Новое в эпилептологии


Ю.А. Бабкина   Ю.А. Бабкина Рубрику ведет Бабкина Юлия Андреевна – к.мед.н., невролог, врач функциональной диагностики, научный сотрудник ГУ «Институт неврологии, психиатрии и наркологии НАМН Украины», медицинского центра «НЕЙРОН», г. Харьков.   Материал публикуется при поддержке Украинской противоэпилептической лиги. Адрес для корреспонденции: paraboloid@i.ua

Уважаемые коллеги, вашему вниманию предлагается обзор статьи T. A. Manolis etal. «Sudden unexpected death in epilepsy: The neuro-cardio-respiratory connection», опубликованная в журнале Seizure (2019; 64: 65–73).

Данный материал посвящен проблеме внезапной непредвиденной смерти при эпилепсии (ВНСЭ). ВНСЭ, или синдром внезапной смерти при эпилепсии, — неожиданная, не связанная с травмой или аспирационной асфиксией смерть индивидуума с эпилепсией, у которого вскрытие не выявило анатомической или токсикологической причины смерти. Кроме того, ВНСЭ является основной причиной преждевременной смертности (8–17 % всех причин смерти) больных эпилепсией, частота которого составляет от 0,3 до 6 случаев на 1 тыс. больных эпилепсией взрослых и примерно 1 случай на 4 тыс. 500 детей. Этиология данного синдрома остается неизвестной, а главным фактором риска выступают повторяющиеся генерализованные тонико-клонические судороги. Хотя в соответствии с определением случаи утопления не следует рассматривать как ВНСЭ, поскольку данные вскрытий говорят об обратном. В недавно опубликованном обзоре сравнивали 47 случаев смерти больных эпилепсией, включая 36 подтвержденных (76,6 %) и 11 возможных утоплений (23,4 %), при этом 72,3 % случаев произошло в ванной, и 92 — ВНСЭ (Cihan etal., 2018). Кроме того, не было выявлено каких-либо различий в результатах вскрытия между случаями ВНСЭ и утоплениями, связанными с эпилепсией. Не обнаружено никаких признаков, связанных с утоплением, и явных доказательств погружения. Авторы пришли к выводу, что ВНСЭ может быть причи­ной смерти в таких возможных случаях утоп­ления. Это согласуется с предложениями L. Nashef etal. (2012) по изменению определения ВНСЭ: «Если смерть наступает в воде, но без косвенных или прямых (аутопсия) свидетельств погружения, смерть должна быть классифицирована как возможная ВНСЭ».

ВНСЭ в большинстве случаев регистрируется у лиц моло­дого возраста, хотя имеются предположения о недооценке смертности, связан­ной с эпилепсией, у пожилых людей. Обычно ВНСЭ предшествуют судо­роги, и существуют теории, что нейронные сети, вызы­вающие генерализованные тонико-клонические судороги, подавляют дыхательные или вегетативные центры ствола мозга, что приводит к гиповентиляции, апноэ и сердечно-­сосудистому коллапсу. К тому же у этих пациентов, вероятнее всего, нарушены нор­маль­ные механизмы пробуждения и активизации. Нарушение функциональных связей структур головного мозга с вегетативной регуляцией дыхания и деятельности сердца также могут приводить к ВНСЭ.

Собственно, сердечная патология является причиной только части случаев ВНСЭ (до 25 % вызваны гипертрофией миоцитов и фиброзом сердца), чаще всего специфическая патология сердца не подтверждается. В исследовании анализировались данные о влиянии генерализованных тонико-клонических судорог на уровень сердечного тропонина в сыворотке, было установлено отсутствие значительного ­повышения содержания тропонина, что исключает повреждение миокарда после неосложненных частичных или генерализованных судорог, по крайней мере, для людей со здоровой сердечно-сосудистой системой (ССС) (Nejm etal., 2016).

Основное внимание уделяли респираторной и сердечно-сосудистой дисфункциям, как вероятным механизмам ВНСЭ, и выявлены из­ме­нения в структуре, функции и связности мозга у пациентов с эпилепсией. Исследования с использованием измерения вариабельности сердечного ритма (ВСР) и нейровизуализа­ции с помощью магнитно-резонансной томо­графии показали, что атрофические изменения ствола мозга, возникающие у пациентов с эпилепсией, ухудшают вегетативный контроль и могут увеличить риск ВНСЭ при распространении атрофических нарушений на средний мозг (Mueller etal., 2018). Однако, помимо ствола головного мозга, в контроле вегетативной нервной сис­темы (ВНС) участву­ют гиппокамп, миндалины и другие части мозга (например, островковая кора). Было выдвинуто предположение, что распространение эпилептической активности на миндалину и ее функциональные связи с медуллярной дыхательной сетью может вызвать угнетение дыхания и, как следствие, ВНСЭ (Dlouhy etal., 2015).

B. Wandschneider etal.(2015) описали структурные изменения с увеличением объема серого вещества в правом переднем гиппокампе/миндалине и парагиппокампе и уменьшением объема серого вещества в заднем таламусе — зоне, которая обеспечивает регу­ляцию содержания кислорода, — в случаях внезапной смерти и у людей с высоким рис­ком ВНСЭ. Степень таких изменений коррелировала с длительностью течения эпилепсии. N. Lacuey etal. (2016) и J. Li etal. (2017) предположили наличие внутренних изменений в области островков у пациентов с фармакорезистентной эпилепсией в качестве потенциального фактора риска ВНСЭ на основании усиления дисфункции ВНС.

Данные исследования L. A. Allen etal. (2017) с использованием нейровизуализации у пациентов с эпилепсией височной доли показали различия между пациентами с высоким и низким риском ВНСЭ в функциональной связности структур мозга, имеющих отноше­ние к вегетативной дыхательной и сердечной ­регуляции. Подсеть со сниженной функ­циональной связностью была обнаружена в нескольких областях, ранее связанных с повышенным риском ВНСЭ, включая таламус, ствол головного мозга, переднюю поясную ­извилину, скорлупу и миндалину. Выявлена также вторая подсеть со значительно повышенной функциональной связностью, которая распространялась на медиальную/орбитальную лобную кору, островок, лимбические области (гиппокамп, миндалину), субкаллозальную кору, ствол мозга, таламус, хвостатое ядро и скорлупу.

Задний таламус играет важную роль в обмене кислорода и в ретрансляции афферентной активности, необходимой для дыхания (Harper, 2015; Allen, 2017). Нарушение стволовой связи таламуса с мозгом может быть одним из механизмов ВНСЭ. Также важно значение поясной извилины, поскольку ее стиму­ляция вызывает асистолию (Leung, 2007).

Нарушение связи между этими структурами приводит к изменениям центральной модуляции кардиореспираторных механизмов и механизмов артериального давления (Bozorgi, 2013). Иктальная гипотензия отмечалась у 9 % из 91 пациента отделения мониторинга эпилепсии; тогда как иктальная гипертензия — у 26 % (Jaychandran, 2016).

Скорлупа и ее связи с островком и лимбической системой имеют важное вегетативное и моторное значение. Миндалина участвует в контроле сердечно-сосудистой и дыхательной систем через свои связи со стволом мозга, снижение этих функциональных связей у пациентов с высоким риском ВНСЭ может привести к длительному и терминальному апноэ из-за недостаточного влияния миндалины на запуск вдоха и восстановление ­ритмичного дыхания после возможной гиповентиляции или апноэ во время судорог (Allen, 2017; Kimmerly, 2005). Ларингоспазм, обусловленный кислот­ным рефлюксом, в исследованиях на животных моделях был предложен в качестве другого возможного механизма ВНСЭ (Budde, 2018). Причиной такого ларинго­спазма может быть вызванная припадком реци­дивирующая активность гортанного нерва; индуцированный тяжелый ларингоспазм способствовал возникновению приступов и гипо­ксемии с последующей внезапной смертью животных (Nakase, 2016).

Согласно исследованиям MORTEMUS, данные ретро­спективного обследова­ния 147 пациентов в блоках мониторинга эпилепсии продемонстрировали 29 остановок сердца, в том числе 16 подтвержденных слу­чаев ВНСЭ (14 ночью), 9 вероятных случаев ВНСЭ и 4 смерти от других причин (Ryvlin, 2013). Кардиореспираторные показатели в 10 слу­чаях ВНСЭ подтвердили не описанную ранее последовательность, при которой учащенное дыхание (18–50 вдохов в минуту) развивалось после вторичного генерализованного тонико-клонического приступа, за которым в течение 3 минут нарастала транзиторная или терминальная кардиореспираторная дисфункция. У пациентов с транзиторной кардио­респираторной дисфункцией эти нарушения позднее рецидивировали с терминальным апноэ, возникающим в течение 11 минут после окончания приступа с остановкой сердца. Распространенность ВНСЭ в отделениях мони­торинга эпилепсии у взрослых составляла 5,1 на 1 тыс. пациентов, с риском 1,2 на 10 тыс. наблюдений при электроэнцефалографическом (ЭЭГ) видеомониторинге, что, вероятно, связано с особенностями обследования в блоке мониторирования эпилепсии.

В некоторых случаях ВНСЭ может развиться в результате первичной остановки дыхания. Иктальное апноэ, преимущественно цент­рального происхождения, и возника­ющая при этом гипоксемия, сопровождаемая бради­кардией и асистолией, хорошо описаны, что подтверждает роль кардиореспираторных рефлексов при ВНСЭ (Nashef, 1996; Lacuey, 2018).

Угнетение дыхания вызывает гипоксемию, которая при нормальных условиях должна стимулировать возбуждение, но, если данная реакция на обструкцию дыхательных путей будет нарушена, гипоксемия становится тяже­лой и может привести к смерти. Нарушение рефлекса пробуждения еще больше усугуб­ля­­ется в положении лежа, когда лицо может быть закрыто постельными принадлежностями. Кроме того, появились доказательства связи серотонина с развитием ВНСЭ (Zhan etal., 2016). Подсеть серотонин-продуциру­ющих нейронов, обнаруженных в среднем мозге, исполняет роль датчиков уровня CO2 в крови и pH тканей, стимулируя дыхание для нормализации газов крови. Дефект серотониновых нейронов у некоторых пациентов с эпилепсией может объяснить неадекватную дыхательную реакцию на повышение уровня CO2. По предварительным данным, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина могут смягчать тяжесть иктальной гипоксемии (Вateman etal., 2010).

Существуют экспериментальные данные, свидетельствующие о том, что эндоген­ный аденозин является мощным ингибирующим нейромодулятором, который оказывает ­про­тивосудорожное действие (During and Spencer, 1992; Benarroch, 2008; Goldman, 2015). Центральные аденозиновые А1 рецеп­то­ры, вероятнее всего, опосредуют противо­судорожные эффекты, а их стимуляция может играть роль в противосудорожном потенци­але диазепама, фенобарбитала, вальпроата и габа­пентина. Измененная функция этой сис­те­­­мы может способствовать эпилепто­генезу. Аденозин не только инги­бирует судо­роги, но также угнетает сердеч­ную и дыхательную функцию. Некоторые исследователи отме­чали увеличение содержания аденозина в результате длительных судорог в сочетании с недостаточным клиренсом аденозина при развитии ВНСЭ (Shen etal, 2010). К тому же может ли блокада аденозиновых рецепторов предотвратить ВНСЭ, еще неизвестно. Приступы могут сопровож­даться выбросом эндо­генных опиоидов, которые вызывают центральную гиповентиля­цию и пост­иктальное апноэ (Friedman, 2018). Спланировано про­ведение исследо­вания ENALEPSY для оценки ­эффективности опиоидного антагониста на­ло­к­сона в снижении постиктальной дисфункции дыхания у пациентов с эпилепсией (Rheims etal., 2016).

Нейрогенный отек легких, вызванный генерализованными тонико-клоническими припадками, особенно длительными, может быть причиной ВНСЭ (Lee and Devinsky, 2005; Thom, 2018; Romero Osorio, 2018). Постиктальный отек легких часто (в ∼70 % случаев) обна­­ру­живают при вскрытии пациентов с ВНСЭ, а рентгенологические отклонения достаточно часто фиксируются после длительных генерализованных тонико-клонических припадков.

Результаты исследования на животных показали, что оксигенация предотвращает внезапную смерть у мышей, склонных к судорогам. Некоторые данные исследований продемонстрировали предотвращение ге­не­рализованной постиктальной супрессии ЭЭГ после генерализованных судорожных припад­ков ранним введением кислорода; однако существует ли связь этого генерализо­ванного подавления ЭЭГ с ВНСЭ и необходимость оксигенации при генерализованном судорожном припадке — еще предстоит выяснить (Alexandre etal., 2015). Некоторые группы пациентов с эпилепсией более склонны к дисфункции ВСН, чем другие, например:

• с длительными и/или частыми припадками;
• с длительным течением эпилепсии или фармакорезистентностью;
• не получающие полноценной противо­эпилептической терапии;
• употребляющие алкоголь или наркотики;
• с нарушением сердечной деятельно­сти (Mukherjee et al., 2009; Moghimi et al., 2013).

Последствиями изменения функциональной связности определенных структур мозга у пациентов с ВНСЭ могут быть:

1. Усиление вагусной модуляции, обусловленное усилением функциональной связности между правым передним гиппокампом и вентрально-медиальной префронтальной корой (Bar etal., 2016).

2. Гипотония, которая может быть спровоцирована усилением связей между островками и орбитофронтальной/лобной медиальной корой.

3. Сочетание гипотонии и апноэ, вызван­ное изменением связей миндалин и гиппо­кампа (Allen etal., 2017).

Высокая функциональная связь субкаллозальной коры с миндалиной, орбитофронтальной корой и таламусом также может вызывать гипотонию, а базальные ганглии также активно участвуют в вегетативной регуляции, что следует из их связей с гипоталамусом и ядрами ствола мозга (Lacuey etal., 2018; Allen etal., 2017). Хотя эпилепсия является гетерогенным заболеванием со сложной генетической основой, было выявлено несколько нейро-кардиальных генов, которые могут служить геномными биомаркерами тяжести и исхода заболевания, а также потенциаль­ными предикторами развития ВНСЭ (Friedman etal., 2018; Glasscock, 2014).

По данным генетического анализа, в исследовании внезапной сердечной смерти у 490 детей и молодых людей (в возрасте 1–35 лет) без эпилепсии в анамнезе выявлено лишь 4 случая (6 %) необъяснимой вне­запной ­сердечной смерти у пациентов с вероятной эпилепсией (Bagnall etal., 2016). Однако в другом исследовании среди 61 пациента с ВНСЭ в 25 % случаев выявлены патогенные или, вероятно, патогенные варианты по генам эпилепсии, а в 22 % — клинически значимые мутации, ответственные за сердечную аритмию (у 7 % были мутации в одних и тех же трех генах, вызывающие синдром удлиненного интервала QT (СУИ QT), а 15 % имели варианты, предрасполагающие к злокачественной сердечной аритмии) (Bagnall etal., 2016).

Эти данные позволяют предположить, что внезапная сердечная смерть была одной из способствующих причин ВНСЭ, которую возможно предсказать и предотвратить при правильной постановке диагноза. Кроме того, у некоторых пациентов может быть неблагоприятная комбинация генетических де­терминант эпилепсии и СУИ QT. На животных моделях было доказано, что мутации в гене KCNQ1, который кодирует специфические клеточные каналы сердца и мозга, могут одно­временно вызывать эпилепсию и на­­­­­рушение вегетативной регуляции сердца (Bagnall etal., 2016; Goldman, 2009).

Брадиаритмии, связанные с судорогами, встречаются относительно редко. Иктальная брадикардия развивается у 2–7 %, а иктальная асистолия — у 0,3–3 % пациентов с эпилепсией, чаще в результате апноэ, а не самого припадка, и у двух третей таких пациентов наблюдается эпилепсия височной доли (van der Lende etal., 2016; Rocamora etal., 2003; Moseley etal., 2013; Schuele etal., 2007; Tinuper etal., 2001). В редких случаях у пациентов могут одно­временно отмечаться тяжелая внутренняя дисфункция синусового узла, вызывающая длительные паузы и асистолию, и эпилепсия височной доли (Nilsson etal., 1992). Иктальная брадикардия обычно является следствием ­вегетативных нарушений, вызванных припадком (внешняя дисфункция сину­сового узла), например, симпатическим торможением или пара­симпатической активацией. Из 63 рассмот­ренных случаев иктальной брадикардии у 76 % пациентов были припадки с локусом в височной или лобно-­височной долях (Tinuper etal., 2001). Часть исследователей предполагали левополушарную локализацию приступа (Tenyi etal., 2017). Другие сообщали о двусторонней активности припадка при развитии брадикардии (Britton et. al., 2006).

Так, в исследовании нейрогенных нарушений сердечного ритма среди 20 пациентов с эпилепсией иктальная брадикардия была выявлена с помощью имплантированного записы­вающего устройства в 8 (2,1 %) зарегистрированных случаях у 7 пациентов (Rugg-Gunn etal., 2004). В другом исследова­нии у 4 паци­ентов (21 %), которым впоследствии установили кардиостимулятор, регистрировалась выраженная брадикардия или периоды ­асистолии. Помимо синусовой брадикардии и асистолии, сообщалось об иктальной атриовентрикулярной блокаде (Zarraga etal., 2007; Caceres etal., 2009; Surges etal., 2009). Данных о том, что кардио­­сти­муляторы могут предотвратить ВНСЭ, нет.

Согласно ретроспективному анализу дан­ных 1 тыс. 244 пациентов с фармако­резистентной эпилепсией, проведенному R. Rocamora etal. (2003), иктальная аси­сто­­лия наблюдалась только у 5 пациентов в виде 11 асистолических событий длительностью от 4 до 60 секунд на общее количество припадков — 19. Приступы имели очаговое происхождение и были идентифицированы как простые парциальные (n = 13), сложные парциальные (n = 4) и вторично-­генерализованные (n = 2). В частности, самая длинная зарегистрированная асистолия продолжалась 60 секунд во время припадка. Сердечная асистолия возникла у 2 пациентов с эпилепсией левой височной доли, у 3 с эпилепсией лобной доли: в двух случаях — левосторонняя, в одном — билатеральная. Два пациента сообщали о ранее перенесенном заболевании сердца, но только у одного была патологическая электрокардиограмма (ЭКГ) к моменту поступления, при этом ни у одного из пациен­тов не было клинических проявлений из-за асистолии. Кроме того, у двух лиц одно­временно отмечались центральное иктальное апноэ и асистолия.

Ученые высказывали предположения, что женский пол и ранее существовавшие заболевания сердца могут предраспола­гать к возникновению иктальной асистолии в тече­ние года, а преобладающие у мужчин изменения в нейронных сетях при фармако­резистентной эпилепсии и одно­временной вегетативной дисфункции способствовать позднему началу (> 1 год) иктальной асис­толии (Tenyi etal., 2017). Вне припадков нарушения ритма сердца носят характер синусовой тахикардии, а потенциально злокачественные желудочковые тахи­кардии встречаются редко (Moghimi etal., 2013). Естественно, сопутствующая ишемическая болезнь сердца и нарушения репо­ля­ризации сердца могут спровоцировать желу­дочковую тахикардию и внезапную сердечную смерть. De novo иктальные/пост­иктальные желудочковые тахиаритмии без других явных причин встречаются крайне редко, хотя сочетание эпилепсии и СУИ QT может приводить к внезапной остановке сердца (ВОС) из-за желудочковой аритмии (van der Lende etal., 2016; Ferlisi etal., 2013).

Одна из частей глобального исследования ARREST разрабатывалась для оценки риска развития ВОС в общей популяции. У всех паци­ентов в данном исследовании был установлен диагноз эпилепсия. Всего обнаружено 1019 случаев ВОС с подтвержденными данными ЭКГ желудочковой фибрилляцией, которые сопоставляли с данными 2 тыс. 834 контрольных пациентов. Было выявлено, что эпилепсия связана с трехкратным повышением риска развития ВОС, а риск ее возникновения значимо повышается у лиц молодого возраста и женского пола (Bardai etal., 2012). Также следует отметить, что в большинстве случаев ВОС не было доказательств судорожной активности, предшествующей остановке сердца, то есть внезапная смерть при эпилепсии не всегда связана с судорогами.

СУИ QT (врожденный или приобретенный) характеризуется полиморфной желудочко­вой тахикардией (ЖТ), обмороком и внезапной сердечной смертью (Shah and Park, 2018). Проявляется ЖТ в характерной форме самоограничивающихся эпизодов или пробежек быстрых полиморфных желудочковых комплексов — желудочковая тахикардия типа «пируэт» (TdP), обусловленных постепенным изменением амплитуды и скручиванием комплексов QRS вокруг изоэлектрической линии. Такие эпизоды аритмии обычно прекращаются спонтанно, но часто повторяются, иногда пере­растают в желудочковую фибрилляцию с последующей ВОС. Кроме того, эпизоды TdP приводят к обморо­кам, во время которых приступо­подобная активность довольно распространена (судорожный обморок), поэто­му у пациентов может быть ошибочно диагно­стирована эпилепсия (MacCormick etal., 2009). Здесь уместно упомянуть о вышеопи­санном определенном сродстве между врожденным СУИ QT и эпилепсией, в частности ген KCNQ1 вызывает врожденный СУИ QT типа 1 и эпилепсию (Gonzalez etal., 2018). С другой стороны, фено­тип судорог чаще приписыва­ется пациентам с СУИ QT типа 2 по сравнению с другими типами СУИ QT, в результате примерно части (∼40 %) этих пациен­тов ставят неверный диагноз и, как следствие, не проводят полноценную терапию (Johnson etal., 2009). В других публикациях сообщалось, что на ЭЭГ регистрировали эпилеп­тиформную активность у 1,6 % пациентов с СУИ QT: у ∼4 % пациентов с СУИ QT типа 2 и у ∼15 % пациентов с СУИ QT, у которых были судорожные приступы.

Это позволило предположить, что определенные ионные каналы, такие как коди­руемый геном KCNH2 калиевый канал, ответственный за СУИ QT типа 2, коэкспрессируемый в сердце и мозге, могут быть общей патогенетической связью данных заболева­ний (Anderson etal., 2014). Примерно у 70 % пациентов с СУИ QT регистрировали изменения на ЭЭГ, хотя и нети­пичные для эпилепсии, что снова указывает на возможную связь между сердечной и церебральной каналопатиями (Haugaa etal., 2013).

Коморбидность СУИ QT и эпилепсии также связана с приобретенной формой СУИ QT, которая может развиться как побочный эффект противоэпилептической и другой терапии, что опять осложняет постановку диагноза ВНСЭ (Feldman and Gidal, 2013; Aurlien etal., 2016).

Продолжение в следующем номере