скрыть меню

Новое в эпилептологии

страницы: 9-11

Ю.А. Бабкина, к.мед.н., врач функциональной диагностики, Лужицкий медицинский центр, г. Любань (Польша). Научный сотрудник медицинского центра «НЕЙРОН», г. Харьков.
babkina-229x300.jpg

Ю.А. Бабкина

Материал публикуется при поддержке Украинской противоэпилептической лиги.

Адрес для корреспонденции: paraboloid@i.ua

Уважаемые коллеги, вашему вниманию предлагается обзор, подготовленный по материалам англо­язычной текстовой базы данных медицинских и биологических публикаций PubMed, созданной Национальным центром биотехнологической информации США (NCBI) на основе раздела «Биотехнология» Национальной медицинской библиотеки США, который посвящен антиконвульсантам. Впервые база была представлена в январе 1996 г. и сейчас содержит 25 млн цитирова­ний. Данная подборка освещает проблему ­гепатотоксичных проявлений противо­эпилептических препаратов (ПЭП), уже получивших одобрение к использованию в качестве ПЭП, а не находящиеся в стадии разработки либо исследований. Противосудорожные препараты включают множество веществ, которые могут приводить к идиосинкразическому лекарственному поражению печени. Действительно, несколько привычных ПЭП (фенитоин, вальпроат, карбамазепин) часто включаются в список причин медикаментозной острой печеночной недостаточности. Из-за ­необходимости ­фармакотерапии эпилепсии потенциальная гепато­токсичность этих веществ считается приемлемой, если сравнивать ожидаемые эффекты и возможные риски, что не отменяет необходимости разработки более безопасных агентов с эквивалентной или превосходящей эффективностью.

К основным ПЭП относят производные гидантоина, барбитураты, бензодиазепины, сукцинимиды, вальпроевую кислоту, предшественники и аналоги γ-аминомасляной кислоты (ГАМК), ингибиторы рецепторов N, N-диметилдофамина (DMDA) и множество других недавно разработанных веществ. По крайней мере два десятка препаратов уже лицензированы и одобрены для использования в качестве ПЭП в США.

Фенобарбитал является старейшим ­противоэпилептическим препаратом (был введен в клиническую медицину в 1916 г.), который до сих пор используется. Этот препарат является ароматическим противо­судорожным средством и, как фенитоин и карбамазепин, может вызывать синдром противосудорожной гиперчувствительности, форму лекарственной реакции с эози­нофилией и системными симптомами (DRESS). Относительно противосудорожной эффективности фенобарбитала существует много разногласий, и в настоящее время он редко используется в качестве ПЭП.

Фенитоин, ранее известный как дифенилгидантоин, был введен в практику в качестве ПЭП в 1938 г. и остается одним из наиболее часто используемых лекарств от эпилепсии. В частности, фосфенитоин является препаратом фенитоина для внутривенного введения, он выпускается с 1995 г. и используется для лечения эпилептического статуса, а также в качестве замены орального фенитоина во время операций. Фенитоин хорошо известен, как причина острого повреждения печени, которое обычно является частью синдрома гиперчувствительности, и может привести к острой печеночной недостаточности с летальным исходом.

Карбамазепин был введен в практику в 1963 г. для лечения генерализованных судорог, и вместе с другими карба­мазепинами (окскарбазепин, элискар­базепин) широко используется до сих пор. Препарат может вызывать синдром противо­судорожной гиперчувствительности, острое лекарственное повреждения печени и серьезные кожные реакции, такие как синдром Стивенса–Джонсона и токсический эпидермальный некролиз.

Ламотриджин — относительно недавно разработанный ПЭП (1994), обладающий широкой противоэпилептической активностью и также способный вызывать синдром ­противосудорожной гиперчувствительности.

Бензодиазепины являются одновременно анксиолитическими и противоэпилепти­ческими препаратами. Некоторые из них, включая диазепам, клоназепам и клоразепат, используются в лечении эпилепсии, последние применяют в длительной терапии. Диазепам и другие бензодиазепины, вводимые парентерально, используют при эпилептическом статусе. Бензодиазепины лишь в редких случаях способны вызывать лекарственное повреждение печени и не приводят к синдрому гиперчувствительности.

Сукцинимиды эффективны при клонических моторных припадках и абсансах. В этот класс входят этосуксимид (введен в практику с 1960 г.) и метсуксимид (введен в практику с 1957 г.).

Вальпроевая кислота или вальпроат представляет собой карбоновую кислоту с разветвленной цепью, противоэпилептическая активность которой была выявлена случайно. Вальпроат введен в практику в 1978 г. и в скором времени стал широко использоваться при фокальных и плохо контролируемых генерализованных припадках. Также вальпроевая кислота используется при лечении нарушений настроения и биполярных расстройствах. Известно, что вальпроат может вызывать несколько характерных форм повреждения печени: бессимптомное повышение активности аминотрансферазы в сыворотке; острый гепатит разных степеней тяжести (вплоть до летальных исходов); синдром Рейе; синдром печеночной дисфункции и микровезикулярной жировой дистрофии печени. Высокие дозы вальпроевой кислоты могут приводить к ступору и коме из-за гипераммонемии, не сопровож­дающиеся тяжелым повреждением печени.

Топирамат относится к к уникальным сульфаматзамещенным моносахаридам с широким спектром действия. Он введен в практику в 1996 г. и до сих пор широко используется не только как ПЭП, но и для профилактики мигрени, как средство для похудения, при расстройствах настроения и биполярных заболеваниях.

Леветирацетам является производ­ным пирролидина и уникальным антиконвульсантом, который введен в практику в 1999 г. Связывается леветирацетам с глико­протеином синаптических везикул SV2A, ингибируя кальциевые каналы, которые участвуют в высвобождении нейротрансмиттера. Из-за его хоро­шей переносимости и безопасности популярность леветирацетама продолжает расти. По данным исследований, прием этого препарата связан с редкими случаями лекарственного пора­жения печени, но не с синдромом противосудорожной гиперчувствительности.

По структуре и активности бривацетам относится к противо­су­дорожным аналогам ­леветирацетама, он был одобрен для использования в 2016 г. Но в последние годы разработаны и другие ПЭП, относящихся к разным классам, действие многих из них до конца не изучено. В частности, бривацетам является про­изводным пирролидина, связанным по структуре с леветирацетамом. Механизм действия бривацетама в настоящее время полностью не­известен, но он, как и леветирацетам, связывается с белком SV2A в мозге и предотвра­щает вторичное распространение фокальной ­судорожной активности, уменьшая одновременное ­срабатывание нейронов. Для применения при эпилепсии бривацетам одобрен в 2016 г. в качестве вспомогательной терапии при фокальных приступах у взрослых и детей от 16 лет. Общие побочные эффекты включают головокружение, сонливость, усталость, тошноту и рвоту. В проспективных исследованиях сообщалось, что хроническая терапия бривацетамом не сопровождалась значительным повышением активности аминотрансферазы в сыворотке и клинически выраженным повреждением печени. Оценка вероятности повреждения печени — E (маловероятная причина ­клинически очевидного повреждения печени). Механизм, с помощью которого бриваце­там может вызвать повреждение печени, неизвестен, но, вероятно, связан с ­гиперчувствительностью.

Каннабидиол — перорально доступный каннабиноид, который используется для лечения пациентов с рефрактерной эпилепсией при синдромах Леннокса–Гасто и Драве. Его побочные эффекты в основном связаны с дозированием и могут включать усталость, сонливость, головокружение, нарушение сна, бессонницу, анорексию, потерю веса, диарею, инфекции и сыпь. Также могут отмечаться выраженный седативный эффект и сонливость, суицидальное поведение и мысли, реакции гиперчувствительности. Использование каннабидиола ассоциируется с частым повышением уровня ферментов в сыворотке во время терапии, ­особенно при более высоких дозах, но не связано с клини­чески выраженным повреждением печени с желтухой.

В клинических исследованиях повышение активности аминотрансферазы в сыворотке крови возникало во время терапии каннабидиолом у 34–47 % пациентов по сравнению с 18 % в конт­рольной группе, получавшей другие ПЭП. Оценка вероятности повреждения печени — E* (недоказанная, но подозреваемая редкая причина клинически ­очевидного повреждения печени).

Карбамазепин относится к аромати­ческим ПЭП, широко используемых в тера­пии эпилепсии и невралгии тройничного нерва. Он также ассоциируется с причиной клинически очевидного повреждения печени, включая тяжелое и леталь­ное. К частым побочным эффектам относят­ся сонливость, седативный эффект, атаксия, нару­шение зрения, тошнота, рвота и кожная сыпь. Согласно данным проспективных исследований, значительная часть пациентов, прини­мающих карбамазепин, имели кратко­временное, обычно добро­качественное повышение ­активности амино­трансферазы в сыворотке (от 1 до 22 %), не связанное с гисто­логическими нарушениями печени, и обычно проходящее даже при продолжении приема препарата. Также у большинства пациентов, принимающих карба­мазепин, отмечалось повышение активности γ-глутамилтранспептидазы (ГГТ) от легкой до умеренной степени, что, веро­ятно, указы­вает на индукцию печеночных ферментов, а не повреждение печени. Встречается клинически выраженная ­гепатотоксичность карбамазепина редко, но хорошо описана в литературе в форме синдрома противосудорожной гипер­чувствительности с лихорадкой, сыпью, отеком лица, лимфаденопатией, повышением содержания лейкоцитов в крови, эозинофилией или атипичным лимфо­цитозом через 1–8 недель после начала тера­пии. Диапазон проявлений вовлечения печени: от умеренного и кратковременного повышения активности ферментов сыворотки до внезапного возникновения острого гепатито­подобного синдрома, который может быть тяжелым и даже смертельным. Гепатотоксичность карбамазепина также может иметь место без иммуноаллергических признаков, и в этом случае ее латентность может достигать 6–12 месяцев после начала лечения. Случаи карбамазепинового поражения печени без иммуноаллергических признаков, как правило, чаще гепато­целлюлярные, нежели холеста­тические или смешанные, и с большей веро­ятностью могут быть тяжелыми. Карбамазепин также был причиной серии случаев острой печеночной недостаточности. Оценка вероятности клинически очевидного повреждения печени — A (точно установленная причина клинически очевидного повреждения печени).

Клобазам относится к бензодиазепи­нам, которые исполь­зуют в качестве ПЭП в терапии тяжелых форм детской эпилепсии. Противосудорожная активность клобазама, по-видимому, обусловлена его способностью усиливать медикаментозное инги­бирование ГАМК и ингибирование синап­тической передачи через связывание с рецептором ГАМК-А. Наиболее распрос­траненные побочные эффекты соотносятся с дозой и включают головокружение, сонливость, снижение концентрации внима­ния, нер­возность, агрессию, антеградную амне­зию, головную боль, усталость, тошноту и слабость. Клобазам может вызвать физическую зависимость, а внезапное прекращение приема — симп­томы абстиненции и судорожный отскок. Также имеются ограниченные данные о гепатотоксичности клобазама. В клинических испытаниях клобазам не ассоциировался с повышенной частотой роста активности сывороточной аминотрансферазы по сравнению с лечением плацебо и случаев клинически явного повреждения печени не установлено. Оценка вероятности клинически очевидного повреждения печени — E (маловероятная причина клинически выраженного повреждения печени).

Клоназепам представляет собой бензодиазепин, обладающий сильной активностью против распространения судорожной активности в биологических моделях. Противоэпилептическая активность бензодиазепинов обусловлена их способностью усиливать опосредованное ГАМК ингибирование синаптической пере­дачи. В настоящее время клоназепам показан для лечения у детей абсансов и миоклонических припадков, а также гене­рализованных припадков у взрослых и детей. Эффективен клоназепам при эпилептическом статусе, но диазепам и лоразепам из-за более длительного периода полувыведения пред­почтительнее. Также он используется при синдроме беспокойных ног, дизартрии, тиках, паническом расстройстве и острых маниях. Наиболее распространенные побочные эффекты клоназепама связаны с дозой и включают сонливость, летаргию, атаксию, дизартрию и головокружение, также может развиваться толерантность к противоэпилептическому действию.

Как и другие бензодиазепины, клоназепам редко ассоциируется с повышением активности аланинаминотрансферазы (АЛТ) в сыворотке крови и с клинически выраженным повреждением печени. По крайней мере, зарегистрирован только один убедительный отчет о случаях острого повреждения печени от клоназепама с рецидивом. Оценка вероятности клинически очевидного повреждения печени — D (возможная, но редкая причина клинически выраженного повреждения печени).

Клоразепат представляет собой бензодиазепин с особой активностью против распространения судорожной активности, ­выявленное на нескольких биологических моделях. Противоэпилептическая активность бензодиазепинов определяется их способностью усиливать опосредованное ГАМК ингибирование синаптической передачи посредством связывания с рецептором ГАМК-А. Одобрен клоразепат в США в 1972 г., он используется как противосудорожное и ан­ксиолитическое средство в качестве дополнительной тера­пии при лече­нии фокальных приступов, тревож­ных расстройств и при алкогольной абстинен­ции. Общие побочные ­эффекты клоразепата включают сонливость, вялость, атаксию, дизартрию и голово­кружение. Клоразепат, как и другие бензодиазепины, редко ассоциируется с повышением активности АЛТ в сыворотке крови и клинически очевидное повреждение печени от клоразепата встречаются также крайне редко. Сообщалось о нескольких лишь час­тично убедительных случаях острого гепатоцеллюлярного повреждения от клоразепата. Оценка вероятности кли­нически очевид­ного повреждения печени — D (возможная, но редкая причина клиниче­ски выраженного повреждения печени).

Диазепам — бензодиазепин, который доступен как для перорального, так и для внутривенного введения; перо­рально используется преимущественно как анксиолитическое средство, а внутри­венная форма — в качестве ПЭП. В США диазепам был одобрен в 1963 г. Противоэпилептическая активность бензодиазепинов определя­ется их способностью усиливать обусловлен­ное ГАМК ингибирование синаптической передачи посредством связывания с рецептором ГАМК-А. Применение диазепама в качестве противосудорожного средства в основном ограничивается внутри­венной тера­пией эпилептического статуса, показа­ния также включают преме­дикацию перед хирургическими операциями и в качестве седативного средства для незначительных инвазивных процедур. Потенциальная гепато­токсичность диазепама зависит от особенностей применения: при внутривенном введении повышение уровня сывороточных ферментов или клинически выраженного повреждения печени не выявлялось, а при пероральном использовании, напротив, фиксировались редкие случаи ­холестатического повреждения печени.

Общие побочные эффекты применения парентерального диазепама включают сонливость, спутанность сознания, дизартрию, диплопию и кому, острая передозировка препарата может привести к остановке дыха­ния и смерти. Оценка вероятности клинически очевидного повреждения печени — E (мало­­вероятная причина клинически выра­женного повреждения печени).

Эсликарбазепин является ароматиче­ским ПЭП, сходным с окскарбазепи­ном, кото­рый используют в сочетании с другими противо­эпилептическими средствами в качестве ­терапии фокальных приступов. Побочные эффекты могут включать голов­ную боль, ­головокружение, атаксию, нарушения зрения, тошноту, усталость и тремор; редко могут проявляться гипонатриемия, суицидальные мысли и поведение, реак­ции гиперчувствительности, включая DRESS и Синдром Стивенса–Джонсона. Ассоциируется применение эсликарбазепина с кратковременным незначительным повышением активности аминотрансферазы в сыворотке во время терапии и редкими случаями клинически выраженного повреждения печени.

В клинических испытаниях добавление эсликарбазепина к стандартной противо­судорожной терапии было связано с по­вышением активности АЛТ в три раза от верхнего предела нормы у небольшой части пациентов (< 1,0 %), также в одном случае выявлен гепатит с желтухой. Оценка вероятности клинически очевидного повреждения печени — D (возможная редкая причина клинически выраженного повреждения печени).

Этосуксимид представляет собой ПЭП на основе сукцинимида, обычно используемый при абсансах у взрослых и детей. В качестве нежелательных эффектов могут быть: сонливость, атаксия, усталость, ­раздражительность, анорексия и эпигастральный дискомфорт, в редких случаях могут быть реакции гиперчувствительности, лекарственная красная волчанка и склеродермия. В проспективных исследованиях установлено, что хроническая ­терапия этосуксимидом не сопровождается значительным ­повышением уровня активности аминотрансферазы в сыворотке, но может повышать уровни ГГТ. Клинически выраженная гепатотоксичность от приема этосуксимида очень редка, опубликовано лишь несколько сообщений о подтвержденных случаях, несмотря на применение препарата в течение полу­века. Оценка веро­ятности клинически очевидного повреждения печени — E* (подозреваемая, но ­недоказанная причина клинически выраженного повреждения печени).

Эзогабин, который в Европе известен как ретигабин, является уникальным ПЭП, используемым в основном в качестве вспомогательного средства при лечении фокальных приступов. Он обладает уникальным механизмом действия, снижающим возбудимость и судорожную активность путем открытия калиевых каналов в мозге. Доказано, что эзога­бин эффективен как в качестве моно­терапии, так и в сочетании с другими противосудорожными средствами при фокальных припадках.

Наиболее распространенные побочные эффекты препарата связаны с дозированием и включают: голово­кружение, сонливость, снижение концентрации внимания, нервозность, головную боль, усталость, тошноту, слабость и тремор. Долгосрочная терапия также может быть связана с задержкой мочеиспускания, изменением цве­та кожи, губ, склеры и сетчатки. Редкие и тяже­лые побочные эффекты включают психиатрические симптомы, такие как ­спутанность сознания и галлюцинации, а также снижение остроты зрения в результате пигментации сетчатки. В клинических испытаниях при терапии эзогабином не наблюдалось повышение активности ­сывороточной аминотрансферазы по сравнению с лечением плацебо и случаев клинически явного повреждения печени. Оценка вероятности клинически очевидного повреждения печени — E (маловероятная причина клинически выраженного повреждения печени).

Фелбамат относится к производным ­дикарбамата, ПЭП, который обычно используется в сочетании с другими ПЭП при рефрактерных фокальных и генерализованных судорогах. Препарат обладает уникальной противосудорожной активностью, его точный механизм действия не установлен. В США фелбамат одобрен для использования в 1993 г., однако в течение года после выпуска поступили сообщения об аплас­тической анемии и тяжелой гепато­токсичности, и было вынесено серьезное предупреж­дение касательно его применения. Хотя фелбамат все еще доступен, он редко используется из-за наличия других противосудорожных препаратов с лучшими показателями безопасности.

Рекомендуется препарат только при ­рефрактерной и тяжелой эпилепсии, невосприимчивой к другим агентам. Общие побочные эффекты включают голово­кружение, тошноту, сонливость и усталость, мысли о самоубийстве и суицидальное поведение, апластическую анемию и острую печеночную недостаточность. Оценка веро­ятности клинически очевидного повреждения печени — B (весьма вероятная причина клинически ­выраженного повреждения печени).

Продолжение обзора читайте в следующем номере.

Наш журнал
в соцсетях:

Выпуски за 2019 Год

Содержание выпуска 10 (111), 2019

  1. Ю.А. Бабкина

  2. В.Я. Пішель, Т.Ю. Ільницька, М.Ю. Полив’яна

  3. М.М. Орос, О.В. Тодавчич

  4. Т. Матіяш, А. Бондарчук

Содержание выпуска 9 (110), 2019

  1. Ю.А. Бабкина

  2. С.Г. Бурчинский

  3. С.Г. Бурчинский

Содержание выпуска 8 (109), 2019

  1. Ю.А. Бабкина

  2. А. Г. Кириченко, А. Ф. Нечай, Н. О. Смульська, Т. І. Стеценко

Содержание выпуска 7 (108), 2019

  1. Ю.А. Бабкина

  2. А.Е. Дубенко, И.В. Реминяк, Ю.А. Бабкина, Ю.К. Реминяк

  3. Н.А. Науменко, В.И. Харитонов

  4. М.О. Матусова, І.А. Марценковський

Содержание выпуска 6 (107), 2019

  1. Т.О. Скрипник

  2. Ю.А. Бабкина

  3. Ю.А. Бабкіна

  4. А.Е. Дубенко, И.В. Реминяк, Ю.А. Бабкина

  5. Т.В. Руда

  6. А.А. Криштафор

Содержание выпуска 5 (106), 2019

  1. И.А.Марценковский, А.В.Каптильцева

  2. В.Ю.Паробій

  3. Ю.А. Крамар

  4. В.И. Харитонов, Ю.М. Винник

  5. В.И. Харитонов, Ю.М. Винник

  6. В.И.Харитонов, Ю.М. Винник, Г.И. Селюков

  7. Т.А. Зайцева, О.А. Борисенко, П.П. Зайцев,

  8. Н.А. Максименко

  9. И.И. Марценковская, М.В. Нестеренко, Ю.А. Войтенко, Д.И. Марценковский, К.В. Дубовик, О.С.Ващенко

  10. Д.В. Иванов

  11. М.М. Орос, Р.Ю. Яцинин

  12. Н.К. Свиридова, Т.В. Чередніченко

  13. С.Г. Бурчинский

Содержание выпуска 4 (105), 2019

  1. Т.О. Скрипник

  2. Ю.А. Бабкина

  3. Ю.А. Бабкина

  4. Л. Шаттенбург, Я. Кульчинський

  5. Є.І. Суковський

Содержание выпуска 3 (104), 2019

  1. Ю.А. Бабкина

  2. К.В. Дубовик, І.А. Марценковський

Содержание выпуска 1 (102), 2019

  1. Ю.А. Бабкина

  2. М.В. Шейко

  3. В.Ю. Мартинюк

  4. І.А. Марценковський, І.І. Марценковська

  5. А.Е. Дубенко, Ю.А. Бабкина

  6. Ю.А. Крамар

Выпуски текущего года

Содержание выпуска 5 (116), 2020

  1. Т. О. Скрипник

  2. Н.А.Науменко, В.И. Харитонов

  3. Ю. А. Крамар

  4. В.И.Харитонов, Д.А. Шпаченко

  5. Н.В. Чередниченко

  6. Ю.О. Сухоручкін

  7. Ю. А. Крамар

  8. Н. К. Свиридова, Т. В. Чередніченко, Н. В. Ханенко

  9. Є.О.Труфанов

  10. Ю.О. Сухоручкін

  11. О.О. Копчак

  12. Ю.А. Крамар

Содержание выпуска 4 (115), 2020

  1. Ю.А. Бабкина

  2. І.І. Марценковська

  3. Ю. А. Крамар, Г. Я. Пилягіна

  4. М. М. Орос, В. В. Грабар, А. Я. Сабовчик, Р. Ю. Яцинин

  5. М. Селихова

  6. Ю. О. Сухоручкін

Содержание выпуска 3 (114), 2020

  1. Ю.А. Бабкина

  2. Ю.А. Бабкіна

  3. О.С. Чабан, О.О. Хаустова

  4. О. С. Чабан, О. О. Хаустова

  5. Ю. О. Сухоручкін

Содержание выпуска 1, 2020

  1. А.Е. Дубенко

  2. Ю. А. Бабкина

  3. Ю.А. Крамар, К.А. Власова

  4. Ю. О. Сухоручкін

Содержание выпуска 2 (113), 2020

  1. Ю.А. Бабкина

  2. Л. А. Дзяк

  3. Ф. Є. Дубенко, І. В. Реміняк, Ю. А. Бабкіна, Ю. К. Реміняк

  4. А. В. Демченко, Дж. Н. Аравицька

  5. Ю. А. Крамар

  6. П. В. Кидонь

Содержание выпуска 1 (112), 2020

  1. Ю.А. Бабкина

  2. Ю.А. Крамар

  3. М.М. Орос, В.В. Грабар

  4. В.И. Харитонов, Д.А. Шпаченко

  5. L. Boschloo, E. Bekhuis, E.S. Weitz et al.