Вплив аналгетиків центральної дії на біль при артриті


Основною клінічною ознакою остеоартриту є біль, що зумовлює стражданняпацієнтів і призводить до значущого обмеження їхнього функціонування. До вашої уваги представлено огляд статті «The effect of pregabalin or duloxetine on arthritis pain: a clinical and mechanistic study in people with hand osteoarthritis» авторів N. Sofat et al., опублікованої у Journal of Pain Research (2017; 10: 2437–49), яка присвячена аналізу дослід­жен­ня впливу аналгетиків центральної дії прегабаліну та дулоксетину на больові відчуття у пацієнтів з остеоартритом суглобів кисті.

Найпоширенішою формою артриту в усьому ­світі є остео­артрит. Для нього характерні такі ознаки, як біль та зниження функціонування кистей рук, що зумовлюють значні проблеми для пацієнтів із вказаною патологією (Dahaghin etal., 2005).

Біль — це головний симптом у пацієнтів з остеоартритом. Так, 16,7 % дорослого населення США віком від 45 років зазначають, що больовий синдром є домінуючою проблемою. Адже пов’язані з цим захворюванням біль та обмеження функціонування призводять до величезного навантаження як на пацієнтів, так і на служби охорони здоров’я (Felson etal., 2005; Bijlsma etal., 2011). Попри те, що ціла низка фармакологічних препаратів, такі як: парацетамол, нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП), опіоїди — сьогодні доступні для втамування больових відчуттів при цьому захворюванні, значна частка пацієнтів продовжує страждати від хронічного болю (NICE, 2017; Zhang etal., 2007). За результатами нещодавніх досліджень, можна припустити, що парацетамол малоефективний для конт­ролю больового синдрому при остеоартриті. Тобто є всі підстави, щоб вкотре порушити питання щодо поточних методів купірування болю при згаданій патології, оскільки це непроста проблема, яка гостро потребує новітніх підходів до її вирішення.

Відчуття фізичного страждання часто ­характеризується як явище з ознаками запального ноцицептивного болю та нейропатичних компонентів (Bijlsma etal., 2011; Kidd and Urban, 2001). Зазвичай ­остеоартриту притаманні виражені ознаки болю та больової сенсибі­лізації. Особливості останньої можна оцінити за допомогою кількісного сенсорного тестування (методика кількісного вимірювання чутливості ураженої ділянки) та нейровізуалізації (Suokas etal., 2013; Arendt-Nielsen etal., 2010; Sofat etal., 2011; Neogi etal., 2015; Sofat etal., 2013; Gwilym etal., 2010; Abaei etal., 2016). У масштабних дослід­жен­нях больову сенсибілізацію при остео­артриті коліна оцінювали за допомогою кількісного сенсорного тестування (Suokas etal., 2013; Arendt-Nielsen etal., 2010; Sofat etal., 2011). Застосування нейровізуалізації мозку пацієнтів із хронічним остеоартритом також продемонструвало підвищений больовий процесинг у центральній нервовій системі (ЦНС), а саме у передній поясній корі, острівцевій частці та таламусі порівняно з конт­рольною групою (Sofat etal., 2013; Gwilym etal., 2010). Наразі ідеальним знеболювальним препаратом для лікування остеоартриту можна ­вважати такий ­засіб, що дає ­змогу досягти стійкого дозозалежного знеболювання і не викликає значних побічних ефектів. Аналгетичні препарати центральної дії, такі як прегабалін і дулоксетин, могли б повністю задовольнити ці критерії, але вони не досліджені як препарати для лікування остеоартриту суглобів кисті. Дулоксетин є інгібітором зворотного захоплення серотоніну і норадреналіну (СІЗЗСН), ­зокрема підтверджено його ефективність для полегшення болю при остеоартриті коліна (Chappell etal., 2009). Однак належних досліджень ефективності дулоксетину для лікування цієї пато­логії суглобів кисті не проводили.

Габапентиноїди — це препарати, які застосовують при лікуванні епілепсії та нейропатичного болю, вони є тризаміщеними похідними нейромедіатора γ -аміномасляної кислоти (ГАМК), яка блокує потенціалзалежні кальцієві канали. Габа­пентиноїди привертають увагу щодо їх використання для лікування артритів, оскільки габапентин пригнічує больову сенсибілізацію (Park etal., 2016; Pan etal., 2016). Водночас біль при остеоартриті може бути купіруваний за допомогою НПЗП та прегабаліну (Ohtori etal., 2013; Arendt-Nielsen etal., 2016). Так, S. Ohtori etal. (2013) виявили, що прегабалін у комбінації з мелоксикамом був ефективнішим для лікування больового синдрому при остеоартриті ­колінного суглоба порівняно з кожним із цих медикаментозних засобів у моно­терапії. Зокрема, L. Arendt-Nielsen etal. (2016) зазначили, що больова сенсибілізація ­знижується при застосуванні препаратів НПЗП пацієнтами з артритом колінного суглоба.

Автори припустили, що аналгетики центральної дії можуть полегшувати біль при артриті. Для експериментальної перевірки цієї концепції провели рандомізоване контрольоване плацебо дослід­жен­ня з порівнянням ефектів дулоксетину і прегабаліну з плацебо під час ­лікування остеоартриту суглобів кисті.

Матеріали та методи дослід­жен­ня

Дизайн дослід­жен­ня та учасники

Учасники, які були залучені до дослід­жен­ня, відповідали таким вимогам: їх вік становив 40–75 років; вони мали остео­артрит суглобів кисті, діагностований ­ревматологом за критеріями Американської колегії ревматологів (ACR), і показник болю сягав щонайменше 5 балів за числовою рейтинговою шкалою (NRS) оцінювання болю від 0 до 10 балів і раніше отримували відповідне лікування за звичайною схемою, що включала парацетамол та/або НПЗП (Altman etal., 1990; Kellgren and Lawrence, 1957). Двадцять осіб без остеоартриту, які підпадали під згадану вікову категорію, були оцінені як конт­рольна група для порівняння ­результатів тестування на ступінь вираженості болю і даних магнітно-резонансної томографії (МРТ) головного мозку.

До критеріїв виключення увійшли такі показники:

• інший ревматологічний діагноз (наприклад ревматоїдний артрит);
• поточна або запланована вагітність;
• протипоказання до приймання дулоксетину або прегабаліну;
• супутнє застосування інгібіторів моноамінооксидази, ­селективного інгібітора зворотного ­захоплення серотоніну, антидепресантів, оральних конт­ра­цептивів;
• синдром Стівена-Джонсона;
• депресивний епізод в анамнезі;
• одночасне застосування опіоїдів, зокрема ­трамадолу і петидину;
• використання бензодіазепінів;
• хірургічні втручання в період < 6 тижнів до участі в дослід­жен­ні;
• введення хірургічних імплантатів упродовж ­періоду < 6 тижнів до участі в дослід­жен­ні;
• попереднє використання дулоксетину та/або пре­габаліну;
• неконт­рольована депресія;
• показник швидкості клубочкової фільтрації на рівні < 60 мл/хв;
• печінкова недостатність (активність аланінаміно­трансферази перевищує верхню межу норми більш ніж у 2,5 раза протягом 6 тижнів після останнього клініч­ного оцінювання);
• ішемічна хвороба серця;
• цукровий діабет;
• регулярне вживання алкоголю або алкогольна залежність (ліміт — 28 одиниць алкоголю на тиждень для ­чоловіків, 21 одиниця алкоголю на тиждень для жінок);
• непереносимість лактози.

Наявність неконт­рольованої гіпер­тензії перевіряли під час первинного огляду шляхом вимірювання артеріального тиску, і жоден з учасників із показниками > 140/90 мм рт. ст. не потрапив до дослід­жен­ня. Базові лабораторні дослід­жен­ня ниркової та печінкової функції виконували на початковому етапі для скринінгу, щоб уникнути будь-яких порушень. Учасники з результатами, що виходили за межі нормального діапазону, були виключені з дослід­жен­ня. Під час оцінювання за Госпітальною шкалою оцінки тривоги і депресії (HADS) показник ≥ 12 для тривоги та/або депресії вважали як занадто високий для зарахування до дослід­жен­ня, тож учасники з оцінкою > 12 були теж виключені.

Рандомізація і маскування

Досліджувані препарати постачала компанією Sharp Clinical Services (Велика Британія) у вигляді уміщених у капсули таблеток прегабаліну (150 мг) або таблеток дуло­ксетину (30 мг); плацебо помістили візуально в ідентичні капсули.

Ні учасники, ні дослідники не були обізнані щодо розподілу до груп лікування аж до завершення випробування, ­тобто кінцевого візиту останнього пацієнта наприкінці дослід­жен­ня.

Показники клінічного результату

Первинними кінцевими точками були показники за шкалою NRS та шкалою визначення болю 3.1 австралійсько-­канадського опитувальника щодо остеоартриту суглобів ­кисті (AUSCAN), які є валідизованими критеріями оцінювання результатів при лікуванні болю (Bellamy etal., 2015; Dworkin etal, 2005).

Вторинні кінцеві точки включали показники за шкалами оцінювання скутості та функціональної спроможності опитувальника AUSCAN і показники за шкалою HADS на вихідному рівні та після 12 тижнів лікування. Усі кінцеві точки встановлено проспективно (Bjelland etal., 2002).

Оцінювання болю за методом алгометрії

Порогові значення больової чутливості до тиску були використані для отримання об’єктивних даних про сенсибілізацію периферичного болю (Wajed etal., 2011). Для всіх вимірювань використовували калібрований алгометр для пальців рук (FDX 100). Застосовували стандартну ­процедуру тестування больових порогів у всіх учасників на обох ­руках, по 30 ділянок для кожного учасника, загалом 780. Проаналізовані ділянки включали тильні поверхні всіх дистальних міжфалангових, проксимальних міжфалангових і п’ястно-­фалангових суглобів кожного пальця руки й тильні ­поверхні кожного зап’ястя.

Алгометр застосовували до кожного обстежуваного суглоба тричі поспіль з інтервалами; за двома останніми показниками розраховували середнє значення порогових значень ­больової чутливості до тиску. Інтервали між кожним вимірюванням були досить довгими, щоб уникнути часової сума­ції больового симптому.

Статистичний аналіз

Метою оцінювання інтенсивності болю за NRS було виявлення середньої різниці в 2,0 бали (стандартне відхилення 1,9) між показниками на вихідному рівні та через 12 тижнів лікування. За участю 16 осіб у кожній групі було досягнуто 80 % статистичної сили дослід­жен­ня за рівнем значущості 0,05 (двобічний). Для вибірки учасників потрібно було до 22 осіб на одну групу лікування з допустимим коефіцієнтом вибуття 25 %, що ­загалом становило 65 учасників інтервенційного дослід­жен­ня для досягнення бажаної статистичної сили.

Заплановані аналізи включали початкове порівняння для виявлення будь-яких істотних відмінностей між часовими точками вихідного рівня та 13-тижневого періоду. Статистичний аналіз даних усіх рандомізованих пацієнтів (ITT-­аналіз) здійснювали з використанням останнього спостереження на 13-му тижні для всіх учасників і перенесення його наперед. Показники оцінки болю за NRS та шкалами AUSCAN для оцінювання болю, скутості та функціональної спроможності подано як середнє значення й довірчий інтервал для всіх аналізів.

Для порівняння результатів алгометрії (порогових значень больової чутливості до тиску) учасників без остеоартриту та учасників із вказаною патологією було використано U-критерій Манна-Уїтні. А для аналізу ко­реляції між балами за шкалами AUSCAN та значеннями порогових значень больової чутливості до тиску за допомогою програми GraphPad Prism обчислені квадрат ­коефіцієнта кореляції R2 та значення р. Для всіх аналізів використовували пакет IBM SPSS Statistics 21.0.

Результати дослід­жен­ня

Характеристика популяції пацієнтів

У період з квітня 2013 року до квітня 2016 року було віді­брано 65 учасників дослід­жен­ня. Загалом 21 особа рандомізована для лікування дулоксетином, 22 – прегабаліном і 22 — плацебо; 20 здорових добровольців, які підпадали за віком, зараховані для порівняння алгомет­ричних показників болю та результатів МРТ ­головного мозку.

Дані всіх 65 рандомізованих у групи лікування учасників включили в ITT-аналіз. Так, 52 учасники завершили всі процедури дослід­жен­ня через 13 тижнів, їхні дані використали для аналізу згідно з протоколом дослід­жен­ня. Базові характеристики свідчать проте, що три групи лікування були якісно підібрані за демографічними показниками.

Середня тривалість захворювання, яку вимірювали з моменту, коли вперше було діагностовано остеоартрит кисті, становила 3,5 року (стандартне відхилення 4,2). До групи лікування дулоксетином зарахували тих, у кого рівень попереднього застосування парацетамолу був нижчим, аніж у групах прегабаліну та плацебо, але рівні попереднього приймання НПЗП, опіатів та інших аналгетиків були однакові для всіх груп.

Учасники всіх трьох груп (які отримували дулоксетин, прегабалін або плацебо) повідомили про полегшення ­больових відчуттів наприкінці дослід­жен­ня. Так, порівняння показників за шкалами оцінювання болю NRS та AUSCAN у трьох групах за допомогою дисперсійного аналізу (ANOVA) продемонструвало суттєву різницю з початковим рівнем (p = 0,035 та p = 0,0078 відповідно). До того ж після первинного аналізу були проведені попарні порівняння.

Прегабалін. Дані порівняння ефектів прегабаліну та плацебо підтвердили достовірне поліпшення в групі застосування прегабаліну за первинними результатами, а саме показника болю за шкалою NRS (p = 0,023), показників за шкалою болю AUSCAN (p = 0,008) та шкалою функціональної спроможності AUSCAN (p = 0,009), але не показника за шкалою скутості AUSCAN (p = 0,22).

Дулоксетин. Показники болю за шкалою NRS та дані за шкалами болю, скутості та функціональної спроможно­сті AUSCAN в осіб, які отримували дулоксетин та плацебо, ­істотно не різнилися.

Парацетамол. Середні показники використання парацетамолу як медикаментозного засобу екстреної терапії були набагато нижчими у групах приймання прегабаліну та ­дулоксетину, ніж у групі плацебо, де їх застосовували протягом 56 діб.

Отже, у всіх трьох групах спостерігали зменшення інтенсивності болю наприкінці дослід­жен­ня. За допомогою ANOVA виявлено значну різницю між вказаними групами ­наприкінці лікування для показників болю за шкалою NRS (p = 0,04). За шкалою NRS прегабалін був ефективнішим, аніж плацебо (p < 0,0001). Подібні результати отримано під час порівняння показників за шкалами болю та функціональної спроможності AUSCAN у групах прегабаліну та плацебо (p = 0,013 і p = 0,02 відповідно), але не за шкалою скутості AUSCAN (p = 0,06). Дані порівняння ефективності дулоксетину та ­плацебо засвідчили, що дулоксетин був дієвішим згідно з по­казником за шкалою NRS після 13 тижнів лікування (p = 0,029). Крім того, показники за шкалами болю, скутості та функціональної спроможності AUSCAN у пацієнтів, які отримували дулоксетин, достовірно не відрізнялися від таких у групі приймання плацебо.

Побічні явища

Побічні ефекти терапевтичних втручань реєстрували проспективно протягом усього процесу дослід­жен­ня. У групі плацебо побічних ефектів було найменше (загалом 22 зареєстрованих), частота побічних реакцій у трьох групах достовірно не різнилася (p = 0,73).

У групах застосування прегабаліну та дулоксетину зафіксовано відповідно 55 і 57 випадків побічних реакцій, найпоширенішими були: психічні розлади; головний біль; сонливість; запаморочення і сухість у роті. Загалом чоти­ри особи вибули з дослід­жен­ня через побічні ефекти на препарат; один учасник відмовився від подальшої участі через розвиток у нього бронхіту. Тоді як із групи приймання пре­габаліну вибули лише два учасники через побічні ефекти, один — через сімейні ­обставини, один відрахований через недотримання призначень та ще один — через неможливість підтримувати зв’язок.

Больова сенсибілізація

Результати використання тестування порогових значень больової чутливості до тиску як міри больової сенсибілізації порівняно з учасниками конт­рольної групи без остеоартриту підтвердили, що в учасників з артритом суглобів кисті спостерігалось значуще зниження больового порогу (p < 0,0001) у всіх суглобах пальців, навіть у п’ястно-фалангових і зап’ясті, щодо яких було мало рентгенографічних доказів наявності остеоартриту.

Вимірювання порогових значень больової чутливості до тиску як показника кількісного ­сенсорного тестування підтвердило значущу кореляцію з даними за шкалою ску­тості (R2 = 0,188; p = 0,0004) і функціональної спроможності AUSCAN (R2 = 0,158; p = 0,0014) у всіх пацієнтів на початку дослід­жен­ня. Спостерігалась тенденція до кореляції нижчих показань порогових значень больової чутливості до тиску з вищими показниками за шкалою болю AUSCAN, хоча вона й не досягла статистичної значущості (p = 0,06). Показники болю за шкалою NRS сильно корелювали з даними за шкалами болю та функціональної спроможності AUSCAN (p < 0,0001). Натомість порогові значення больової чутли­вості до тиску достовірно не змінилися у жодній із трьох груп після 3 місяців лікування.

Усі учасники з остеоартритом кисті мали нижчі поро­гові значення больової чутливості до тиску порівняно зі здоровими особами у конт­рольній групі на початку дослід­жен­ня і продемонстрували зменшення цього показника при подальшому спостереженні. Дані тривоги та депресії за шкалою HADS достовірно корелювали після застосування поправки Бонферроні. Слабші кореляції (значущі без ко­рекції) спостерігали між показниками депресії за HADS та болю за AUSCAN (p = 0,009) і між оцінками функціональної спроможності та ­скутості за AUSCAN (p = 0,008).

Обговорення

У дослід­жен­ні вперше було отримано доказові дані на ­користь аналгетичної дії прегабаліну та ­дулоксетину при хронічному болю у пацієнтів з остеоартритом та ­потенційної можливості застосування цих препаратів для лікування болю, пов’язаного із зазначеною патологією. Виявлено, що прегабалін діє ефективніше і чинить стійкий ефект навіть після зменшення його дозування. Крім того, дані кількісного сенсорного тестування продемонстрували, що пацієнти з артритом кисті мають больову сенсибілізацію, яка може ­включати периферичний та центральний механізми. Доведено, що центральні, хоча й відмінні, ефекти прегабаліну та ­дулоксетину можуть чинити вплив на центральну больову сенсибілізацію — вагомий компонент артритного болю (Sofat etal., 2013; Gwilym etal., 2010).

Зокрема, спостерігалося поліпшення стану пацієнтів при застосуванні прегабаліну, але не дулоксетину, за показниками NRS для ITT-аналізу. Відповідно до протоколу, під час аналізу зафіксовано також поліпшення показників за NRS для обох активних лікарських засобів. ­Результати цього дослід­жен­ня мають вагому клінічну значущість, оскільки багато пацієнтів скаржаться на брак ефективності або наявність побічних ефектів при застосуванні НПЗП та інші важливі проблеми, пов’язані з безпекою.

Автори зазначають, що відсутність нових мішеней знеболення при остеоартриті в поєднанні з останніми даними, отриманими в експериментах на тваринах спонукав їх дослідити можливість застосування габапентиноїду прегабаліну і СІЗЗСН дулоксетин (Park etal., 2016; Pan etal., 2016). Прегабалін ліцензований для лікування нейропатичного болю (Freynhagen etal., 2015), дулоксетин — депресії та діабетичного нейропатичного болю (Gierthmulen and Baron). Під час експериментальної перевірки концепції спостерігали ­ознаки полегшення болю при лікуванні прегабаліном, а також ­після 13 тижнів застосування дулоксетину. До дослід­жен­ня залучали пацієнтів із показником болю за шкалою NRS < 5 ­балів, щоб забезпечити виявлення клінічно значущого ­полегшення рівня больових відчуттів.

Виявлено деякі відмінності між результатами ITT-­аналізу та аналізу відповідно до протоколу:

• у разі приймання прегабаліну (але не дулоксетину) фіксували значуще полегшення болю проти ­плацебо;
• обидва препарати сприяли полегшенню болю, хоча ефективність використання прегабаліну була ­вищою після 13 тижнів лікування.

Значущого поліпшення показників депресії або тривоги у жодній із груп лікування результати аналізу вторинних кінцевих точок не підтвердили. Оскільки вчені мали на меті ­експериментально перевірити концепції використання показника аналгетичної дії як кінцевої точки, то вони не аналізували дані щодо структурних змін суглобів (Kingsbury etal., 2015; Bruyere etal., 2015; Basoki etal., 2015; Davis etal., 2013; Felson etal., 2016.

Це може стати новим завданням для подальших дослід­жень. Вчені зазначають, що вони аналізували методи лікування болю при остеоартриті суглобів кисті, водночас як декілька масштабних попередніх досліджень зосеред­жувалися лише на остеоартриті колінного суглоба (Wylde etal., 2011; Arendt-Nielsen etal., 2015; Felson etal., 2016).

Тобто цим можуть бути зумовлені деякі відмінності в характеристиках болю, включаючи навантажувальні ­ефекти внаслідок структурних відмінностей між суглобами ­кисті рук та коліна.

За даними A. S. Chappell etal. (2009), дулоксетин був ефективним засобом втамування болю при остео­артриті колінного суглоба. Крім того, S. Ohtori etal. (2013) ­виявили, що комбінація прегабаліну з мелоксикамом була дієвішою, ніж монотерапія прегабаліном. Дані, отримані авторами, підтверд­жують, що обидва препарати є ефективними медика­ментозними засобами при хронічному болю, спричиненому остеоартритом кисті, хоча прегабалін продемонстрував дещо кращі ­показники, ніж дулоксетин.

Пацієнти із «фенотипом запалення» ймовірно отримувати­муть очікуваний результат від таких препаратів, як НПЗП, але за ознак сенсибілізації з постійним болем можуть потребувати додаткового лікування, наприклад ­препаратами центральної дії, зокрема прегабаліном і дулоксетином. У кліні­ці пацієнти також можуть мати потребу в додаткових інтервенці­ях, якщо застосування НПЗП супроводжується побічними ­реакціями, недостатньою ефективністю іпостійними больовими відчуттями.

Підтверджено, що у пацієнтів з остео­артритиом виникає больова сенсибілізація (Arendt-Nielsen etal., 2010; Sofat etal., 2011; Neogi etal., 2015; Sofat etal., 2013; Gwilym etal., 2010; Wylde etal., 2011; Arendt-Nielsen etal., 2015; Felson etal., 2016). Основним показником серед отриманих у дослід­жен­ні даних щодо периферичної сенсибілізації остеоартриту кис­ті є те, що пацієнти конт­рольної групи мали значно вищі показники порогових значень больової чутливості до тиску. Вказані дані значуще не змінилися після лікування. Це дає можливість припускати, що причини, які призвели до сенсибілізації при артриті кисті, можуть бути наявні у пацієнтів навіть ­після фармакотерапії.

Висновок

Прегабалін і дулоксетин є дієвими засобами ­лікування болю при остеоартриті суглобів кисті, причому прегабалін продемонстрував кращий ефект, аніж дулоксетин, за валідизованими кінцевими точками.

Дані проведеного дослід­жен­ня підтвердили, що ­прегабалін і меншою мірою дулоксетин можуть бути реальною альтернативою для знеболення при остеоартриті. У ­майбутньому клінічні випробування для вивчення ефективності аналгетиків центральної дії для лікування хронічного болю при ­артриті мають охопити більш тривалий період лікування — понад 12 тижнів.

Подальші дослід­жен­ня з визначення периферичної та центральної сенсибілізації можуть стати вирішальними для ­розуміння того, як біль, втрата функціональності, ­коморбідні стани, а також застосування деяких медикаментозних ­засобів сприяють розвитку артритів.

Підготувала Ольга Мороз