі невдалих спроб застосування декількох тактик першої лінії.

Крок 4-й: застосування додаткової терапії або перехід на препарати другої лінії.

Як зазначають дослідники, у пацієнтів із ­неадекватною відповіддю на препарати першої лінії терапії ­варто ­розглянути можливість застосування засобів другої ­лінії тера­пії, наприклад оланзапіну, карбамазепіну, зипразидо­ну і гало­перидолу окремо чи поєднання оланзапін + ­літій або вальпроат натрію/вальпроєва кислота (рівень доказовості 1) (Yildiz etal., 2015).

Для кожної із цих тактик наявна ­потужна доказова база даних щодо їхньої ефективності, ­безпеки та перено­симості, що дає змогу ­включити їх до другої лінії терапії. Попри широке використання у клініч­ній практиці комбі­нованого ­лікування літієм і ­вальпроатом натрію/вальпроєвою кислотою, така стратегія належить до ­терапії другої лінії, оскільки відомості її ефективності ­обмеже­ні неконт­рольованими дослід­жен­нями (рівень ­доказовості 3) (Reischies etal., 2002). Електро­конвульсивна терапія теж належить до другої лінії ­вибору (рівень доказовості 3) (Sikdar etal., 1994). У разі неефективності препаратів першої лінії ­відповідно до ієрар­хічної класифі­кації слід розглянути ­застосування медикаментозних засо­бів другої лінії.

Крок 5-й: застосування додаткової терапії або перехід на препарати третьої лінії.

При гострій манії тактика лікування препаратами третьої лінії включає застосування хлорпромазину, окремо ­клоназепаму (рівень доказовості 2), моно- або ­додаткової ­терапії клоза­піном (рівень доказовості 4) і тамокси­фену (рівень доказовості 2) (Barbini et al., 1997; Suppes et al., 1999). Комбіноване ­лікування карбамазепіном або окскар­базепіном (рівень доказовості 3), ­галоперидол­ом чи тамо­ксифеном (рівень доказовості 2) + літій або валь­проат ­натрію/вальпроєва кислота також є ­варіантом ­третьої лінії (Juruena et al., 2009; Sachs et al., 2002; Talaei et al., 2016).

Можна також розглянути застосування ­повторюва­ної транс­краніальної магнітної стимуляції у правій пре­фронталь­ній корі з інтенсивністю магнітного поля 110 % ­моторного порогу — мінімальної ­інтенсивності, необхідної для досягнен­ня моторного ­потенціалу в ­м’язі-мішені ­(рівень доказовості 3) у ­поєднанні з фармако­терапією (Praharaj et al., 2009). ­Препарати ­третьої лінії слід застосо­вувати, якщо пацієнт не ­відподає на ­лікування першої та ­другої ліній терапії окремо і в поєднанні. Доказові дані для медика­ментозних засобів третьої лінії є ­обмеженими, тому вони не увійшли до ієрархічної системи, представле­ної в цих настановах.

Нерекомендовані препарати

Алопуринол (рівень доказовості 1, негативний), еслікарбазепін/лікарбазепін, габапентин (рівень ­доказовості 2, негативний), ламо­триджин, омега-3 поліненасичені ­жирні ­кислоти, ­топірамат (рівень доказовості 1, негативний), валноктамід або зоні­замід (рівень доказовості 2, негатив­ний) не продемонстрували належної ефективності при лі­ку­ван­ні манії (Grunze etal., 2015; Sarris etal., 2012; Weiser etal., 2017).

Препарати, які мають недостатню доказову базу та потребують подальшого вивчення

У дослід­жен­нях паліперидону та зипразидону (рівень доказовості 2, негативний) як ад’ювантних засобів при ліку­ванні літієм або вальпроатом натрію/вальпроєвою кислотою не отримано належних даних їхньої ефективності (Ogawa etal., 2014). Інші ААП, які були дієвими при моно­терапії, засвідчили додаткову користь і в разі поєднання з літієм або вальпроатом натрію/вальпроєвою кисло­тою. Необхідні подальші дослід­жен­ня для надання відповідних рекомендацій із використанням цих комбінованих стратегій при манії. Дані досліджень оланзапіну (­рівень доказовості 2, негативний) або поєднання рисперидону (рівень доказовості 3, негативний) і карбамазепіну мали ­негативний характер, що, ймовірно, пояснює фермент-­стиму­лювальний ефект карбамазепіну (Tohen etal., 2008; Yatham etal., 2003). Це можна виправити з допомогою ­коригування дозувань, адже такі взаємодії є непередбачуваними, а ефективні дози не встановлено. Нутри­цевтики, такі як амінокислоти з розгалуженим ланцюгом (рівень доказовості 3), фолієва кислота (рівень доказовості 2), L-триптофан (­рівень доказовості 3), а також інші експериментальні ­засоби, серед яких медроксипро­гестерон (рівень доказовості 3), мемантин, мексилетин, леветирацетам (рівень доказовості 4) і фені­тоїн (рівень доказовості 3), ефективні при супутньому застосуванні з ­іншими препаратами для лікування манії, як і ­окуляри з лінзами, що блокують синє світло (рівень ­доказовості 3) (Kulkarni etal., 2006, 2014; Keck etal., 2009). Є доказові дані, що вера­паміл може бути дієвим як додатковий засіб або окремо у жінок із манією (рівень доказовості 4) (Janicak etal., 1998; Mallinger etal., 2008). Проте необхідні масштабніші конт­рольовані дослід­жен­ня для надання пере­конливіших рекомендацій.

Клінічні особливості, які допомагають під час вибору стратегії лікування

Клінічні особливості, зокрема специфікатори тяжкості DSM-5, можуть стати в нагоді під час вибору належної стратегії лікування між першою та другою лініями. Загалом літій є дієвішим порівняно з вальпроатом натрію/вальпроєвою кислотою для осіб, у яких спостерігають класичну манію з ознаками ейфорії та ідеями величі (піднесений настрій за відсутності симптомів депресії), ­кілька епізодів хвороби в анамнезі, супутню манію, депресію, евтимію, та/або у тих, хто має в сімейному анамнезі БАР, особливо за адекватної відповіді на літій (Bowden, 1998, 2001). Вальпроат натрію/вальпроєва кислота однаково дієві як при класичній, так і дисфоричній манії; у пацієнтів із множинними попередніми епізодами, ­дратівливим або дисфоричним настроєм та/або супутнім зловживанням ПАР чи з травмою голови в анамнезі (Swann etal., 2002; McIntyre and Yoon, 2012). Через тератогенний потенціал вказаний препарат слід призначати з ­обережністю жінкам дітородного віку. Пацієнти з травмою голови в анамнезі, коморбідною тривогою і зловживанням ПАР, ознаками шизоафективного розладу з неконгруентними маячними ідеями або негативним анамнезом БАР у роди­чів першого ступеня, можуть демонструвати відповідь на карбамазепін (Yatham etal., 2005).

Нерідко симптоми тривоги супроводжують маніакаль­ний епізод і є предикторами негативних наслідків, ­зокрема більшої вираженості симптомів манії, ­тривалішого часу до ремісії та вищої частоти побічних ефектів фар­мако­терапії (Gonzalez-Pinto etal., 2012; Feske etal., 2000). ­Ретроспективні дані свідчать про те, що ­вальпроат ­натрію/вальпроєва кислота, кветіапін та оланзапін ­мають специфічний анксіолітичний ефект, до того ж може бути дієвим карбамазепін (Rakofsky and Dunlop, 2011).

Симптоми депресії супроводжують маніакальні стани у 10–30 % пацієнтів, при цьому спостерігається тяжчий та інвалідизуючий перебіг хвороби та вищий рівень суї­цидальних дій (Vieta and Morralla, 2010; Reinares etal., 2015). Є доказові дані, що підтверджують переваги ААП та вальпроату натрію/вальпроєвої кислоти в осіб, які час­то потребують комбінованої терапії (Fountoulakis etal., 2012). Азенапін, арипіпразол, оланзапін і ­зипразидон були однаково ефективними при лікуванні ­пацієнтів із класичною та змішаною манією (Muralidharan etal., 2013; Cuomo etal., 2017).

Принаймні половина маніакальних епізодів характеризу­ється наявністю психотичних проявів (Coryell etal., 2001). Наразі бракує належних доказових даних пере­ваги однієї монотерапії першої лінії над іншою при психотичних симптомах. Але доведено ефективність комбінованої терапії першого вибору літієм або вальпроатом натрію/вальпроєвою кислотою + ААП порівняно з іншим супутнім ­застосуванням препаратів першої лінії (Smulevich etal., 2013; Hirschfeld etal., 2004). Відповідно до клінічного до­свіду одночасне застосування літію або вальпроату натрію/вальпроєвої кисло­ти з ААП є дієвішим у пацієнтів із манією з ­не­конгруентними психотичними симптомами. Особам із можливим ­діагнозом шизоафективного розладу з озна­ками манії доцільніше призначати ААП або його поєднання зі стабілізатором настрою.

Підтримувальна терапія біполярного афективного розладу

Майже всім пацієнтам із БАР рекомендовано підтри­мувальну терапію для запобігання розвитку ­подальших епізодів, зменшення залишкових симптомів, ­відновлення функціонування та поліпшення якості життя. ­Комплексне лікування, як зазначають дослідники, слід ­розпочати вже після першого епізоду. Ефективне застосування підтриму­вальних методик на ранніх стадіях захворювання зменшує когнітивні порушення, зберігає пластичність мозку і, відповідно, може сприяти поліпшенню прогнозу та мінімізації прогресування хвороби (Kozicky etal., 2014, 2016; Berk etal., 2014). Узгодженість лікарів і пацієнтів щодо питань встановлення діагнозу та вибору відповідних тера­пев­тичних стратегій забезпечує високу прихильність до лікування (Berk etal., 2010).

Медикаментозне лікування

Крок 1-й: загальні принципи та оцінювання терапевтичного статусу пацієнтів.

Препарати, що застосовують для лікування ­гострих маніакальних або депресивних епізодів, мають профілактичну дію. Хоча через потенційний ризик розвитку манії/гіпоманії та дестабілізації настрою тривале ­приймання антидепресантів не рекомендоване (Altshuler et al., 2003). Багато ААП є дієвими для запо­бігання ­рецидиву епізодів манії та депресії, але в разі ­профілактичного використан­ня вони демонструють ефективність лише щодо ­маніакальних, але не депресивних епізодів.

У ­пацієнтів, які не отримують фармако­терапію або ­неадекватно відповіда­ють на неї, необхідно зібрати ­ретельний анамнез (­зокрема, сімейний), а саме: клінічний перебіг захворювання, наявність/брак відповіді на ­раніше ­призначувані препарати. Слід врахувати супутні ­психічні стани (­включно з розладом, пов’язаним зі зло­вживанням ПАР), полярність фаз та останніх епізодів. Необхідний постійний клініч­ний моні­торинг, зокре­ма рівня ­препарату в ­крові, що ­важливо для ­забезпечення прихильності до лікування, ­виявлення ранніх ­ознак рецидиву та ­адекватного контро­­лю побічних ефектів.

Крок 2-й: початок або оптимізація терапії першої лінії та перевірка прихильності до лікування.

Вибір ­препарату для підтримувальної терапії ­варто обговорити як із пацієнтом, так і особами, які ­доглядають за ним, зважаючи на поточне і попереднє ­застосування медикаментозних засобів і відповідь на них, а також їх безпеку і переносимість, клінічні особливості, що можуть мати вплив на подальший перебіг хвороби. Якщо ­пацієнт адекватно відповідає на втручання першої лінії гострих мані­акальних/депресивних епізодів, автори рекомендують продовжувати приймати такий засіб у межах підтримувальної тера­пії, навіть якщо він нижчий у ­застосованій ієрархічній системі.

При комбінованому лікуванні ААП із літієм/вальпроа­том натрію/вальпроєвою кислотою гострої манії застосу­вання ААП упродовж перших шести місяців після адекватної відповіді на препарат пов’язане зі зниженням ризику рецидиву маніакального/депресивного епізоду (рівень доказовості 2), але користь після шести місяців не ­визначено (Yatham etal., 2016). Слід оцінити ­ймовірні ­ризики та переваги тривалої відповіді на терапію для ­доцільності використання комбінованих втручань з ААП. Зібрано належну доказову базу щодо моно­терапії ­літієм, кветіапіном, вальпроатом нат­рію/вальпроєвою кислотою і ламотриджином як підтри­му­вальної стратегії першої лінії при БАР (рівень дока­зо­вості 1) (Severus etal., 2014; Miura etal., 2014; Cipriani etal., 2013). Наприклад, азенапін (рівень доказовості 2) реко­мендовано як засіб лікування першої лінії для запо­бі­гання маніакальним і депресивним епізодам (Szegedi etal., 2018). Можливо розглянути арипіпразол перорально або раз на місяць як засіб моно­терапії першої лінії з огляду на його ефективність для профілактики маніакальних/депресивних епізодів, профіль безпеки/переносимості­ (рівень доказовості 2), хоча дані щодо його діє­вості в запобіганні депресії дещо обмежені (Keck etal., 2006, 2007; Calabrese etal., 2017).

Додаткова комбінована терапія першої лінії поєднує кветіапін із літієм/вальпроатом натрію/вальпроєвою кислотою (рівень доказовості 1) для профілактики маніакального або ­депресивного епізоду (Suppes etal., 2009; Vieta etal., 2008). Арипіпразол + літій/вальпроат натрію/вальпроєва кислота (рівень доказовості 2) можливо розглянути як варіант першої лінії (Marcus etal., 2011).

Крок 3-й: використання додаткової терапії або пере­хід на альтернативні препарати першої лінії.

Якщо у пацієнта спостерігається неадекватна відповідь або неперено­симість втручань одним або ­комбінованим лікуванням препаратів першої лінії в оптимальних дозуваннях, ­наступним кроком є перехід до ­альтернативних засобів першої лінії або застосування ­ад’ювантної ­терапії. Призначення медикаментозних засобів другої ­лінії ре­ко­мендовано лише за невдалих спроб використання декількох стратегій першої лінії.

Крок 4-й: використання додаткової терапії або перехід на препарати другої лінії.

Оланзапін ефективний для профілактики маніакального або депресивного епізоду (рівень доказовості 1), ­проте його вважають варіантом ­другої лінії через ­метаболічний синдром, пов’язаний із застосуванням (Tohen et al., 2006; Vieta et al., 2012). Двотижнева монотерапія ін’єкційним рисперидоном пролонго­ваної дії (рівень доказовості 1) або використання препарату як ­засобу додаткової ­терапії (рівень доказовості 2) підтвердили його ефективність щодо запо­бігання маніакальному, але не депресивному ­епізоду (Quiroz et al., 2010; Macfadden et al., 2009). Палі­пе­ридон був кращим за ­плацебо для профілак­тики маніакального епізоду (рівень доказовості 2), але менш ­дієвим, аніж оланзапін (Berwaerts et al., 2012).

Крок 5-й: використання додаткової терапії або перехід на препарати третьої лінії.

Виявлено ефективність ад’ювантного використання арипіпразолу при лікуванні ламотриджином (рівень дока­зовості 2) порівняно з монотерапією останнім для запо­бігання розвитку манії (Carlson et al., 2012). Таке комбі­но­ване лікування може забезпечити додатко­вий ефект для профілактики рецидивів манії у ­пацієнтів, які ­приймають ламотриджин. Клозапін і габапентин слід розглядати як додаткові засоби (рівень доказовості 4) для осіб із недостатньою ­відповіддю на ­терапію першої або другої ­лінії (Vieta et al., 2006). ­Одночасне ­застосування ­оланзапіну та флуоксетину ­допомагає підтри­мувати стабільний настрій упродовж шес­ти ­місяців у пацієнтів із біполярною депресією (­рівень доказовості 2) (Brown et al., 2009).

Препарати, які не мають достатньої доказової бази та потребують подальшого вивчення

Нині наявні доказові дані щодо ефективності кари­пра­зину при гострих маніакальних і депресивних ­епізодах, але не для підтримувального лікування (рівень доказо­вості 4) (Sachs etal., 2015). Є дані щодо недостатньої користі флупентиксолу для профілактики БАР, але для ­отримання конкретних висновків потрібні ­масштабніші дослід­жен­ня (рівень доказовості 3, негатив­ний) (Ahlfors etal., 1981). Ад’ювантна терапія окскарбазепіном теж потре­бує додаткового вивчення (рівень дока­зовості 4) (Vasudev etal., 2008; Mazza etal., 2007; Vieta etal., 2008). Бракує наразі конт­рольованих даних щодо впливу топіра­мату як ­засобу підтримувальної тактики (рівень доказовості 4, негативний), а також доказових даних його ефективності при ­гострій ­манії (Tohen etal., 2006). ­Хоча цей препарат може бути дієвим і при багатьох станах, коморбідних БАР.

Нерекомендовані препарати

У пацієнтів, які отримували перфеназин і ­стабілізатор настрою після епізоду БАР як засіб підтримувальної терапії, частіше виникали симптоми депресії або побічні ефекти, порівняно з тими, хто застосовував лише стабі­лі­затор настрою (рівень доказовості 2, ­негативний) (Zarate etal., 2004).

Трициклічні антидепресанти не реко­мен­довано для моно- або допоміжної терапії через підвищений ризик розвитку манії (рівень доказовості 2, негативний) (Kane etal., 1982; Prien etal., 1984).

Клінічні особливості, які допомагають під час вибору лікування

Небагатьом пацієнтам вдається конт­ролювати БАР при монотерапії; більшість із них потребує коротко- або довго­­строкового комбінованого лікування для втамування гострих або субсиндромальних симптомів і зниження частоти рецидивів. Деякі дані підтверджують, що ­тривале лікування є менш дієвим, якщо пацієнт довго не отримував терапії, і це є аргументом на користь якомога ­раніше призначати відповідне лікування (Solomon etal., 1995; MacQueen etal., 2000). Літій як терапевтична стратегія першої лінії дієвий для запобігання маніакальним та депресивним епізодам і має антисуїцидальний ефект (Ahrens, Muller-Oerlinghausen, 2001; Cipriani etal., 2013). ­Пацієнтам з адекватною відповіддю на препарат зазвичай притаманний епізодичний ремітуючий перебіг патології, сімейний анамнез обтяжений БАР, низький рівень коморбідних станів (особливо тривоги і розладу, пов’язаного зі зловживанням ПАР), типова клінічна картина (Rohayem etal., 2008).

Особи, які приймають ламотриджин, здебільшого ­мають симптоми депресії та коморбідну тривогу (Passmore etal., 2003; Ketter, Calabrese, 2002). ­Монотерапія цим медикаментозним засобом має обмежену користь для профілактики манії. Відомо, що кветіапін ефективний для запобігання маніакальним, депресивним і змішаним епізо­дам (Vieta etal., 2012). Азенапін демонструє ­позитивну дію для профілактики як манії, так і депресії, хоча щодо останньої — дещо менш виражену. У рандомізованому відкри­то­му дослід­жен­ні пацієнти, які приймали карбамазепін, порівняно з тими, хто використовував літій, ­частіше мали атиповий перебіг захворювання, БАР II або шизоафек­тив­ний розлад (Kleindienst etal., 2000).

Рефрактерність до терапії може бути пов’язана з не­дотриманням режиму приймання пероральних медика­ментозних засобів, неможливістю ­оптимізувати лікування, супутніми захворюваннями, які ускладню­ють терапев­тич­ну відповідь, або резистентністю до ­препаратів. Зокре­ма, було підтверджено ефективність монотерапії ­ін’єкційним рис­пе­ридоном пролонгованої дії або допоміжного його вико­ри­стання раз на два тижні та застосування лише ін’єкцій­но­го арипіпразолу раз на місяць (рівень доказовості 2) для профілактики рецидивів ма­ніакальних/депресивних епізо­дів у пацієнтів із БАР (Quiroz etal., 2010; Macfadden etal., 2009). Ад’ювантна терапія клозапіном дієва для ­полегшення симптомів і дає змогу зменшити загальне ­застосування медикаментозних засобів у резистентних пацієнтів. Так, даних клінічних досліджень щодо можливих варіантів лікування пацієнтів із ­рефрактерною БАР наразі недостатньо.

Психотерапія пацієнтів із біполярним афективним розладом

Хоча фармакотерапія має важливе значення та є основою для успішного лікування БАР, додаткові психосоці­альні­ заходи можуть бути дієвими при гострих депресивних епізодах, а також у межах підтримувального лікування — для профілактики рецидивів і відновлення якості життя паці­єнта та родини. Бракує нині доказових даних і, відповідно, рекомендацій щодо психосоціальних втручань при гострій манії. Отримано позитивні результати ­стосовно психо­освітніх заходів, когнітивно-поведінкової (КПТ), ­сімейно-орієнтованої, інтерперсональної терапії, а також інтерперсональної та соціальної ритм-терапії при БАР, які ввійшли до представленого керівництва як рекомендовані допоміжні варіанти лікування. Загалом надання профілактичної допомоги пацієнтам і членам ­їхніх родин доцільне для запобігання рецидиву, особливо на ­початку захворювання, із вибором будь-яких психосоціальних ­терапевтичних методів відповідно до індивідуальних особ­ли­востей і проблем пацієнта (Reinares etal., 2014; Murray etal., 2017).

Психоосвітнє втручання має на меті ­поінформувати про природу патології та ключові стратегії її лікування (Smith etal., 2010). Сучасні психоосвітні моделі допома­га­ють виявляти та конт­ролювати продроми депресії й ­манії при БАР і стреси, зменшувати наслідки стигмати­зації та заперечення хвороби, а також надають рекомендації для підвищення прихильності до інтервенцій і ­розвитку здорового способу життя. Попри наявні доказові дані щодо ефективності КПТ при великому ­депресивному розладі та психозі, результати її застосування при БАР дещо не­однозначні. КПТ, інтерперсональна терапія та ­поведінкова активація при великому депресивному ­розладі продемонстрували порівнянну ефективність (Cuijpers, 2016). Так, КПТ рекомендована як ад’ювантний засіб ­другої ­лінії при біполярній ­депресії у гострій фазі, як підтримувальна терапія у пацієнтів із меншою кількістю епізо­дів і менш тяжкою формою хвороби (рівень доказовості 2) (Miklowitz etal., 2007).

Інтерперсональна та соціальна ритм-терапія ­акцентує на скорботі, міжособистісній зміні ролей і рольових ­суперечках, зокрема регулюванні соціальних відносин і ритмів сну, і є орієнтованою на популяцію ­пацієнтів із БАР (McMahon etal., 2016; Haynes etal., 2016). Цей ­метод рекомендовано як засіб додаткового лікування ­третьої лінії в разі гострої стадії ­депресії, а також при підтримувальній терапії, що базується на обмежених даних — сила ­ефекту і невеликий розмір ­вибірки (­рівень доказовості 2). Бракує також відповідної ­доказової бази реко­мендацій щодо ефективності КПТ та інтер­персональної та соціальної ритм-терапії при манії.

Досить дієвою є сімейно-орієнтована ­терапія, яка може суттєво поліпшити результати лікування БАР за ­допомогою підтримки та співпраці з родиною; ­особливо це стосується сімей, для яких характерне інтенсивне ­вираження емоцій (Miklowitz and Goldstein, 1997). Метод передбачає зосеред­жен­ня на формі спілкування паці­єнтів із ­членами їхніх родин для поліпшення відносин. Стратегія взаємо­дії з близькими, колективні групи або інди­відуальна підтримка (за принципом «сам-на-сам») ­можуть допомогти ­знизити самостигматизацію та ізоляцію пацієнтів із БАР, а також поліпшити їх участь у лікуванні (Proudfoot etal., 2012). Близькі цих пацієнтів теж мають бути достатньо підготовлені та ­поі­нформовані, щоб мати змогу підтриму­вати призначену терапію. Як ад’ювантна терапія цей метод увійшов до третьої лінії (рівень доказовості 2). У ­багатьох осіб із БАР спостерігаються функціональні порушення та когнітивний дефіцит навіть між епізодами, що може потребувати відповідної функціональної ­реабілітації (Torrent etal., 2013).

Моніторинг і безпека

Клінічна оцінка й лабораторні дослід­жен­ня

У всіх осіб із БАР, які отримують фармакотерапію, слід конт­ролювати можливі побічні ефекти, зокрема екстра­пірамідні симптоми, зміну ваги. Так, у пацієнтів із БАР, які перебувають на підтримувальній терапії літієм, необхідно конт­ролювати функції щитоподібної залози та нирок, ­рівень кальцію у плазмі крові через 6 місяців після ­початку, щонайменше раз на рік або відповідно до клінічних показань (McKnight etal., 2012). Менструальний цикл (для моні­торингу синдрому полікістозних яєчників), гематологічний профіль і функцію печінки необхідно ­оцінювати що 3–6 місяців упродовж першого року ­підтримувального лікування вальпроатом натрію/вальпроєвою кислотою, а згодом щорічно.

В осіб, які приймають ламотриджин або карба­мазепін, слід регулярно контролювати ризики шкірних висипань, розвитку синдрому Стівенса–Джонсо­на і токсичного епідермального некролізу. При застосу­ван­ні карбамазепіну, зважаючи на ймовірність розвитку гіпонатріємії, слід моні­торити щорічно (щонайменше) сироватковий ­рівень нат­рію. Щомісяця протягом перших трьох і далі щоквартально особи, які приймають ААП, мають конт­ролювати вагу. На початку лікування необхідно визначити рівень артеріального тиску, глюкози ­натщесерце і ліпідний профіль через три і шість місяців відповідно, а потім ­щорічно. Пацієнти, які отримують літій, ­вальпроат натрію/вальпроєву кислоту або карбамазепін, ­потребують регулярно­го моніторингу ­­концентрації препаратів у плазмі крові.

Переносимість і небажані явища, зумовлені застосуванням препаратів

Із пацієнтом треба обговорити можливі побічні ­ефекти застосування медикаментозних засобів, що важли­во в разі недостатньої прихильності до терапії. У 60 % осіб збільшення маси тіла — один із найпошире­ніших чинників, що негативно позначається на рівні прихильності (Baldessarini etal., 2008). Найчастіше ­збільшення маси тіла фіксували під час застосування оланзапіну, клозапіну, рисперидону, кветіапіну, габапентину, вальпроату натрію/вальпроєвої кислоти і літію, рідше — при лікуванні карба­ма­зепіном, ламотриджином і зипрази­доном (Nemeroff, 2003). Азенапін та ­арипіпразол при ­тривалому ­застосуванні теж можуть зумовити ­підвищення ваги (Fang etal., 2017). Як свідчить практика, літій і ­вальпроат натрію/вальпро­єва кислота у 35–45 % асоціюються з нудотою, блюванням і діареєю (Bowden etal., 2000). При ліку­ванні літієм у 20–40 % пацієнтів можливий розвиток нефротоксичності, зокрема нефрогенного не­цукрового діабету, нефропатії та гострого тубулярного некрозу (Tandon etal., 2015).

Карба­мазепін може ­стати чинником ризику лейко­пенії, але ці дані потребують уточнення (Stubner etal., 2004; Swann, 2001). Цей побічний ефект є оборотним при зниженні або припиненні застосування засобу. Занепокоєн­ня ­викликає швидкий розвиток ­пригнічення функції кісткового ­мозку внаслідок ­гіперчутливості до ­препарату, особливо у паці­єнтів похилого віку (Black­burn etal., 1998; Trannel etal., 2001). ­Клозапін може бути ­пов’язаний із ­найвищим ­потенційним ризиком зміни кількості лейко­цитів (Stubner etal., 2004).

У 60 % літніх пацієнтів за підтримувальної ­терапії літієм фіксували відхилення на електрокардіограмі. Риспе­ридон, оланзапін, зипразидон, азенапін ­пов’язані з аритміями, подовженням інтервалу QTc та іншими серцево-судинними подіями. Клозапін може підвищувати ризик виникнення дилатаційної кардіоміопатії, міо­кардиту і перикардиту. З огляду впливу на серцево-судин­ну систему безпечні в застосуванні луразидон та арипіпразол, хоча останній асоційований із більшою ймовірністю розвитку гіпотензії (Orsolini etal., 2016).

Підтримувальна тера­пія літієм пов’язана з ­імовірним виникненням гіпотирео­зу, що може зумовити ­розвиток афективних епізодів, ­швидку циклічність, тяжчу ­депресію (Kupka etal, 2003). ­Літій може призводити до погіршен­ня пам’яті та викликати тривогу (Dias etal., 2012). Паліперидон частіше за інші препарати спричиняє гіпер­пролактинемію (Montejo etal., 2017). Приймання антиконвуль­сантів, за винятком ламотриджину, може бути асоційоване із суб’єктивними когнітивними розладами (Dias etal., 2012).

Антипсихотики можуть призводити до седації, найбільше — кветіапін, клозапін та оланзапін порівняно із зипра­зидоном, рисперидоном і арипіпразолом (Orsolini etal., 2016). Ламотриджин і літій із ­меншою ­ймовірністю викли­кають седацію, ніж вальпроат нат­рію/­вальпроєва кислота (Ketter etal., 1999; Macritchie etal., 2001). При терапії літієм або вальпроатом натрію/вальпроєвою кислотою у 10 % пацієнтів фіксували ­тремор. ­

Традиційні антипсихотики (галоперидол) ­нерідко асоціюються з екстра­пірамідними симптомами: псевдопаркінсонізмом, акатизією, гострою дистонією і пізньою дискінезією. Хоча для ААП такий ризик ­низький або відсутній (Chue and Kovacs, 2003). Рисперидон, арипіпразол, карипразин, зипразидон і луразидон частіше зумовлюють екстра­пірамідні симптоми, особливо у високих дозуваннях (Orsolini etal., 2016). У пацієнтів ­похилого віку порушення функції ковтання і дисфагія теж ­можуть бути ­пов’язані з прийманням ААП, переважно у ­високих дозуваннях (Rudolph etal., 2008; Lee, Takeshita, 2015). У 10 % пацієнтів, які отримують ламотриджин, спостері­гали незначний висип (Guberman etal., 1999). Карбама­зепін може бути пов’яза­ний із підвищеним ризиком висипання і розвитку синдро­му Стівенса–Джонсона (Rzany etal., 1999). Літій може призводити до виникнення акне, псоріа­зу, екземи, випадіння волосся, дистрофії нігтів, ураження слизо­вих оболонок (Yeung and Chan, 2004).

Закінчення в наступному номері

Підготувала Олена Коробка

Оригінальний текст документа читайте на сайті www.canmat.org