Когнітивна дисфункція при хворобі Альцгеймера: оцінка ефективності препаратів

Когнітивна дисфункція є одним із головних проявів хвороби Альцгеймера, а ефективність препаратів проти деменції безпосередньо пов’язана з їхнім терапевтичним впливом на когнітивні порушення та прогнозом пацієнтів. До вашої уваги представлено огляд статті C. C. Cui et al. «The effect of anti-dementia drugs on Alzheimer disease-induced cognitive impairment: A network meta-analysis», опублікованої в журналі Medicine (2019 Jul; 98 (27): e16091), автори якої методом мережевого метааналізу оцінили результати терапії різними препаратами проти деменції щодо впливу на когнітивні функції пацієнтів із хворобою Альцгеймера.

Хвороба Альцгеймера (ХА) — дегенеративне захворювання центральної нервової системи, яке виникає в пресенільному віці (до 65 років). ­Клінічні ­ознаки ХА включають розлади пам’яті, афазію, апраксію, агнозію, візуально-просторову дисфункцію, порушення ­абстрактного мислення і рахування, а також розлади особис­тості та поведінки. Ці симптоми поступово погіршуються, спричиняючи згодом повну втрату рухових функцій (Lumley, 2010). Попри те, що не існує специ­фічної терапії, що б сприя­ла регресу або запобігала прогресуван­ню вказаної патології, стратегії лікування, які забезпе­чують ранню підтримку та симптоматичне ­полегшення, ­можуть уповільнити ­швидке зниження якості повсяк­денного життя пацієнтів.

Метою представленого дослід­жен­ня було ­встановлення ефективності різних препаратів проти деменції щодо зменшення порушень когнітивних функцій пацієнтів із ХА та надання відповідних рекомендацій при терапії хвороби Альцгеймера.

Матеріали та методи дослід­жен­ня

До мережевого метааналізу увійшли рандомізовані конт­рольовані дослід­жен­ня (РКД):

• за участю пацієнтів із ХА;
• за участю пацієнтів із різними стадіями ХА;
• у яких експериментальне втручання передбачало призначення різних препаратів проти деменції (конт­рольна група отримувала плацебо);
• із включенням об’єднаних конт­рольних груп — препарати для експериментального втручання призначали в різних дозах;
• у яких для встановлення результатів використовували середні бали за короткою шкалою оцінки психічного статусу (MMSE).

Не брали до уваги публікації, якщо це були звіти про нерандомізовані конт­рольовані дослід­жен­ня, листи, редакторські статті, коментарі або звіти про клінічні випадки; певний лікувальний ефект не оцінювали або оцінювали раніше ніж через три місяці терапії; не включали до дослід­жен­ня осіб із судинною деменцією, деменцією при ­хворобі Паркінсона, делірієм, депресією та іншими психічними розладами, уродженою дисфункцією мозку (наприклад, синдром Дауна), субарахноїдальним крововиливом.

Джерелами відповідних РКД слугували бази даних Web of Science, Clinicaltrials, Embase, Кокранівська біб­ліотека, база даних Китайської національної інфраструк­тури знань (CNKI), Китайська біомедична база даних (CBM), база даних Wanfang. Як ключові слова для ­пошуку у всіх базах даних, крім Embase, використовували: ХА, когнітивні порушення або деменція. Терміни зі списку тематичних слів медичної предметної рубрики (MeSH), нада­ні Medline, застосовували для отримання досліджень із зарубіжних баз даних. Крім того, ­додатково послуговувалися термінами: розлад(и), пізнання, дисфункція, гуперзин А, донепезил, ривастигмін, ­галантамін, ідебенон, вітамін Е, N-ацетилцистеїн, естроген, ­мелатонін, фолієва кислота та статини.

Якість досліджень установлювали за вдосконаленою шкалою оцінки якості клінічних досліджень Джадада. Так, згідно із чіткими критеріями включення та виключення було відібрано 33 статті. Відповідно до отриманих результатів за короткою шкалою оцінки психічного статусу (MMSE) 33 статті ранжирували на підгрупи щодо:

• легкої когнітивної дисфункції — 11 статей і 12 препаратів (порівняно з плацебо);
• помірної когнітивної дисфункції — 17 статей і 15 препаратів (порівняно з плацебо);
• вираженої когнітивної дисфункції — 5 статей і 3 препарати (порівняно з плацебо).

Для статистичного аналізу використовували Байєсівську модель випадкових ефектів, за допомогою якої безпосередньо порівнювали всі результати втручань. Комплексне оцінювання проводили одночасно за допомогою методу Монте-Карло з використанням ланцюгів Маркова, що дає змогу моделювати апостеріорний розподіл пара­метрів за такими етапами, як: перевірка логіки та граматики моделі після її встановлення; імпорт та компіляція даних. Під час моделювання ітерацію та відновлення виконували 2 та 10 тис. разів відповідно. Для мережевого метааналізу застосовували Байєсівську модель випадкових ефектів, а для графічного відображення оцінки моделі конвергенції — програмне забезпечення R (версія 3.3.2). Для ідентифікації узгодженості послуговувалися мережевою діаграмою та методом вузлового аналізу. Під час проведення аналізу у двох групах 0 подій скоригували до 0,5.

Результати дослід­жен­ня

Із виявленої 1621 публікації відповідно до критеріїв включення та виключення для подальшого аналізу було відібрано 33; загальна кількість пацієнтів із ХА, які ­брали участь у дослід­жен­нях, становила 8 тис. 309 осіб. Бали за MMSE використовували як первинну кінцеву точку в усіх включених дослід­жен­нях; у 30 — по дві, а в трьох — три досліджувані групи.

Основні дані відображали призначувані втручання, показники MMSE до та після терапії, а також тривалість спостереження. Вихідні показники у 33 РКД були подібними. Усі звіти використовували бал за MMSE для оцінювання результатів лікування, зокрема за шкалою Джадада від 4 до 7 балів якість результатів вважали достатньою. Взаємозв’язок між втручаннями в групах легкої, помірної та вираженої когнітивної дисфункції показано на рисунках 1–3 відповідно. Лінії на рисунках свідчать про те, що є докази зв’язку між двома втручаннями. Два втручання, які не пов’язані безпосередньо, можна опосередковано порівняти за допомогою мережевого метааналізу.

У підгрупі пацієнтів із ­легкою когнітивною ­дисфункцією найефективнішими з 12 дослід­жених препаратів були донепезил, галантамін та гуперзин А: різниця середніх значень (MD) становила 5,2; 2,5 та 2,4 відповідно. Зокрема, продемонстровано прямий зв’язок між A, D, E і A, G, H та непрямий — між ­іншими ­препаратами. У підгрупах помірної когнітивної ­дисфункції най­ефективнішими препаратами були донепезил, гуперзин А та ривастигмін: MD становила 3,8; 2,9 та 3,0 ­відповідно; донепезил виявився найбільш ефективним. ­Прямий зв’язок був виявлений між C, D та E, тоді як між ­іншими препа­ратами фіксували лише непрямі зв’язки. У ­підгрупі вираженої когнітивної дисфункції донепезил ­забезпечував краще купірування тяжкого ­когнітивного дефіциту в пацієнтів із ХА, ніж мемантин. Ці результати підтверди­ли, що A, B і C були опосередковано пов’язані.

Відповідно до мережевої діаграми може бути сформований замкнутий цикл. Тест відповідності ­мережевого мета­аналізу в кожній підгрупі продемонстрував, що довжина лінії представляє довірчий інтервал. Значення p > 0,05 вказують на узгодженість звітів.

Отримані результати свідчать про те, що у підгрупі пацієнтів із легкою когнітивною дисфункцією найефективнішими з 12 досліджених препаратів були донепезил, галантамін та гуперзин А: різниця середніх значень за MMSE до та після лікування (MD) становила 5,2; 2,5 та 2,4 відповідно. У підгрупах пацієнтів із помірною когнітивною дисфункцією най­ефективнішими препаратами були донепезил, гуперзин А та ривастигмін: MD сягала 3,8; 2,9 та 3,0 ­відповідно; донепезил виявився най­дієвішим медикаментозним засобом. Донепезил у підгрупі пацієнтів із вираженою когнітивною дисфункцією забезпечував краще купірування тяжкого когнітивного дефіциту у пацієнтів із ХА, ніж мемантин. Тобто терапія донепезилом дає змогу досягти кращої ­ефективності у пацієнтів із ХА з легкою або помірною ­когнітивною дисфункцією, ніж інші препарати.

Рисунок 4. Воронкоподібна діаграма оцінювання ефекту донепезилу в пацієнтів із хворобою Альцгеймера та легкою або помірною когнітивною дисфункцією

Рисунок 4. Воронкоподібна діаграма оцінювання ефекту донепезилу в пацієнтів із хворобою Альцгеймера та легкою або помірною когнітивною дисфункцією

На рисунку 4 всі розсіяні точки знаходяться в межах воронки та утворюють симетричні розподіли на обох кінцевих точках пунктирної лінії. Це підтверджує, що ­немає систе­матичної помилки, зумовленої упередженістю щодо опублікування позитивних результатів досліджень про ефективність донепезилу в пацієнтів із ХА з легкою та помірною когнітивною дисфункцією. Однак під час дослід­жен­ня виявлено необ’єктивність публікацій, що стосувалися застосування інших лікарських засобів для терапії пацієнтів із ХА та легкою або помірною когнітивною дисфункцією (рис. 5).

Рисунок 5. Воронкоподібна діаграма оцінювання ефекту інших препаратів у пацієнтів із хворобою Альцгеймера та легкою або помірною когнітивною дисфункцією

Рисунок 5. Воронкоподібна діаграма оцінювання ефекту інших препаратів у пацієнтів із хворобою Альцгеймера та легкою або помірною когнітивною дисфункцією

Обговорення

Конт­роль прогресування когнітивної дисфункції є важливим завданням при дослід­жен­ні підходів до терапії ХА. Для оцінювання диференційованого ефекту препаратів проти деменції відповідно до ступеня когнітивної дисфункції у пацієнтів із ХА у наведеному мережевому мета­аналізі на підставі оцінки за шкалою MMSE їх розподілили на три підгрупи залежно від ступеня когнітивної дисфункції (легкий, помірний, виражений).

Результати метааналізу засвідчили, що терапія доне­пе­зилом, галантаміном і гуперзином А була ефектив­ною у підгрупі пацієнтів із легкою когнітивною ­дисфункцією. Цей висновок узгоджується з керівництвами Європейської федерації неврологічних товариств (EFNS) 2010 року та Американської психіатричної асоціації (APA) 2007 року (Horta, 2011; Hort, 2010). Для ­підгрупи паці­­єн­­тів із помірною когнітивною ­дисфункцією продемонст­ро­­вано найвищу ефективність ­донепезилу, гуперзину А, ривастигміну та галантаміну. T. Kishietal. підтвердили, що інгібітори холінестерази ­ефективні при лікуванні легкої та помірної когнітивної ­дисфункції у паці­єнтів із ХА, рекомендації EFNS та APA визначають інгібітори ацетил­холінестерази як терапію першої лінії для пацієнтів із ХА та когнітивними порушеннями.

Автори також встановили, що донепезил краще, ніж ­мемантин, уповільнює прогресування виражених когнітивних ­порушень у пацієнтів із ХА.

Однак у дослід­жен­нях A. Santoro etal. (2010), Y. Naka­mura etal. (2014) мемантин виявився ефективнішим, аніж донепезил щодо купірування неповедінкових симптомів у пацієнтів із тяжким ступенем ХА та зменшення у них проявів повсякденних поведінкових аберацій, таких як збуд­жен­ня та марення. Тож і донепезил, і мемантин можуть бути ефективними для пацієнтів із ХА та вираже­ною когнітивною дисфункцією, оскільки їх ­застосування уможлив­лює досягнення різних терапевтичних цілей.

Висновки

Для порівняння ефективності препаратів проти деменції при терапії когнітивних порушень автори ­використали всеохоплюючий мережевий метааналіз. Загалом представлений огляд охопив 18 лікарських засобів. ­Отримані дані підтвердили перевагу ­інгібіторів ­холінестерази, ­зокрема донепезилу, щодо ­полегшення когнітивної дисфункції у пацієнтів із ХА, незалежно від ступе­ня порушення. Результати дослід­жен­ня можуть бути ­корисними для обґрунтування клінічного вибору донепе­зилу як ефективного препарату при деменції.

Підготувала Маргарита Марчук