Новое в эпилептологии

Уважаемые коллеги, вашему вниманию предлагается обзор, подготовленный по материалам англо­язычной текстовой базы данных медицинских и биологических публикаций PubMed, созданной Национальным центром биотехнологической информации США (NCBI) на основе раздела «Биотехнология» Национальной медицинской библиотеки США, который посвящен антиконвульсантам. Впервые база была представлена в январе 1996 г. и сейчас содержит 25 млн цитирова­ний. Данная подборка освещает проблему ­гепатотоксичных проявлений противо­эпилептических препаратов (ПЭП), уже получивших одобрение к использованию в качестве ПЭП, а не находящиеся в стадии разработки либо исследований. Противосудорожные препараты включают множество веществ, которые могут приводить к идиосинкразическому лекарственному поражению печени. Действительно, несколько привычных ПЭП (фенитоин, вальпроат, карбамазепин) часто включаются в список причин медикаментозной острой печеночной недостаточности. Из-за ­необходимости ­фармакотерапии эпилепсии потенциальная гепато­токсичность этих веществ считается приемлемой, если сравнивать ожидаемые эффекты и возможные риски, что не отменяет необходимости разработки более безопасных агентов с эквивалентной или превосходящей эффективностью.

К основным ПЭП относят производные гидантоина, барбитураты, бензодиазепины, сукцинимиды, вальпроевую кислоту, предшественники и аналоги γ-аминомасляной кислоты (ГАМК), ингибиторы рецепторов N, N-диметилдофамина (DMDA) и множество других недавно разработанных веществ. По крайней мере два десятка препаратов уже лицензированы и одобрены для использования в качестве ПЭП в США.

Фенобарбитал является старейшим ­противоэпилептическим препаратом (был введен в клиническую медицину в 1916 г.), который до сих пор используется. Этот препарат является ароматическим противо­судорожным средством и, как фенитоин и карбамазепин, может вызывать синдром противосудорожной гиперчувствительности, форму лекарственной реакции с эози­нофилией и системными симптомами (DRESS). Относительно противосудорожной эффективности фенобарбитала существует много разногласий, и в настоящее время он редко используется в качестве ПЭП.

Фенитоин, ранее известный как дифенилгидантоин, был введен в практику в качестве ПЭП в 1938 г. и остается одним из наиболее часто используемых лекарств от эпилепсии. В частности, фосфенитоин является препаратом фенитоина для внутривенного введения, он выпускается с 1995 г. и используется для лечения эпилептического статуса, а также в качестве замены орального фенитоина во время операций. Фенитоин хорошо известен, как причина острого повреждения печени, которое обычно является частью синдрома гиперчувствительности, и может привести к острой печеночной недостаточности с летальным исходом.

Карбамазепин был введен в практику в 1963 г. для лечения генерализованных судорог, и вместе с другими карба­мазепинами (окскарбазепин, элискар­базепин) широко используется до сих пор. Препарат может вызывать синдром противо­судорожной гиперчувствительности, острое лекарственное повреждения печени и серьезные кожные реакции, такие как синдром Стивенса–Джонсона и токсический эпидермальный некролиз.

Ламотриджин — относительно недавно разработанный ПЭП (1994), обладающий широкой противоэпилептической активностью и также способный вызывать синдром ­противосудорожной гиперчувствительности.

Бензодиазепины являются одновременно анксиолитическими и противоэпилепти­ческими препаратами. Некоторые из них, включая диазепам, клоназепам и клоразепат, используются в лечении эпилепсии, последние применяют в длительной терапии. Диазепам и другие бензодиазепины, вводимые парентерально, используют при эпилептическом статусе. Бензодиазепины лишь в редких случаях способны вызывать лекарственное повреждение печени и не приводят к синдрому гиперчувствительности.

Сукцинимиды эффективны при клонических моторных припадках и абсансах. В этот класс входят этосуксимид (введен в практику с 1960 г.) и метсуксимид (введен в практику с 1957 г.).

Вальпроевая кислота или вальпроат представляет собой карбоновую кислоту с разветвленной цепью, противоэпилептическая активность которой была выявлена случайно. Вальпроат введен в практику в 1978 г. и в скором времени стал широко использоваться при фокальных и плохо контролируемых генерализованных припадках. Также вальпроевая кислота используется при лечении нарушений настроения и биполярных расстройствах. Известно, что вальпроат может вызывать несколько характерных форм повреждения печени: бессимптомное повышение активности аминотрансферазы в сыворотке; острый гепатит разных степеней тяжести (вплоть до летальных исходов); синдром Рейе; синдром печеночной дисфункции и микровезикулярной жировой дистрофии печени. Высокие дозы вальпроевой кислоты могут приводить к ступору и коме из-за гипераммонемии, не сопровож­дающиеся тяжелым повреждением печени.

Топирамат относится к к уникальным сульфаматзамещенным моносахаридам с широким спектром действия. Он введен в практику в 1996 г. и до сих пор широко используется не только как ПЭП, но и для профилактики мигрени, как средство для похудения, при расстройствах настроения и биполярных заболеваниях.

Леветирацетам является производ­ным пирролидина и уникальным антиконвульсантом, который введен в практику в 1999 г. Связывается леветирацетам с глико­протеином синаптических везикул SV2A, ингибируя кальциевые каналы, которые участвуют в высвобождении нейротрансмиттера. Из-за его хоро­шей переносимости и безопасности популярность леветирацетама продолжает расти. По данным исследований, прием этого препарата связан с редкими случаями лекарственного пора­жения печени, но не с синдромом противосудорожной гиперчувствительности.

По структуре и активности бривацетам относится к противо­су­дорожным аналогам ­леветирацетама, он был одобрен для использования в 2016 г. Но в последние годы разработаны и другие ПЭП, относящихся к разным классам, действие многих из них до конца не изучено. В частности, бривацетам является про­изводным пирролидина, связанным по структуре с леветирацетамом. Механизм действия бривацетама в настоящее время полностью не­известен, но он, как и леветирацетам, связывается с белком SV2A в мозге и предотвра­щает вторичное распространение фокальной ­судорожной активности, уменьшая одновременное ­срабатывание нейронов. Для применения при эпилепсии бривацетам одобрен в 2016 г. в качестве вспомогательной терапии при фокальных приступах у взрослых и детей от 16 лет. Общие побочные эффекты включают головокружение, сонливость, усталость, тошноту и рвоту. В проспективных исследованиях сообщалось, что хроническая терапия бривацетамом не сопровождалась значительным повышением активности аминотрансферазы в сыворотке и клинически выраженным повреждением печени. Оценка вероятности повреждения печени — E (маловероятная причина ­клинически очевидного повреждения печени). Механизм, с помощью которого бриваце­там может вызвать повреждение печени, неизвестен, но, вероятно, связан с ­гиперчувствительностью.

Каннабидиол — перорально доступный каннабиноид, который используется для лечения пациентов с рефрактерной эпилепсией при синдромах Леннокса–Гасто и Драве. Его побочные эффекты в основном связаны с дозированием и могут включать усталость, сонливость, головокружение, нарушение сна, бессонницу, анорексию, потерю веса, диарею, инфекции и сыпь. Также могут отмечаться выраженный седативный эффект и сонливость, суицидальное поведение и мысли, реакции гиперчувствительности. Использование каннабидиола ассоциируется с частым повышением уровня ферментов в сыворотке во время терапии, ­особенно при более высоких дозах, но не связано с клини­чески выраженным повреждением печени с желтухой.

В клинических исследованиях повышение активности аминотрансферазы в сыворотке крови возникало во время терапии каннабидиолом у 34–47 % пациентов по сравнению с 18 % в конт­рольной группе, получавшей другие ПЭП. Оценка вероятности повреждения печени — E* (недоказанная, но подозреваемая редкая причина клинически ­очевидного повреждения печени).

Карбамазепин относится к аромати­ческим ПЭП, широко используемых в тера­пии эпилепсии и невралгии тройничного нерва. Он также ассоциируется с причиной клинически очевидного повреждения печени, включая тяжелое и леталь­ное. К частым побочным эффектам относят­ся сонливость, седативный эффект, атаксия, нару­шение зрения, тошнота, рвота и кожная сыпь. Согласно данным проспективных исследований, значительная часть пациентов, прини­мающих карбамазепин, имели кратко­временное, обычно добро­качественное повышение ­активности амино­трансферазы в сыворотке (от 1 до 22 %), не связанное с гисто­логическими нарушениями печени, и обычно проходящее даже при продолжении приема препарата. Также у большинства пациентов, принимающих карба­мазепин, отмечалось повышение активности γ-глутамилтранспептидазы (ГГТ) от легкой до умеренной степени, что, веро­ятно, указы­вает на индукцию печеночных ферментов, а не повреждение печени. Встречается клинически выраженная ­гепатотоксичность карбамазепина редко, но хорошо описана в литературе в форме синдрома противосудорожной гипер­чувствительности с лихорадкой, сыпью, отеком лица, лимфаденопатией, повышением содержания лейкоцитов в крови, эозинофилией или атипичным лимфо­цитозом через 1–8 недель после начала тера­пии. Диапазон проявлений вовлечения печени: от умеренного и кратковременного повышения активности ферментов сыворотки до внезапного возникновения острого гепатито­подобного синдрома, который может быть тяжелым и даже смертельным. Гепатотоксичность карбамазепина также может иметь место без иммуноаллергических признаков, и в этом случае ее латентность может достигать 6–12 месяцев после начала лечения. Случаи карбамазепинового поражения печени без иммуноаллергических признаков, как правило, чаще гепато­целлюлярные, нежели холеста­тические или смешанные, и с большей веро­ятностью могут быть тяжелыми. Карбамазепин также был причиной серии случаев острой печеночной недостаточности. Оценка вероятности клинически очевидного повреждения печени — A (точно установленная причина клинически очевидного повреждения печени).

Клобазам относится к бензодиазепи­нам, которые исполь­зуют в качестве ПЭП в терапии тяжелых форм детской эпилепсии. Противосудорожная активность клобазама, по-видимому, обусловлена его способностью усиливать медикаментозное инги­бирование ГАМК и ингибирование синап­тической передачи через связывание с рецептором ГАМК-А. Наиболее распрос­траненные побочные эффекты соотносятся с дозой и включают головокружение, сонливость, снижение концентрации внима­ния, нер­возность, агрессию, антеградную амне­зию, головную боль, усталость, тошноту и слабость. Клобазам может вызвать физическую зависимость, а внезапное прекращение приема — симп­томы абстиненции и судорожный отскок. Также имеются ограниченные данные о гепатотоксичности клобазама. В клинических испытаниях клобазам не ассоциировался с повышенной частотой роста активности сывороточной аминотрансферазы по сравнению с лечением плацебо и случаев клинически явного повреждения печени не установлено. Оценка вероятности клинически очевидного повреждения печени — E (маловероятная причина клинически выраженного повреждения печени).

Клоназепам представляет собой бензодиазепин, обладающий сильной активностью против распространения судорожной активности в биологических моделях. Противоэпилептическая активность бензодиазепинов обусловлена их способностью усиливать опосредованное ГАМК ингибирование синаптической пере­дачи. В настоящее время клоназепам показан для лечения у детей абсансов и миоклонических припадков, а также гене­рализованных припадков у взрослых и детей. Эффективен клоназепам при эпилептическом статусе, но диазепам и лоразепам из-за более длительного периода полувыведения пред­почтительнее. Также он используется при синдроме беспокойных ног, дизартрии, тиках, паническом расстройстве и острых маниях. Наиболее распространенные побочные эффекты клоназепама связаны с дозой и включают сонливость, летаргию, атаксию, дизартрию и головокружение, также может развиваться толерантность к противоэпилептическому действию.

Как и другие бензодиазепины, клоназепам редко ассоциируется с повышением активности аланинаминотрансферазы (АЛТ) в сыворотке крови и с клинически выраженным повреждением печени. По крайней мере, зарегистрирован только один убедительный отчет о случаях острого повреждения печени от клоназепама с рецидивом. Оценка вероятности клинически очевидного повреждения печени — D (возможная, но редкая причина клинически выраженного повреждения печени).

Клоразепат представляет собой бензодиазепин с особой активностью против распространения судорожной активности, ­выявленное на нескольких биологических моделях. Противоэпилептическая активность бензодиазепинов определяется их способностью усиливать опосредованное ГАМК ингибирование синаптической передачи посредством связывания с рецептором ГАМК-А. Одобрен клоразепат в США в 1972 г., он используется как противосудорожное и ан­ксиолитическое средство в качестве дополнительной тера­пии при лече­нии фокальных приступов, тревож­ных расстройств и при алкогольной абстинен­ции. Общие побочные ­эффекты клоразепата включают сонливость, вялость, атаксию, дизартрию и голово­кружение. Клоразепат, как и другие бензодиазепины, редко ассоциируется с повышением активности АЛТ в сыворотке крови и клинически очевидное повреждение печени от клоразепата встречаются также крайне редко. Сообщалось о нескольких лишь час­тично убедительных случаях острого гепатоцеллюлярного повреждения от клоразепата. Оценка вероятности кли­нически очевид­ного повреждения печени — D (возможная, но редкая причина клиниче­ски выраженного повреждения печени).

Диазепам — бензодиазепин, который доступен как для перорального, так и для внутривенного введения; перо­рально используется преимущественно как анксиолитическое средство, а внутри­венная форма — в качестве ПЭП. В США диазепам был одобрен в 1963 г. Противоэпилептическая активность бензодиазепинов определя­ется их способностью усиливать обусловлен­ное ГАМК ингибирование синаптической передачи посредством связывания с рецептором ГАМК-А. Применение диазепама в качестве противосудорожного средства в основном ограничивается внутри­венной тера­пией эпилептического статуса, показа­ния также включают преме­дикацию перед хирургическими операциями и в качестве седативного средства для незначительных инвазивных процедур. Потенциальная гепато­токсичность диазепама зависит от особенностей применения: при внутривенном введении повышение уровня сывороточных ферментов или клинически выраженного повреждения печени не выявлялось, а при пероральном использовании, напротив, фиксировались редкие случаи ­холестатического повреждения печени.

Общие побочные эффекты применения парентерального диазепама включают сонливость, спутанность сознания, дизартрию, диплопию и кому, острая передозировка препарата может привести к остановке дыха­ния и смерти. Оценка вероятности клинически очевидного повреждения печени — E (мало­­вероятная причина клинически выра­женного повреждения печени).

Эсликарбазепин является ароматиче­ским ПЭП, сходным с окскарбазепи­ном, кото­рый используют в сочетании с другими противо­эпилептическими средствами в качестве ­терапии фокальных приступов. Побочные эффекты могут включать голов­ную боль, ­головокружение, атаксию, нарушения зрения, тошноту, усталость и тремор; редко могут проявляться гипонатриемия, суицидальные мысли и поведение, реак­ции гиперчувствительности, включая DRESS и Синдром Стивенса–Джонсона. Ассоциируется применение эсликарбазепина с кратковременным незначительным повышением активности аминотрансферазы в сыворотке во время терапии и редкими случаями клинически выраженного повреждения печени.

В клинических испытаниях добавление эсликарбазепина к стандартной противо­судорожной терапии было связано с по­вышением активности АЛТ в три раза от верхнего предела нормы у небольшой части пациентов (< 1,0 %), также в одном случае выявлен гепатит с желтухой. Оценка вероятности клинически очевидного повреждения печени — D (возможная редкая причина клинически выраженного повреждения печени).

Этосуксимид представляет собой ПЭП на основе сукцинимида, обычно используемый при абсансах у взрослых и детей. В качестве нежелательных эффектов могут быть: сонливость, атаксия, усталость, ­раздражительность, анорексия и эпигастральный дискомфорт, в редких случаях могут быть реакции гиперчувствительности, лекарственная красная волчанка и склеродермия. В проспективных исследованиях установлено, что хроническая ­терапия этосуксимидом не сопровождается значительным ­повышением уровня активности аминотрансферазы в сыворотке, но может повышать уровни ГГТ. Клинически выраженная гепатотоксичность от приема этосуксимида очень редка, опубликовано лишь несколько сообщений о подтвержденных случаях, несмотря на применение препарата в течение полу­века. Оценка веро­ятности клинически очевидного повреждения печени — E* (подозреваемая, но ­недоказанная причина клинически выраженного повреждения печени).

Эзогабин, который в Европе известен как ретигабин, является уникальным ПЭП, используемым в основном в качестве вспомогательного средства при лечении фокальных приступов. Он обладает уникальным механизмом действия, снижающим возбудимость и судорожную активность путем открытия калиевых каналов в мозге. Доказано, что эзога­бин эффективен как в качестве моно­терапии, так и в сочетании с другими противосудорожными средствами при фокальных припадках.

Наиболее распространенные побочные эффекты препарата связаны с дозированием и включают: голово­кружение, сонливость, снижение концентрации внимания, нервозность, головную боль, усталость, тошноту, слабость и тремор. Долгосрочная терапия также может быть связана с задержкой мочеиспускания, изменением цве­та кожи, губ, склеры и сетчатки. Редкие и тяже­лые побочные эффекты включают психиатрические симптомы, такие как ­спутанность сознания и галлюцинации, а также снижение остроты зрения в результате пигментации сетчатки. В клинических испытаниях при терапии эзогабином не наблюдалось повышение активности ­сывороточной аминотрансферазы по сравнению с лечением плацебо и случаев клинически явного повреждения печени. Оценка вероятности клинически очевидного повреждения печени — E (маловероятная причина клинически выраженного повреждения печени).

Фелбамат относится к производным ­дикарбамата, ПЭП, который обычно используется в сочетании с другими ПЭП при рефрактерных фокальных и генерализованных судорогах. Препарат обладает уникальной противосудорожной активностью, его точный механизм действия не установлен. В США фелбамат одобрен для использования в 1993 г., однако в течение года после выпуска поступили сообщения об аплас­тической анемии и тяжелой гепато­токсичности, и было вынесено серьезное предупреж­дение касательно его применения. Хотя фелбамат все еще доступен, он редко используется из-за наличия других противосудорожных препаратов с лучшими показателями безопасности.

Рекомендуется препарат только при ­рефрактерной и тяжелой эпилепсии, невосприимчивой к другим агентам. Общие побочные эффекты включают голово­кружение, тошноту, сонливость и усталость, мысли о самоубийстве и суицидальное поведение, апластическую анемию и острую печеночную недостаточность. Оценка веро­ятности клинически очевидного повреждения печени — B (весьма вероятная причина клинически ­выраженного повреждения печени).

Продолжение обзора читайте в следующем номере.