Порівняльна ефективність ін’єкційних антипсихотичних препаратів другого покоління

Припинення лікування та недостатній рівень комплаєнсу можуть призводити до збільшення частоти рецидивів і смертності пацієнтів із шизофренією. Дані популяційних досліджень допомагають визначити, які форми антипсихотичних препаратів уможливлюють досягнення оптимальної прихильності до лікування. До вашої уваги представлено огляд статті P. Takács et al. «Comparative effectiveness of second generation long-acting injectable antipsychotics based on nationwide database research in Hungary», опублікованої в журналі PLoS One (2019 Jun 13; 14 (6): e0218071), присвяченій аналізу цієї проблеми.

Шизофренія — це тяжкий хронічний стан, що чинить значущий вплив як на пацієнтів із цим діаг­нозом, так і їхніх доглядальників і суспільство загалом. У численних клінічних дослід­женнях і мета­аналізах вивчали та порівнювали ефекти пероральних засобів, ін’єкційних препаратів пролонгованої дії (ІППД) першого та другого поколінь (Kishimoto etal., 2014; Salgueiro and Segarra 2014; Park etal., 2018). ­Суперечливі ­результати, отримані під час наукового вивчення, можуть бути зумовлені варіабельністю дизайнів, а ще більше — конт­рольованим характером рандо­мізованих клінічних досліджень, що може призводити до зниження частоти припинення ­приймання пероральних антипсихотичних засобів порівняно з реальни­ми умовами (Kishimoto etal., 2014; Jobe and Harrow, 2014). Адже припинення лікування було визнано ознакою не­вдалої терапії, хоча нині постає питання, чи може певна популяція пацієнтів отримувати користь від періоду без лікування (Stroup etal., 2003; Hui etal., 2018; Tani etal., 2018).

Сьогодні маємо результати низки досліджень, проведених за ­реальних умов, які відображають як різноманітні аспекти потенційної небезпеки припинення лікування, так і порівняння ефективності різних методів втручання, ­проте необхідне подальше вивчення за реальної клінічної практики, довготривалий і популяційний аналіз, що допоможе зрозуміти тягар шизо­френії для суспільства та відмінності таких стратегій (Taipale etal., 2018; Bossie etal., 2015; Nielsen etal., 2015; Tiihonen etal., 2011; Anderson etal., 2017; Marcus etal., 2015; Decuypere etal., 2017; Bowtell etal., 2018).

Поточний аналіз реалізовано як частину ­масштабного проєкту ATTILA (лікування ін’єкційними анти­психотиками пролонгованої дії в Угорщині) у ­співпраці з Управлінням державного медичного страхування, кафед­рою ­психі­ат­рії та психотерапії університету Земмельвейс, ­компані­ями Janssen-Cilag Hungary Ltd (філія компанії Janssen) та Johnson and Johnson і незалежної компанії з досліджень даних Healthware Consulting Ltd. Мета цього аналізу — отримати інформацію про захворюваність на шизофренію на популя­ційному рівні та оцінити ефективність антипсихо­тичного лікування вказаної патології за реальних умов. Дослідницька група авторів провела порівняльний аналіз ефективності антипсихотичних засобів першого й другого поколінь у формі пероральних препаратів та ІППД (Bitter etal., 2013). На той час в Угорщині єдиним доступним препаратом другого покоління у формі ІППД був рис­перидон. Отримані результати засвідчили значну перевагу такої ­медикаментозної форми над пероральними препара­тами другого покоління з огляду припинення лікування. Але відтоді з’явилися нові ін’єкційні антипсихотичні ­препарати пролонгованої дії другого покоління: оланзапін та паліперидон тривалої дії.

Так, одним із результатів співпраці авторів проєкту ATTILA став аналіз результатів довготривалого популяційного дослід­жен­ня впливу шизофренії на рівень смертності та ­соматичну захворюваність (Bitter etal., 2017). У фокусі інших вивчень прицільну увагу привернув зв’язок між шизофренією та смертністю в контексті ­лікування антипсихотичними препаратами (Taipale etal., 2017; Torniainen etal., 2015).

P. Takаcs etal. (2019) провели дослід­жен­ня, яке мало на меті порівняти ефективність анти­психотиків другого покоління у ­формі ­пероральних препаратів та ІППД на популяційному ­рівні із 2-річним періодом спостереження.

Матеріали та методи дослід­жен­ня

До дослід­жен­ня увійшли пацієнти з діагнозом шизо­френія з бази Угорського національного фонду ­охорони здоров’я за період з 01.01.2006 до 31.12.2015. Автори проана­лізували дані всіх осіб, яким уперше призначали анти­психотик другого покоління протягом періоду ­включення (01.01.2012–31.12.2013).

Завдяки доступності відомостей довготривалих спостережень (починаючи з 2006 р.) паці­єнтів стратифікували на підставі їхнього діагнозу та істо­рії лікування, а саме: встановлення діагнозу; супутніх захворювань; попередніх госпіталізацій. Саме доступність ретроспективних даних уможливила порівняння частоти припинення лікування в двох групах пацієнтів, які отримували ІППД: тих, кого переведено з лікування іншими ІППД другого покоління, і тих, хто перейшов із терапії пероральним препаратом другого покоління на ІППД другого покоління.

Усі досліджені антипсихотики другого покоління були зареєстровані й включені до програми реімбурсації та активно використовувалися в Угорщині. Досліджувана когорта налічувала пацієнтів, яким у період включення були призначені та відпущені будь-які анти­психотики другого покоління у монотерапії: перо­ральні — амісульприд, арипіпразол, клозапін, оланзапін, кветіапін, рисперидон, паліперидон, зипразидон; ІППД — рисперидон, оланзапін, паліперидон для застосування один раз на місяць.

Критерії включення: задокументований діагноз шизо­френії (F20.0—F20.9) відповідно до МКБ-10 у період включення; індексна дата першого відпуску нового призначеного антипсихотичного препарату під час періоду включення.

Монотерапію визначали як відсутність призначень будь-яких інших антипсихотиків першого або ­другого поколінь протягом перших 30 днів після індексної дати. Уперше призначувану терапію визначали як відсутність від­пуску одного й того самого активного інгредієнта і форми (пероральний препарат або ІППД) протягом шести ­місяців до індексної дати. Було проведено додаткові аналізи для порівняння групи використання ІППД, що включала пацієнтів, які раніше отримували терапію іншим ІППД, з групою застосування ІППД, хто раніше приймав пероральну форму або не отримував лікування. Відсутністю попереднього лікування ІППД вважали період без приймання будь-якого ІППД упродовж 60 днів до індексної дати.

Первинною кінцевою точкою цього вивчення стало припинення з будь-яких причин прийому «нового» анти­психотичного препарату на 1–2 роки. Вважалося, що пацієнт припинив застосування відповідного препарату, якщо він не отримав чергову дозу препарату в ­передбачуваний строк плюс «пільговий» період 60 днів. Аналіз ­чутливості на час припинення терапії проводили за допомогою використання різних «пільгових» періодів (30 і 90 днів). ­Фокусували аналіз на попарних порівняннях ефективності антипсихотиків другого покоління. Якщо пацієнт отримував супутній антипсихотичний препарат після індексної дати, початкове призначення лікування зберігалося до закінчення періоду спостереження. Для ­вивчення ймовірності припинення лікування за 2-річний період спостереження ­використовували порівняльний аналіз пар із моделями пропорційної регресії ризиків Кокса. ­Аналіз Каплана­–Мейєра в попередньо визначених групах моно­терапії — для ­встановлення тривалості медіан періодів до припинення терапії через будь-які причини та вірогідності її продовження протягом 1–2 років.

Результати дослід­жен­ня

Зі 106 тис. 624 пацієнтів із діагнозом шизофренії упродовж періоду дослід­жен­ня 12 тис. 232 особи відповідали критеріям включення щодо призначення вперше антипсихотиків другого покоління. Припинення лікування протягом 1–2-річного періоду оцінювали з використанням аналізу виживання Каплана–Мейєра. Імовірність продовження терапії у пацієнтів, які отримували ІППД, була незмінно вищою, ніж у тих, хто застосовував пероральні препарати. Так, протягом року лікування пероральним анти­психотичним препаратом продовжували від 17 % (рис­перидон) до 31 % (оланзапін), натомість аналогічні дані для пацієнтів, які приймали ІППД, становили від 32 % (рис­перидон) і 64 % (паліперидон). Для 2-річного ­періоду ці показники сягали 10–22 і 17–52 % відповідно (таблиця).

Таблиця. Частка пацієнтів, які продовжували розпочате вперше лікування антипсихотичним
препаратом протягом 2-річного періоду спостереження*

 

Таблиця. Частка пацієнтів, які продовжували розпочате вперше лікування антипсихотичним
препаратом протягом 2-річного періоду спостереження*

Окрім імовірності припинення лікування, оцінювали медіану часу, що минув від початку приймання нового препарату другого покоління до його припинення. Пацієнти зупиняли застосування пероральних ­антипсихотиків значно раніше, ніж ІППД. Середній час до припинення терапії варіював для пероральних препаратів від 57 днів (клозапін) до 121 дня (оланзапін). Натомість середній час до зупинення прийому ІППД був значно більшим: 176 днів (рисперидон), 287 днів (оланзапін), а в разі застосування паліперидону один раз на місяць не було ­досягнуто медіани протягом періоду спостереження. Дані попарного аналізу ефективності лікування за допомогою регресивної моделі Кокса продемонстрували, що ймовірність припинення лікування ІППД значущо нижча, ніж для перо­ральних форм.

Результати оцінювання впливу попереднього ­лікування на ймовірність припинення прийому ІППД ­засвідчили, що пацієнти, які раніше застосовували ІППД і перейшли на інший ін’єкційний антипсихотик пролонго­ва­ної дії, продовжували терапію новим препаратом значно ­довше, ніж ті, яких перевели на ІППД з перорального засобу. У відповідних групах застосування один раз на місяць оланзапіну та паліперидону частка пацієнтів, які були переведені з іншого ІППД і припинили лікування, лишалася на позначці менш ніж 50 % упродовж ­усього дослід­жен­ня, тому середній час до припинення терапії ­неможливо визначити за період спостереження. Частка пацієнтів у різних підгрупах використання паліперидону для ін’єкцій пролонгованої дії, які продовжували лікування протягом року, становили: 0,56 (довірчий інтервал (ДІ) 0,52–0,61) серед тих, хто раніше не отримував ІППД; 0,64 (ДІ 0,61–0, 67) у загальній групі приймання ­паліперидону у формі ІППД і 0,75 (ДІ 0,70–0,80) серед тих, хто раніше використовували інші ІППД. Для 2-річного періоду ці показники становили 0,42 (ДІ 0,38–0, 47); 0,52 (ДІ ­0,49–0,55) і 0,66 (ДІ 0,61–0,71) відповідно.

Обговорення

Автори дослідження зазначили, що такі результати аналогічні до тих, які отримані за реальних умов щодо часу до припинення терапії антипсихотиками як у пероральній формі, так і у формі ІППД, хоча вони можуть не ­збігатися з даними клінічних випробувань, особливо стосовно перо­рального лікування (Detke etal., 2014). Дані дворічного періоду спостережень не лише підтверджують, а і ще ­більше підкреслюють пере­ваги ІППД. Крім того, вони демонструють необхідність максимально тривалого лікування.

На початку досліджуваного періоду паліперидон у ­формі ІППД для ­застосування один раз на місяць був новим препаратом на фармринку. Частка пацієнтів, яких перевели на лікування зазначеним засобом з інших ІППД, ­становила майже 40 %, тоді як на рисперидон і ­оланзапін у формі ІППД — лише 2–3 %. Результати для цих двох препаратів були подібними до отриманих для паліперидону у ­формі ІППД: середній час до припинення ­лікування більший у пацієнтів, яких перевели з інших ІППД ­порівняно з тими, хто раніше приймав пероральні засоби. Отримані дані ­узгоджуються з результатами масштабного ­дослід­жен­ня за реальних умов із періодом ­спостереження до 20 років, ­проведеного у Фінляндії. Так, згідно з ними, ­лікування анти­психотиками у формі ІППД асоціювалося зі зменшен­ням частоти госпіталізацій пацієнтів із шизофренією (Taipale etal., 2018). Крім того, додатковим ­чинником, що також сприяє кращому ефекту, який спостерігали ­після пере­ведення пацієнта з одного ІППД на інший (порівняно з переходом від перорального засобу на ІППД), може бути прихильність пацієнта до поточної форми ­випуску ­препара­ту. За даними дослід­жен­ня, пацієнти частіше зазначали, що вони віддають пере­вагу продовженню лікування препаратом у тій формі, яка застосовується для поточної терапії (Bitter etal., 2010).

Висновок

На підставі отриманих даних автори дійшли ­висновку, що збільшення використання антипсихотиків другого покоління у формі ін’єкцій пролонгованої дії ­демонструє важливість дотримання прихильності до лікування для забезпечення профілактики рецидивів шизофренії, а пере­ваги такої форми над пероральною підтверджені на практиці за реальних умов.

Дані популяцій­ного дослід­жен­ня надають додаткову доказову базу цих переваг і демонструють тісний взаємо­зв’язок між часом до припинення лікування і формою препарату (пероральний проти ін’єкції пролонгованої дії). Тобто кращої профілактики рецидивів і клінічної стабільності можна досягти шляхом переходу від ­одного ін’єкційного препарату пролонгованої дії до іншого, якщо таке переведення є необхідним.

Підготувала Наталія Купко