Стратегії аугментації в терапії резистентної депресії


Попри успіхи у розвитку психофармакології, введення в лікарську практику деяких нових антидепресантів (АД) і визначення окремих біо­маркерів депресії, що дозволяє прицільно реалізовувати тактику терапії, тільки 60-70 % пацієнтів із депресією, які отримують лікування, позитивно реагують на терапію [1, 2].

Так, за різними оцінками, 10-30 % пацієнтів із депресивними розладами не мають позитивної терапевтичної відповіді на лікування АД [3]. Вони потребують застосування складніших терапевтичних стратегій, які, на жаль, не завжди дають очікувану ефективність. Загалом за допомогою різних таких тактик повної ремісії можуть досягнути 70-90 % пацієнтів із депресією, зокрема 10-30 % осіб, які виявили певну резистентність до лікування. На жаль, приблизно у 30 % пацієнтів, хто виявився резис­тентним до терапії ­депресії, навіть за складних лікувальних алгоритмів не в змозі досягти повної редукції депресивної симптоматики [4-9, 11].

Визначення резистентності депресії

Згідно з визначенням Європейських регуляторних принципів (ERG, 2001), що нині переглядаються, пацієнт вважається резистентним до терапії, якщо не досягнуто прийнятного ефекту двома препаратами різних класів в адекватних дозуваннях і за належної тривалості лікування.

Виділяють первинну (справжню) терапевтичну резистентність, пов’язану з несприятливим перебігом захворювання і поганою сприйнятливістю пацієнта до лікування, що також залежить від багатьох інших біологічних чинників (цей вид резистентності на практиці спостері­гається вкрай рідко). Тоді як вторинна (­відносна) терапевтична резистентність пов’язана з розвитком певної адаптації організму пацієнту до психофармакотерапії, тобто вона формується внаслідок вживання окремого препарату або класу препаратів: терапевтична відповідь розвивається набагато повільніше, ніж очікувалося, редукції піддаються лише часткові психопатологічні симптоми.

Таблиця 1. Параметри ступеневої моделі Модслі

Таблиця 1. Параметри ступеневої моделі Модслі

Негативна терапевтична резистентність (інтолерантність) відображає підвищену чутливість до розвитку побічних ефектів, які перевищують основну дію призначених препаратів; у деяких випадках вона може бути подолана повільною титрацією (під час лікування селективними інгібіторами зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС), інгібіторами зворотного захоплення серотоніну й норадреналіну (ІЗЗСН)) або додаванням коректорів (в разі терапії типовими антипсихотиками). Псевдорезистентність пов’язана насамперед з неадекватною за дозуванням і тривалістю терапією (саме цей вид зустрічається найчастіше).

Існує декілька методів визначення стадії резистентної депресії. У систематичному огляді H. G. Ruhé etal. (2012), який охоплював аналіз баз даних Pubmed, Embase і PsycINFO за період з 1985 року до січня 2010 року, було зауважено на наявності декількох моделей визначення резистентності депресії, зокрема: модель Тейса і Раша; Європейська ступенева модель; ступенева модель Массачусетської лікарні; ступенева модель Модслі (MSM); форма історії лікування АД (ATHF).

Найдетальніше розробленою і рекомендованою до застосування в клінічній практиці є ступенева модель Модслі, яка дає змогу визначити ступінь резистентності від 0 до 20 балів (табл. 1). Ця модель оцінює окремі пара­метри, а саме:

1) тривалість депресивного стану;

2) вираженість симптомів на початку лікування;

3) кількість застосованих препаратів;

4) використання аугментації й електросудомної терапії (ЕСТ);

5) загальне клінічне враження лікаря.

Тривалість депресивного стану до 12 місяців (гострий стан) відповідає 1 балу, підгострий стан депресії (13-24 місяці) оцінюють у 2 бали, хронічна депресія тривалістю понад 24 місяці відповідає 3 балам. Субсиндромальну вираженість симптомів на початку лікування оцінюють в 1 бал, легку депресію — у 2 бали, помірну — у 3 бали, тяжку без психотичних симптомів — у 4 бали, тяжку з психотичними симптомами — у 5 балів. Кількість препаратів, застосованих у невдалих курсах лікування, визначає окремі рівні, номери яких відповідають кількості балів: 1 — 1-2 препарати; 2 — 3-4 препарати; 3 — 5-6 препаратів; 4 — 7-10 препаратів; 5 — понад 10 препаратів. У разі використання стратегії аугментації або ЕСТ зараховують відповідно по 1 балу. Загальне враження лікаря відповідає 3-5 балам. Попри те, що в цій моделі для кожного поточного епізоду депресії ­враховані найважливіші чинники, пов’язані з резистентністю (тривалість епізоду, його тяжкість, кількість невдалих спроб лікування тощо), а її дієвість достовірно доведена в клінічних дослід­жен­нях, вона не є досконалою.

У моделі Модслі не враховані психосоціальні стресори, порушення функціонування, коморбідність тощо, що при депресії може мати суттєвий вплив на ефективність терапевтичних втручань. Саме тому більшість дослідників наголошують на необхідності подальшого вивчення прог­ностичної валідності та надійності методів визначення ступеня резистентності депресивного розладу до терапії [10, 11].

Чинники ризику при лікуванні резистентної депресії

Таблиця 2. Чинники ризику при лікуванні резистентної депресії

Таблиця 2. Чинники ризику при лікуванні резистентної депресії

Лікування резистентної депресії є досить складним процесом, який потребує неабияких зусиль і лікаря, і пацієнта. Вкрай важливим є підтримання ­терапевтичного альянсу з пацієнтом і майже перманентне проведення психоосвітніх заходів. Пацієнти з депресивними розладами мають ділитися з лікарем власним досвідом у подоланні хвороби, мати змогу вільно поставити будь-яке питання, пов’язане з чинниками ризику резистентної депресії, зміною способу свого життя, ефективними варіантами лікування депресії, тривалістю терапії, тяжкістю побічних ефектів, а також суїцидальними думками й аутоагресивною поведінкою. ­Своєю чергою, лікар має обговорювати з пацієнтом питання прихильності до лікування, впливу супутніх захворювань, таких як серцево-­судинні, онкологічні хвороби, захворювання щитоподібної залози, розлади харчової поведінки, взаємодії між АД та іншими лікарськими засобами, можливі прояви майбутніх рецидивів депресії та чинники підвищеної уразливості щодо неї. Важливо донести до пацієнта, що збереження залишкових симптомів депресії прогнозує гірший результат в довгостроковій перспективі, тоді як досягнення стану ремісії асоціюється зі сприятливим перебігом ­захворювання [6-9, 11, 12].

За даними досліджень, особи, які належать до націо­нальних меншин, мають меншу кількість міжособистісних зв’язків або матеріальних ресурсів, зниження соціального та рольового функціонування і якості життя, часто перебувають у хронічній депресії та можуть бути менш чутливими до терапії АД. Крім того, вищий рівень об’єктивного стресу і низький рівень соціальної підтримки в родині, серед друзів і знайомих і в соціумі загалом також сприяють появі резистентних до лікування депресивних станів [4, 13, 14]. Проте більшості пацієнтів із резистентною до терапії депресією характерне поєднання різних чинників ризику, пов’язаних з особливостями поточного курсу лікування депресії, а також із наявністю коморбідних соматичних і психічних ­захворювань. Основні чинники ризику при ­лікуванні резистентної депресії наведено в таблиці 2 [10].

Терапевтичні стратегії

Таблиця 3. Стратегії лікування резистентної депресії

Таблиця 3. Стратегії лікування резистентної депресії

Нині відомі п’ять основних стратегій, що застосовують для подолання часткової терапевтичної відповіді або браку відповіді на терапію антидепресантами, а саме: оптимізація, переведення на інший засіб, поєднання АД, додавання (аугментація) препарату не з групи АД і не­медикаментозна терапія. Саме комплексний підхід ­поєднує різні комбінації вищезазначених стратегій (табл. 3) [15]. Наразі немає єдиного стандартного підходу в ­лікуванні резистентної до терапії депресії, тому пацієнт із таким станом потребує індивідуалізованого плану втручань, розроблення якого може потребувати додаткового часу і зусиль [29, 30].

Отже, в курації пацієнтів із резистентною до терапії депресією слід дотримуватися таких принципів:

• визначити точний діагноз, зокрема підтип депресії (тривожна, тужлива, меланхолійна тощо);
• оцінити супутні психічні та соматичні ­захво­рю­- вання;
• установити значущі соціально-психологічні стресорні чинники, а також ступінь соціальної та сімейної підтримки;
• забезпечити адекватне дозування і тривалість лікування;
• проводити моніторинг і лікування побічних ­ефектів;
• потурбуватися про психоосвіту пацієнта щодо депресії та дії антидепресантів;
• забезпечити терапевтичний альянс із пацієнтом;
• прагнути досягнення ремісії.

За стратегією оптимі­зації лікування АД першої лінії в адекватних дозуваннях протягом тривалого періоду лікування (до 12 тижнів) отримано дані її ефективності, що мають ­слабку силу доказовості [16]. Аналогічно, у ­дослід­жен­нях із порівняння стратегії продовження терапії першої лінії та зміни на антидепресант з іншого класу також було одержано суперечливі результати [4].

Виявилося, що стратегія перемикання може дати користь лише невеликій частці пацієнтів, до того ж слід брати до уваги період напіввиведення препарату першої лінії та період вимивання, щоб обмежити ризик взаємодій протягом перехідного періоду (наприклад, у разі призначення флуоксетину як препарату першої лінії) [4, 16]. Треба зазначити, що після отримання негативної терапевтичної відповіді на АД першої лінії — СІЗЗС — стратегії переходу на інший антидепресант як усере­дині класу СІЗЗС, так і на препарат іншого класу найчастіше є мало­ефективними; зокрема перехід від СІЗЗС до венлафаксину або міртазапіну потенційно може дати позитивний ефект [17, 19]. У відкритому дослід­жен­ні міртазапін був дієвий у 38 % пацієнтів, які страждали на депресію, резистентну до стандартних АД [20]. Стратегія комбінованого підходу також має певні недоліки, оскільки вона збільшує ризик побічних ефектів, не завжди ­створюючи ­істотні клінічні переваги [4]. Дані дослід­жен­ня свідчать, що ­другий курс монотерапії АД іншого профілю дії, як правило, були ефективним для 50 % тих пацієнтів, які не відповідали на терапію першої лінії. Тобто близько 25 % пацієнтів із резистентною до лікування депресією реагують на оптимізацію та поєднання, а інші 50 % зазвичай відповідають на стратегію переведення. Решта 25 % пацієнтів із резистентною до терапії депресією є кандидатами щодо лікувального підходу доповнення [16].

Таблиця 4. Механізм дії препаратів, які можливо використовувати як засіб доповнення до терапії резистентної депресії

Таблиця 4. Механізм дії препаратів, які можливо використовувати як засіб доповнення до терапії резистентної депресії

Створення індивідуалізованих стратегій доповнення передбачає урахування механізмів дії препаратів, які можуть використовуватися як доповнення до лікування резистентної депресії, а також соматичного стану пацієнтів — для запобігання побічній дії комбінованої терапії (табл. 4). Результати порівняльних досліджень свідчать, що додаткове застосування літію і гормонів щитоподібної залози дійсно збільшує антидепресивний ефект у пацієнтів із резистентної до терапії депресією, але пере­конливих доказових даних того, що додавання літію збільшує шанси ремісії, немає [17]. Гормони щито­подібної залози, бензодіазепіни, буспірон і піндолол як додаткові засоби до основної терапії, також мають обмежений анти­депресивний ефект [17]. Додавання літію до сучасних АД виявилося ефективною і безпечною ­комбінацією, якщо порівняти з додаванням гормону щитоподібної залози T3 [18]. Літій має вузьке терапевтичне вікно і потребує контролю рівня в крові для уникнення його токсичних концентрацій [17].

Слід зазначити, що немає переконливих доказових даних ефективності переходу до TЦA від новіших АД після слабкої відповіді на них [20]. Тимостабілізатори і психостимулятори також не можуть однозначно бути рекомендованими, зважаючи на їхні побічні ефекти, ­зокрема адиктивний потенціал психостимуляторів [15, 16, 18, 21, 22]. З іншого боку, застосування психостимуляторів може бути рекомендоване для пацієнтів, які страждають на резистентну до терапії депресію з вираженою загальмованістю, оскільки підтверджено, що вказані препарати значно поліпшують енергійність, настрій і психомоторну активність. До того ж вчені дійшли висновку, що швидкий початок дії психостимуляторів (протягом 2-3 годин) після введення може допомогти перекрити терапевтичний латентний період звичайних АД і, ймовірно, посилити їхній ефект [23].

Стратегія аугментації: атипові антипсихотики

Великий потенціал щодо лікування резистентної до терапії депресії мають атипові антипсихотики як у монотерапії, так і в комбінованій. Згідно з рекомендаціями Управління з контролю за якістю харчових продуктів і лікарських засобів США (FDA) арипіпразол і кветіапін можливо використовувати як засоби додаткової терапії; а оланзапін може поєднуватися з флуоксетином. Результати метааналізів доводять, що застосування атипових антипсихотиків майже вдвічі збільшує здатність досягати ремісії у пацієнтів із резистентною депресією [25, 26]. Серед побічних ефектів — акатизія (для арипіпразолу), підвищена седація (для кветіапіну), збільшення ваги і метаболічні порушення (для оланзапіну) [27].

Дозування атипових антипсихотиків при резистентній депресії відрізняється від лікування гострої манії або психотичних епізодів у разі шизофренії. Цільова доза для арипіпразолу в пацієнтів із депресією коливається від 5 до 20 мг на добу, причому починати терапію доцільно з 2 мг на добу [28]. Кількість пацієнтів, яких ­необхідно пролікувати для отримання результату (NNT), для арипіпразолу становить 7 — щодо терапевтичної відповіді та 8 — щодо ремісії. Натомість кветіапін демонструє антидепресивну ефективність у дозуванні 50-300 мг на добу, але найбільша редукція депресивних симптомів відбувається під впливом 150-300 мг на добу [24]. Відповідно NNT становить 9 — щодо терапевтичної відповіді та 8 — щодо ремісії. Оланзапін рекомендований у поєднанні з флуоксетином в дозуваннях від 3/25 мг до 12/50 мг на добу відповідно, залежно від тяжкості симптоматики [29]. NNT для оланзапіну з флуоксетином становить 11/10 відповідно — щодо терапевтичної відповіді/ремісії. Слід зазначити також позитивний досвід застосування рисперидону в дозуванні 0,5-3,0 мг на добу з NNT 7/6 — щодо терапевтичної відповіді/ремісії. Оланзапін сприяє підвищенню рівня серотоніну у фронтальній корі, а також дофаміну, норадреналіну, глутамату та ацетилхоліну у фронтальній корі та гіпокампі. Кветіапін та рисперидон підтримують підвищення вивільнення дофаміну, норадреналіну та серотоніну у фронтальній корі. Арипіпразол також зумовлює збільшення вивільнення дофаміну у фронтальній корі та серотоніну у префронтальній корі, причому тільки арипіпразол, зипразидон і N-дезалкілкветіапін збільшують таку дію за допомогою агонізму до серотонінових рецепторів 5-НТ1А [24].

Найбільшу доказову базу мають саме стратегії поєднання атипових антипсихотиків із СІЗЗС та ІЗЗСН [18, 30, 31]. Так, масштабний метааналіз, що охоплював результати з баз даних PubMed і Google Scholar від 1980 року до квітня 2013 року, засвідчив, що доказова база стосовно стратегії додавання атипових антипсихо­тиків (арипіпразолу, кветіапіну, оланзапіну) до традиційних АД є найбільшою і ретельною серед інших лікувальних підходів до курації резистентної до терапії депресії [29].

Результати досліджень доводять, що кветіапін та оланзапін є ефективними при резистентній до терапії депресії з резидуальними симптомами тривоги й ажитації, оскільки седативна дія цих препаратів дає змогу швидше досягти ремісії й підвищити якість життя пацієнтів [24, 29]. Втім, неабияку складність для терапії являє резистентна депресія з тужливим, меланхолійним афектом, апатією, зниженням життєвого тонусу і щоденної активності пацієнтів. У цих випадках препаратом вибору стає арипіпразол, зважаючи на його фармакологічні властивості [32].

Арипіпразол у терапії резистентних депресій

Арипіпразол як «стабілізатор дофамінової системи», за визначенням S. Stahl, фармакологічно відрізняється від інших антипсихотиків, він діє як частковий агоніст дофамінових D2 і D3 рецепторів, серотонінових 5-HT1A рецепторів, а також як антагоніст серотонінових 5-НТ2А рецепторів [32-36]. Цей профіль пояснює фармакологічну доцільність застосування арипіпразолу в терапії депресії як препарату мультимодальній дії, що продемонстрував ефективність при додатковій терапії у клінічних дослід­жен­нях [32, 34, 36]. Уже понад десять років арипіпразол застосовують у терапії резистентних депресій. Дані клінічних досліджень засвідчили ефективність ад’ювантної терапії арипіпразолом у пацієнтів із резистентною до лікування депресією і при частковій терапевтичній відповіді на АД [25, 37-44].

Так, у результатах дослід­жен­ня 2004 року зазначалось, що при додаванні арипіпразолу в 46,7 % пацієнтів із резистентною до терапії депресією спостерігали значне і значуще зростання ефективності лікування. Автори зауважили, що арипіпразол, як частковий агоніст ­дофаміну, демонструє антидепресивний ефект, подібний до ­впливу таких дофамінергічних агентів, як психостимулятори, але без побічної дії останніх [37]. Результати подальших досліджень підтвердили антидепресивні якості арипіпразолу, починаючи з дозування 2,5 мг на добу [38, 39].

Дані дослід­жен­ня R. N. Marcus etal. засвідчили ефективність арипіпразолу в дозуваннях 2-20 мг на добу під час терапії резистентної депресії у 191 пацієнта (початкова доза 5 мг на добу, середня доза 11,0 мг на добу). Паці­єнти, які отримували арипіпразол як додаткову терапію, демонстрували кращу терапевтичну відповідь, порівняно з плацебо (32,4 проти 17,4 %; p < 0,001), і частіше досягали стану ремісії (25,4 проти 15,2 %; p = 0,016) [40]. В іншому дослід­жен­ні при додаванні арипіпразолу до лікування венлафаксином подовженої дії автори спосте­рігали збільшення частоти ремісій до 44 %, порівняно з дода­ванням плацебо (29 %) [25]. Дослідники також звернули увагу на достовірне зменшення суїцидальної налаштованості та безпеку арипіпразолу стосовно появи метаболічних і неврологічних порушень і подовження інтервалу QT. Хоча в інших роботах фіксували деяке збільшення частоти акатизії у пацієнтів похилого віку [27, 42].

2015 року був представлений аналіз наукової медичної електронної літератури за базами даних PubMed, EMBASE, The Cochrane Library, Web of Science, EBSCO, PsycINFO, EAGLE та NTIS для досліджень, опублікованих включно до грудня 2013 року [43]. Результати 48 порівняльних досліджень 11 різних препаратів для додаткової терапії резистентної депресії (арипіпразол, бупропіон, ламотриджин, літій, метилфенідат, оланзапін, піндолол, кветіапін, рисперидон, гормони щитоподібної залози) у 6 тис. 654 пацієнтів підтвердили ефективність кветіапіну (відношення шансів (ВШ) = 1,92; 95 % довірчий інтервал (ДІ) 1,39-3,13), арипіпразолу (ВШ =1,85; 95 % ДІ 1,27-2,27), гормонів щитоподібної залози (ВШ =1,84; 95 % ДІ 1,06-3,56) і літію (ВШ =1,56; 95 % ДІ 1,05-2,55) проти плацебо. Причому кветіапін та арипіпразол значно випереджали за ефективністю тиреоїдні гормони і літій, тому саме атипові антипсихотики були рекомендовані для пацієнтів із резистентною до терапії депресією.

У нещодавному дослід­жен­ні групи вчених на чолі із H. Sugawara були визначені предиктори ефективності арипіпразолу в терапії резистентної депресії [44]. Загальна частка пацієнтів, які досягли ремісії в разі додавання арипіпразолу, становила 36,5 %. Дані множинного логістичного регресійного аналізу підтвердили, що додавання арипіпразолу було значно ефективнішим при біполярній депресії, ніж при монополярній. Крім того, відсутність коморбідних тривожних розладів і тривалість поточного епізоду > 3 місяців значною мірою пов’язували з отриманням позитивного впливу в терапії депресії при додаванні арипіпразолу. Причому значущість відсутності коморбідних тривожних розладів для отримання позитивного ефекту аугментації арипіпразолу спостерігалась лише при уніполярній депресії.

Отже, маємо таку клінічну картину, при якій стратегія аугментації арипіпразолу буде оптимальною, а саме: поточний епізод тривалістю понад три місяці тужливої, меланхолійної депресії з апатією, зниженням життєвого тонусу і щоденної активності без значущих тривожних ознак у пацієнта, зокрема похилого віку з можливими соматичними захворюваннями (серцево-судинними, метаболічними, неврологічними).

Рекомендації для практичного лікаря

Обираючи стратегію лікування резистентної депресії, слід брати до увагу цілу низку таких чинників, як:

1) відповідь пацієнта на попередній курс лікування (часткова, відсутня);

2) особливості клінічної симптоматики;

3) вираженість побічних ефектів на певний клас АД;

4) спектр нейрохімічної активності та побічної дії лікарських засобів, що планують застосовувати;

5) рівень доказовості даних їх ефективності;

6) прихильність хворого до терапії;

7) наявність супутньої патології (рисунок).

Вибір медикаментозного засобу для лікування резистентної депресії включає оцінку за такими параметрами:

• нейрохімічна активність препарату;
• ефективність при певному виді психопатологічної симптоматики;
• вираженість терапевтичного дії;
• наявність побічних ефектів;
• взаємодія з ­іншими медикаментозними засобами.

Рисунок. Тактика лікування резистентної депресії

Рисунок. Тактика лікування резистентної депресії

Висновки

Лікування резистентної депресії є складним процесом, що передусім має орієнтуватися на клінічні прогностичні показники у виборі психофармакотерапевтичної стратегії, опиратися на належну доказову базу медичних ­досліджень, диференційовано та індивідуалізовано підходити до терапії депресивного стану в кожному конкретному випадку. Адже кожен випадок резистентної до ­терапії депресії має свої унікальні риси і вимагає ретельного оцінювання для встановлення достовірного діагнозу та якості терапевтичної відповіді на антидепресанти. Не менш важливою для вироблення адекватного плану терапії є оцінка чинників ризику резистентної депресії. Існує наразі багато підходів до лікування резистентної депресії, тому за потреби кожна терапевтична стратегія має бути використана для надання належної допомоги пацієнтам із цим захворюванням.

Поєднання терапії антидепресантами й атиповими анти­психотиками з антидепресивними властивостями (наприклад, арипіпразолом) разом із психотерапевтичним втручанням та дотриманням адекватних дозувань і тривалості інтервенцій має бути стратегією вибору для пацієнтів із резистентною до терапії депресією. З огляду на складність і неповну вирішеність проблеми резистентної до терапії депресії, необхідно й надалі проводити рандо­мізовані клінічні дослід­жен­ня із залученням нових препаратів, методів психотерапії, немедикаментозних засобів та новітніх удосконалених підходів до стратегії ­лікування вказаної патології.

Література

1. American Psychiatric Association. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders. 4th Edition. Washington, DC: American Psychiatric Association; 2000. Practice Guideline for the Treatment of Patients with Major Depression; p. 2000. Text Revision.

2. Cadieux RJ. Practical management of treatment-resistant depression. Am Fam Physician. 1998. Vol. 58. P. 2059-2062. [PubMed]

3. Sackeim H. A. The definition and meaning of treatment-resistant depression. J Clin Psychiatry. 2001. Vol. 62. P. 10-17. [PubMed]

4. Thase M. E, Rush J. A. Treatment-resistant depression. In: Bloom FE, Kupfer DJ, editors. Psychopharmacology. New York, NY: Raven; 1995.

5. Keller M. B. Issues in treatment-resistant depression. J Clin Psychiatry. 2005. Vol. 66(Suppl 8). P. 5-12. [PubMed]

6. Чабан О. С., Хаустова Е. А. Терапия депрессивных и тревожно-депрессивных расстройств легкой и умеренной степени. Архів психіатрії. 2004. Т. 10. № . 4. С. 39.

7. Чабан О. С., Хаустова О. О., Несторович Я. М. Невідкладна допомога в психіатрії та наркології.К.: Медкнига, 2010.

8. Чабан О. С, Хаустова О. О. Терапія хронічного алгічного синдрому у пацієнтів з непсихотичними депресивними розладами і коморбідною соматичною патологією. Український вісник психоневрології. 2010. Вип. 18, № 1. С. 67-72.

9. Хаустова О. О. Використання атипових нейролептиків у практичній діяльності сімейного лікаря. НейроNews . 2016. Вип. 82.

10. Al-Harbi K. S. Treatment-resistant depression: therapeutic trends, challenges, and future directions. Patient preference and adherence. 2012. Vol. 6. P. 369-388.

11. Khaustova O. Резистентна депресія: критерії визначення, фактори ризику і терапевтичні стратегії. Psychosomatic Medicine and General Practice. 2017 Jul 14. Vol. 2, № 3: e020338-.

12. Fekadu A., Wooderson S.C, Rane L.J, Markopoulou K., Poon L., Cleare A.J. Long-term impact of residual symptoms in treatment-resistant depression. Can J Psychiatry. 2011. Vol. 56. P. 549-557. [PubMed]

13. Rush A.J, Warden D., Wisniewski S.R. et al. STAR*D: revising conventional wisdom. CNS Drugs. 2009. Vol. 23. P. 627-647. [PubMed]

14. Thase M.E. Treatment-resistant depression: prevalence, risk factors, and treatment strategies. J Clin Psychiatry. 2011. Vol. 72: e18. [PubMed]

15. Gotto J., Rapaport M.H. Treatment options in treatment-resistant depression. Prim Psychiatry. 2005. Vol. 12. P. 42-50.

16. Philip N.S., Carpenter L.L., Tyrka A.R., Price L.H. Pharmacologic approaches to treatment resistant depression: a re-examination for the modern era. Expert Opin Pharmacother. 2010. Vol. 11. P. 709-722.

17. Connolly K.R., Thase M.E. If at first you don’t succeed: a review of the evidence for antidepressant augmentation, combination and switching strategies. Drugs. 2011. Vol. 71. P. 43-64.

18. Fang Y., Yuan C., Xu Y. et al. OPERATION Study Team. A pilot study of the efficacy and safety of paroxetine augmented with risperidone, valproate, buspirone, trazodone, or thyroid hormone in adult Chinese patients with treatment-resistant major depression. J Clin Psychopharmacol. 2011. Vol. 31. P. 638-642. [PubMed]

19. Malhi G.S., Ng F., Berk M. Dual-dual action? Combining venlafaxine and mirtazapine in the treatment of depression. Aust N Z J Psychiatry. 2008. Vol. 42. P. 346-349. [PubMed]

20. Wan D.D., Kundhur D., Solomons K., Yatham L.N., Lam R.W. Mirtazapine for treatment-resistant depression: a preliminary report. J Psychiatry Neurosci. 2003. Vol. 28. P. 55-59. [PMC free article] [PubMed]

21. Barbee J.G., Thompson T.R., Jamhour N.J. et al. A double-blind placebo-controlled trial of lamotrigine as an antidepressant augmentation agent in treatment-refractory unipolar depression. J Clin Psychiatry. 2011. Vol. 72. P. 1405-1412. [PubMed]

22. Mowla A., Kardeh E. Topiramate augmentation in patients with resistant major depressive disorder: a double-blind placebocontrolled clinical trial. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2011. Vol. 35. P. 970-973. [PubMed]

Повний список літератури, який уміщує 44 джерел, знаходиться в редакції.