Настанови щодо фармакологічної підтримки ранньої моторної реабілітації після гострого ішемічного інсульту

Ранню фармакологічну підтримку нейрореабілітації пацієнтів після інсульту як паралельний метод допомоги розпочинають одразу після екстреного лікування для зменшення шкоди, завданої головному мозку, пришвидшення адаптації та відновлення їх соціального функціонування.До вашої уваги представлено огляд настанов Європейської академії неврології та Європейської федерації нейрореабілітаційних товариств (EAN/EFNS, 2021) щодо фармакологічної підтримки ранньої моторної реабілітації, опублікованих у статті E. Beghi et al. «European Academy of Neurology and European Federation of Neurorehabilitation Societies guideline on pharmacological support in early motor rehabilitation after acute ischaemic stroke» видання Eur J Neurol (2021; 00: 1-15).

Інсульт сьогодні залишається однією з найважливіших причин смерті та втрати працездатності в усьому ­світі, що призводить до тяжкого неврологічного дефіциту, як-от порушення функції ходьби, спричиняючи потребу в постійній сторонній допомозі (приблизно у чверті тих, хто вижив після інсульту) та інші функціональні та сенсорні порушення, які заважають повсякденній діяльності, навіть у легких випадках інсульту (Bernhardt et al., 2017; Dobkin, 2005; Gorelick, 2019). Попри той факт, що рання нейрореабілітація досягла нині значного прогресу у відновленні моторних функцій і нави­чок у пацієнтів, що пере­несли інсульт, особливо за використання концепцій рухового навчання та компен­сації, все ще існує дуже мало стратегій для поліпшення стану пацієнтів із моторними порушеннями у підгострій фазі інсульту. Так, питання про те, наскільки фармако­логічне втручання може мати вплив на ­нейровідновлення пацієнтів після інсульту, ­залишається без остаточної відповіді. У галузі нейрореабілітації часто не вистачає належ­них даних доказової медицини. Отже, є нагальна ­потреба в реко­мендаціях, основаних на науково обґрунтованих ­даних, для застосування в клінічній практиці. ­Не­зважаючи на те, що ранню нейрореабілітацію слід починати ­якомога раніше (протягом 24-48 год після інсульту), ці ­настанови ­базуються на ­ініціюванні фармако­логічної підтримки у гост­рій фазі (перші 7 днів після ­інсульту), основаної на нових стандартах у дослі­джен­­ні ­відновлення після ­інсульту (Bern­hardt etal., 2017).

Метою представлених настанов щодо ­фармакологічної підтримки ранньої моторної реабілітації ­пацієнтів ­після гост­рого ішемічного інсульту є виявлення, узагальнен­ня та вивчення наявної інформації зі згаданої теми з використанням системи градації оцінок, розробки та аналізу рекомендацій (Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation, GRADE) (Guyatt et al., 2008).

Матеріали та методи дослід­жен­ня

Систематичний огляд проведено з використанням реко­мендацій із пріоритетних елементів звітування для систематичних оглядів та метааналізів (PRISMA) та Кокранівського посібника для систематичних оглядів втручань. Рекомендації розроблено з використанням системи GRADE. До аналізу включено лише втручання, що від­повідають відібраним питанням дослід­жен­ня.

Припущеннями, що визначали вибір критеріїв включення та виключення для розглянутих досліджень, були:

1) фармакологічне втручання в комплексі ранньої ­моторної реабілітації після гострого ішемічного ­інсульту має відбуватися лише як доповнення (а не конкурентний захід) до програми нейрореабілітації;

2) для ­посилення ендогенної пластичності ­розпочинати лікування слід упродовж перших 7 днів після розвитку ­інсульту, згідно з останніми визначеннями та спільним ­баченням нових стандартів у дослід­жен­нях від­новлення ­пацієнтів після інсульту (Bern­hardt etal., 2017).

До аналізу увійшли лише рандомізовані клінічні дослі­джен­ня (РКД) та порівняльні спостережні дослід­жен­ня.

Систематичний пошук літератури

У базах даних PubMed, Cochrane Library та Embase здійснювали пошук публікацій із результатами проспективних досліджень, зокрема рандомізованих клінічних, конт­рольованих та спостережних досліджень.

Результати дослід­жен­ня

Завдяки систематичного пошуку отримано 57  001 результат у всіх базах даних, із яких 17  969 унікальних записів пере­вірено щодо критеріїв включення в ручному режимі. Для метааналізу відібрано дослід­жен­ня, де ­використовували: амфетамін (5 і 10 мг/добу перорально), церебролізин (30 мл/добу внутрішньовенно, ­щонайменше 10 днів), циталопрам (10 і 20 мг/добу перорально), декстро­амфетамін (10 мг/добу перорально), Di-Huang-Yi-Zhi (18 г двічі на добу перорально), флуоксетин (20 мг/добу перорально), літій (300 мг двічі на добу перо­рально), MLC601 (400 мг тричі на добу перорально), інгібітор 5-фосфодіестерази PF-03049423 (6 мг/добу перорально), селегілін (5 мг/добу перорально). Результати наведено в таблиці.

Таблиця. Резюме рекомендацій

Амфетамін

Рання моторна активність (1 та 3-й місяці)

В одному дослід­жен­ні (N = 33) порівнювали застосування амфетаміну зі стандартним / звичайним ­лікуванням за допомогою шкали Фугл–Меєра для оцінювання ­функції верхніх кінцівок через місяць після інсульту (Sprigg et al., 2007). Дані низького ступеня доказовості, отримані у РКД, свідчать про незначну різницю між групами. Показник функції верхніх кінцівок за шкалою Фугл–Меєра у ­групі приймання амфетаміну був на 2,4 вищим (95 % довірчий інтервал [ДІ] від -16,27 до 21,07), із SMD 0,09 (95 % ДІ від -0,60 до 0,77). У двох РКД (N = 69) через 3 місяці ­після інсульту порівнювали показники рухової актив­ності, використовуючи різні шкали Фугл–Меєра у пацієнтів, що приймали амфетамін, та в осіб, для яких засто­совували тільки стандартний/звичайний комплекс лікування; не встановлено будь-якої різниці між ­групами (доказові дані ­низької якості з метааналізу; SMD -0,01, 95 % ДІ від -0,49 до 0,46) (Sprigg et al., 2007; Sonde et al., 2001).

Неврологічні функції (1 та 3-й місяці)

В одному РКД (N = 33) порівнювали застосування амфетаміну зі стандартним / звичайним лікуванням за допомогою скандинавської шкали інсульту (СШІ) через місяць ­після інсульту (Sprigg et al., 2007). Дані низького ступеня доказовості свідчать про незначну різницю між групами, показники за СШІ в групі амфетаміну були на 1,1 нижче (95 % ДІ від -10,25 до 8,05), SMD -0,08 (95 % ДІ від -0,76 до 0,60). Через 3 міся­ці після інсульту показник за СШІ у тому самому дослі­джен­ні був на 1,8 вищий (95 % ДІ від -6,99 до 10,59; докази низької якості), SMD0,14 (95 % ДІ від -0,55 до 0,82).

Загальний функціональний результат (1 та 3-й місяці)

В одному РКД (N = 33) порівнювали застосування амфетаміну зі стандартним / звичайним лікуванням за допо­могою індексу Бартел через місяць після інсульту (Sprigg et al., 2007). Дані низького ступеня доказовості свідчать про незначну різницю між групами; індекс Бартел у групі ­амфетаміну був на 1,0 вищим (95 % ДІ від -3,52 до 5,52), SMD0,15 (95 % ДІ від -0,54 до 0,83). У двох дослід­жен­нях через 3 ­місяці після інсульту (N = 69) порівнювали групу амфетаміну з групою, де використовували стандартне / ­звичайне ліку­вання, за допомогою індексу Бартел. Дані низького ­ступеня доказовості у метааналізі свідчать про незначну різницю в групах; індекс Бартел був вищим на 0,58 (95 % ДІ від -4,22 до 5,37), SMD -0,08 (95 % ДІ від -0,55 до 0,40).

Серйозні побічні ефекти

Дані низького ступеня доказовості у двох РКД (N = 69) не вказують на різницю між групами щодо кількості паці­єнтів із серйозними побічними ефектами (СПЕ) (конт­рольна група 4/35; група прийому амфетаміну — 3/34; відношення шансів [ВШ] 0,65; 95 % ДІ 0,13-3,38) (Sprigg et al., 2007; Sonde et al., 2001).

Клінічна настанова

Мінімальні ефекти. Наявні докази свідчать про відсутність проблем із безпекою. Додаткова інформація, отримана на підставі доказових даних, які не були предметом цієї настанови, свідчить про необхідність обережного вико­ристання амфетаміну через непідтверджені або неодно­значні профілі безпеки та переносимості (Heal et al., 2013).

Рекомендація

На підставі доказових даних низької якості та спостережуваної неповноцінності щодо вторинного ­критичного результату надано слабку рекомендацію не ­застосовувати амфетамін у пацієнтів на етапі ранньої моторної нейрореа­білітації. Зважаючи на низький загальний обсяг вибірки (N = 69), дані майбутніх досліджень можуть змінити зазначену рекомендацію.

Церебролізин

Рання моторна активність (1 та 3-й місяці)


В одному РКД (N = 203) порівнювали застосування ­церебролізину зі стандартним / звичайним лікуванням ­через місяць після інсульту, використовуючи тест оцінювання функції верхньої кінцівки (Action Research Arm Test, ARAT) (Muresanu et al., 2016).

Середній вихідний показник за ARAT у конт­рольній групі становив 10,7 (16,5). Дані високого ступеня доказовості, отримані в цьому дослід­жен­ні, вказували на сприятливі (статистично достовірні) ефекти церебролі­зину щодо поліпшення показника за ARAT — на 0,5 стандарт­ного відхилення (SD) більше (SMD 0,5; 95 % ДІ 0,20-0,80); ВШ 2,35 (95 % ДІ 1,43-4,04). Дані низького ступеня доказовості у метааналізі двох досліджень через 3 місяці ­після інсульту (N = 442) демонстрували сприят­ливі (статистично недостовірні) ефекти поліп­шення показ­ника за ARAT — на 0,44 SD більше (SMD0,44; 95 % ДІ від -0,22 до 1,11); ВШ 2,12 (95 % ДІ 0,68-6,59) (Guekht et al., 2017).

Неврологічні функції (1 та 3-й місяці)

У чотирьох РКД (N = 542) порівнювали застосування церебролізину зі стандартним / звичайним лікуванням через місяць після інсульту за допомогою шкали тяжкості інсульту Національного інституту охорони здоров’я США (NIHSS) (Muresanu et al., 2016; Guekht et al., 2017; Amiri-Nikpour et al., 2014; Stan et al., 2017).

Середнє базове значення за NIHSS у конт­рольних групах становило 9,6 (SD 3,6). Метааналіз чотирьох досліджень із високим рівнем доказовості продемонстрував сприятливі (статистично достовірні) ­ефекти з поліпшенням (зменшенням) показника за NIHSS — у групі застосування церебролізину поліпшення було на 0,40 SD більшим, ніж у конт­рольній групі (SMD -0,40, 95 % ДІ від -0,62 до -0,18) та ВШ 1,94 (95 % ДІ 1,35-2,77).

Дані високого рівня доказовості у метааналізі двох РКД через 3 місяці після інсульту (N = 248, середній показник за NIHSS 10,0; SD 3,2) продемонстрували ­сприятливі (статистично достовірні) ефекти з поліпшенням NIHSS (на 0,77 SD) більше у групі застосування церебролізину порівняно з конт­рольною групою (SMD -0,77; 95 % ДІ від -1,15 до -0,38) та ВШ 3,67 (95 % ДІ 1,89-7,13) (Muresanu et al., 2016; Guekht et al., 2017; Amiri-Nikpour et al., 2014).

Загальний функціональний результат (1 та 3-й місяці)

В одному РКД (N = 59) порівнювали застосування ­церебролізину зі стандартним / звичайним лікуванням ­через місяць після інсульту, використовуючи ­модифіковану шкалу Ренкіна (mRS) (Stan et al., 2017). Дані середнього ступеня дока­зовості свідчили про сприятливий (статистично достовірний) вплив на загальний функціональний результат. Поліпшення (зменшення) показника за mRS у групі пацієнтів, які отримували церебролізин, було в серед­ньому на 0,88 SD більшим (SMD -0,88, 95 % ДІ від -1,46 до -0,31), ніж у конт­рольній групі; ВШ становило 4,52 (95 % ДІ 1,88-14,93). Докази високої якості, ­отримані в дослі­джен­­ні через 3 місяці після інсульту (N = 205), підтвердили сприятливі (статистично достовірні) ­ефекти поліпшення показника за mRS (на 0,88 SD більше) у ­групі застосування церебролізину порівняно з конт­рольною ­групою (SMD -0,88; 95 % ДІ від -1,20 до 0,57) та ВШ 4,52 (95 % ДІ 2,72-8,23) (Muresanu et al., 2016).

Серйозні побічні ефекти

Докази середньої якості, отримані в чотирьох РКД (N = 578), не продемонстрували різниці між групами щодо кількості пацієнтів зі СПЕ (конт­рольна група — 13/289; група застосування церебролізину — 12/289; ВШ 0,92; 95 % ДІ 0,41-2,05) (Muresanu et al., 2016; Guekht et al., 2017; Stan et al., 2017; Chang et al., 2016).

Пізній аналіз чутливості

Ретроспективний аналіз чутливості змінив ­рівень доказовості 1a щодо пацієнтів / популяції, втручань, порівнянь та результатів (Population, Intervention, Comparison and Outcome – PICO) (рання моторна активність ­через 3 місяці після інсульту) від низького до високого. Через 3 місяці якісні докази, отримані в одному дослідженні (N = 205), підтвердили сприятливі (статистично достовірні) ефекти щодо поліпшення показника за ARAT — на 0,79 SD більше (SMD 0,79; 95 % ДІ 0,45-1,13); ВШ 3,85 (95 % ДІ 2,23-7,28). Виключення цього дослідження не змінило рівень доказовості для інших PICO.

Клінічна настанова

Докази, визначені в цій настанові, свідчать про відсутність проблем щодо безпеки використання препарату. ­Додаткова інформація, отримана на підставі доказових ­даних, які не були предметом цієї настанови, свідчить про посилення ефекту церебролізину у випадках інсульту ­середньої тяжкості (Bornstein et al., 2018). З огляду на спосіб введення препарату, додавання церебролізину до комп­лексу терапії має стати ­пріоритетним у випадках інсульту ­середнього та тяжкого ступенів (бал за NIHSS > 8).

Рекомендація

На підставі доказів низької та високої якості щодо первинних і вторинних критичних результатів надано рекомендацію слабкої сили щодо призначення ­церебролізину (по 30 мл внутрішньовенно впродовж щонайменше 10 днів) для ранньої моторної нейрореабілітації пацієнтів після інсульту середнього та тяжкого ступенів.

Циталопрам 10 мг

Рання моторна активність (1 та 3-й місяці)

В одному невеликому РКД (N = 20) порівнювали використання циталопраму (10 мг) зі стандартним / ­звичайним лікуванням через місяць після інсульту за допомогою ­шкали Ліндмарка (Acler et al., 2009). Середній вихідний показник за шкалою Ліндмарка у конт­рольній групі становив 54 бали. Докази низької якості, отримані в одному дослід­жен­ні, вказують на сприятливий (але статистично недостовірний) ефект. Показник за шкалою Ліндмарка у групі застосування цита­лопраму (10 мг) був на 4,0 бали вищим (95 % ДІ від -4,77 до 12,77); SMD 0,38 (95 % ДІ від -0,50 до 1,27). Оцінок результатів через 3 місяці після ­інсульту не зазначено.

Неврологічні функції (1 та 3-й місяці)

В одному невеликому РКД (N = 20) порівнювали використання циталопраму (10 мг) зі стандартним /звичай­ним лікуванням через місяць після інсульту за ­допомогою NIHSS (Acler et al., 2009). Середнє базове значення за NIHSS у конт­рольній ­групі становило 5,3 бали (Acler et al., 2009). Докази низької якості, ­отримані в ­дослідженні, свідчать про сприятливий (але не статистично достовірний) ефект (показник за NIHSS у групі використання циталопраму (10 мг) був на 1,2 нижчий [95 % ДІ від -2,68 до 0,28], SMD -0,68 [95 % ДІ від -1,59 до 0,23]). Оцінок результатів через 3 місяці ­після ­інсульту не зазначено.

Загальний функціональний результат (1 та 3-й місяці)

В одному невеликому РКД (N = 20) порівнювали ­ефекти циталопраму (10 мг) зі стандартним / звичайним ліку­ванням через 3 місяці після інсульту за допомогою ­індексу Бартел (Acler et al., 2009). Середнє значення базового ­рівня індексу Бартел у конт­рольній групі становило 60. ­Дока­зові дані низької якості, отримані в дослід­жен­ні, вказують на несприятливий (статистично недостовірний) ефект (індекс Бартел у групі застосування циталопраму (10 мг) був на 7,0 вищим [95 % ДІ від -16,27 до 30,27], SMD 0,25 [95 % ДІ від -0,63 до 1,13]). Оцінок результатів через ­місяць ­після інсульту не зазначено.

Серйозні побічні ефекти

Не проводили жодного оцінювання щодо пацієнтів зі СПЕ. У жодній із груп не повідомляли про будь-які серйозні, виразні побічні події (одне невелике дослід­жен­ня з N = 20).

Клінічна настанова

Ефект — від мінімального до більш ніж слабкого. Дока­зові дані свідчать про відсутність проблем із безпекою засто­сування препарату.

Рекомендація

На підставі доказів низької якості та відсутності ­оцінок щодо пацієнтів зі СПЕ надано слабку рекомендацію не застосовувати циталопрам (10 мг) для ранньої моторної нейрореабілітації після гострого ішемічного інсульту. Зважаючи на низький загальний обсяг вибірки та наявність лише одного дослід­жен­ня (N = 20), дані майбутніх досліджень можуть змінити цю рекомендацію.

Циталопрам 20 мг

Рання моторна активність (1 та 3-й місяці)

В одному РКД (N = 123) порівнювали ­застосування цита­лопраму (20 мг) зі стандартним / звичайним ліку­ванням, використовуючи субшкалу NIHSS для ­оцінювання моторної функції верхньої кінцівки через ­місяць ­після інсульту (Savadi Oskouie et al., 2017). Середній базо­вий показник за субшкалою NIHSS у конт­рольній групі становив 2,21. Доказові дані середньої якості, отримані в дослід­жені, продемонстрували, що в групі застосування цитало­праму (20 мг) показник за субшкалою оцінювання моторної функції верхньої кінцівки був на 0,37 нижчим порівняно з конт­рольною групою (95 % ДІ від -0,71 до -0,03), із SMD -0,38 (95 % ДІ від -0,74 до -0,03). Через 3 місяці різниця між групами в тому самому дослід­жен­ні становила -0,57 (95 % ДІ від -0,86 до -0,28), при SMD -0,69 (95 % ДІ від 1,06 до -0,33). Автори зазначають, що результати (­статистично достовірні), отримані через 1 та 3 місяці після інсульту, слід інтерпретувати з належною обережністю ­через неточ­ність субшкали NIHSS для оцінювання рухової функції верхньої кінцівки, поточні базові відмінності, що сприяють втручанню, та нечітку обробку результатів вибулих пацієнтів (15 %).

Неврологічні функції (1 та 3-й місяці)

В одному РКД (N = 123) порівнювали застосування цита­лопраму (20 мг) зі стандартним / звичайним лікуванням через 3 місяці після інсульту, використовуючи показники пацієнтів, у котрих спостерігалося принаймні 50 % поліпшення бала за NIHSS (Savadi Oskouie et al., 2017).

Докази середньої якості, отримані в цьому дослід­жен­ні, вказували на позитивний ефект у вигляді 79 % сприятливих результатів у групі застосування циталопраму (20 мг) порівняно з 54 % сприятливих результатів у конт­рольній групі (різниця ризиків 0,25, 95 % CI 0,10-0,40; відносний ризик 1,46; 95 % ДІ 1,15-1,86).

Загальний функціональний результат (1 та 3-й місяці)

В одному РКД (N = 123) порівнювали застосування циталопрам (20 мг) зі стандартним / звичайним ліку­ванням через місяць після інсульту, використовуючи показники, отримані у пацієнтів із покращеним балом за шкалою mRS (0-2) (Savadi Oskouie et al., 2017). ­Докази середньої якості, отримані в дослід­жен­ні, свідчили про позитивний ефект у вигляді 58 % сприятливих ­результатів у групі застосування циталопраму (20 мг) порівняно з 32 % у конт­рольній групі (різниця ризиків 0,26; 95 % ДІ 0,08-0,43; відносний ризик 1,80; 95 % ДІ 1,15-2,81). ­Через 3 місяці різниця між групами становила 22,93 (95 % ДІ 11,13-34,73), із SMD0,97 (95 % ДІ 0,43-1,51). Не проводили жодного оцінювання щодо СПЕ (немає ­інформації про СПЕ у двох дослід­жен­нях із загальним N = 786).

Пізній аналіз чутливості

Рання моторна активність (3-й місяць)

В одному РКД (N = 60) порівнювали застосування цита­лопраму (20 мг) зі стандартним / звичайним лікуванням через 3 місяці після інсульту за допомогою ­рухової шкали Фугл–Меєра (Kraglund et al., 2018). Отримані дані свідчили про сприятливі ефекти (статистично ­достовірні), коли показник за руховою шкалою Фугл–Меєра був на 22,93 вищим (95 % ДІ 11,13-34,73), із SMD0,97 (95 % ДІ 0,43-1,51). Доказові дані середньої якості, за результа­тами ретроспективного метааналізу двох доступних дослі­джень щодо моторних показників за 3 місяці, зокрема пізнє ­включення досліджень, продемонстрували відповідні (статистично достовірні) розбіжності між групами із SMD0,78 (95 % ДІ 0,48-1,08) (Savadi Oskouie et al., 2017; Kraglund et al., 2018). Рівень доказовості був зниже­ний на 1 бал через неточність моторної підшкали, ­поточні базові відмінності та нечітку обробку результатів ­вибулих осіб (15 %) в одному з двох досліджень.

Загальний функціональний результат (1-й місяць)

В одному з пізніх РКД у пацієнтів із легким інсультом (N = 642) порівнювали ефекти циталопраму (20 мг) зі стандартним/звичайним лікуванням через місяць ­після інсульту, використовуючи показник пацієнтів із сприятли­вим балом mRS (0-2) (Kraglund et al., 2018).

Отримані дані не свідчили про перевагу препарату — в групі застосування циталопраму (20 мг) зареєстровано 67 % сприятливих результатів, у конт­рольній групі — 78 % (різниця ризиків -0,11; 95 % ДІ від -0,18 до -0,04; відносний ризик 0,86, 95 % ДІ 0,78-0,95). Дані низької якості, отримані в метааналізі ­результатів двох досліджень щодо сприятливого показника mRS ­(0-2), ­зокрема останнє, свідчили про ­незначні групові відмінності з різницею ризиків -0,06, 95 % ДІ від -0,12 до 0,01; відносний ризик 0,92; 95 % ДІ 0,84-1,02 (Savadi Oskouie et al., 2017; Kraglund et al., 2018). Спостерігалася виражена гетеро­генність даних двох досліджень (коефіцієнт гетеро­генності I2 = 93 %). Рівень доказовості знижений на 2 бали через неточність та ­виразну гетерогенність (I2 = 93 %).

Клінічна настанова

Достовірної інформації про СПE немає. Загальний профіль безпеки свідчить про хорошу переносимість.

Рекомендація

На підставі доказових даних середньої якості про сприятливий вплив на критичні результати надано слабку ­реко­мендацію щодо застосування циталопраму (20 мг) для ранньої моторної нейрореабілітації після гострого ішемічного­ інсульту.

Декстроамфетамін

Рання моторна активність (1 та 3-й місяці)

В одному РКД (N = 67) порівнювали застосування декстроамфетаміну зі стандартним / звичайним лікуванням через місяць після інсульту за допомогою шкали Фугл–­Меєра (Gladstone et al., 2006). Середній базовий бал за шкалою Фугл–Меєра у конт­рольній групі становив 30,0. Докази низької якості, отримані в дослід­жен­ні, вказують на граничну різницю між групами при тому, що в групі ­застосування декстроамфетаміну показник за шкалою Фугл–Меєра на 1,0 бал вищий (95 % ДІ від -6,43 до 8,43), із SMD0,06 (95 % ДІ від -0,42 до 0,44). Через 3 місяці в ­цьому дослід­жен­ні не ­виявлено різниці між групами, ­показник за шкалою Фугл–Меєра був на 0,4 нижчим у ­групі застосування декстроамфетаміну (95 % ДІ від -8,35 до 7,55), із SMD -0,02 (95 % ДІ від -0,50 до 0,46).

Неврологічні функції (1 та 3-й місяці)

В одному РКД (N = 67) порівнювали застосування декстроамфетаміну зі стандартним / звичайним лікуванням через місяць після інсульту за допомогою шкали активності верхніх кінцівок і кистей Chedoke (CAHAI) (Glad­stone et al., 2006). Доказові дані низької якості в цьому до­слід­жен­ні не свідчать про сприятливий ефект, при цьому показник за CAHAI у групі приймання ­декстроамфетаміну на 6,2 нижчий (95 % ДІ від -18,84 до 6,44), SMD -0,23 (95 % ДІ від -0,71 до 0,25). Через 3 місяці показник балансу за шкалою Фугл–Меєра у тому самому дослід­жен­ні свідчив про незначну різницю між групами з показником, на 0,2 бала вищим у групі декстроамфетаміну (95 % ДІ від -1,05 до 1,45), із SMD 0,08 (95 % ДІ від -0,40 до 40,56).

Загальний функціональний результат (1 та 3-й місяці)

В одному РКД (N = 67) порівнювали застосування декстроамфетаміну зі стандартним / звичайним лікуванням через місяць після інсульту за допомогою шкали функціональної незалежності (ШФН) (Gladstone et al., 2006). Середнє базове значення за ШФН становило 67,3. Докази низької якості в одному дослід­жен­ні вказують на незначну різницю між групами з показником за ШФН на 3,7 нижчим у групі декстроамфетаміну (95 % ДІ від -11,78 до 4,38) та із SMD -0,22 (95 % ДІ від -0,70 до 0,26). Через 3 місяці оцінка за ШФН у тому самому дослід­жен­ні продемонструвала незначну різницю між групами з показником балансу за ШФН на 1,3 нижчим у групі приймання декстроамфетаміну (95 % ДІ від -8,87 до 6,27), з SMD -0,08 (95 % ДІ від -0,56 до 0,40).

Серйозні побічні ефекти

Не проводили жодного оцінювання щодо СПЕ. Є повідомлення, що досліджуваний препарат добре ­переноситься.

Клінічна настанова

Ефекти мінімальні, зокрема шкода. Додаткова ін­формація, отримана на підставі доказових даних, які не є пред­метом цієї настанови, свідчить про необхідність використання декстроамфетаміну з обережністю через непідтверджені або неоднозначні профілі безпеки та переносимості (Louise and Gunnar, 2003).

Рекомендація

На підставі низької якості доказів та відсутності ­впливу на критичні результати надано слабку рекомендацію не використовувати декстроамфетамін для ранньої моторної нейрореабілітації після гострого ішемічного інсульту.

Di-Huang-Yi-Zhi

Рання моторна активність (1 та 3-й місяці)

В одному РКД (N = 87) порівнювали застосування рослинного препарату Di-Huang-Yi-Zhi (DHYZ) зі стандартним / звичайним лікуванням через місяць після ­інсульту за допомогою шкали Фугл–Меєра (Yu et al., 2015). ­Серед­ній базовий бал за шкалою Фугл–Меєра у конт­рольній групі становив 51,0. Докази низької якості в згаданому ­дослід­жен­ні вказували на незначну різницю між ­групами, показники за шкалою Фугл–Меєра у групі DHYZ були на 1,2 нижчі (95 % ДІ від -6,42 до 4,02), SMD -0,10 (95 % ДІ від -0,52 до 0,32). Через 3 місяці докази середньої ­якості в цьому дослід­жен­ні вказували на сприятливі ефекти з ­показниками за шкалою Фугл–Меєра на 6,50 бала вищими у групі DHYZ (95 % ДІ 0,73-12,27), SMD0,47 (95 % ДІ 0,04-0,90).

Неврологічні функції (1 та 3-й місяці)

Бракує даних про оцінювання впливу DHYZ на невроло­гічну функцію у пацієнтів із гострим ішемічним ­інсультом.

Загальний функціональний результат (1 та 3-й місяці)

В одному РКД (N = 87) порівнювали застосування DHYZ із стандартним / звичайним лікуванням через місяць після інсульту з використанням індексу Бартел (Yu et al., 2015). Середнє значення індексу Бартел на ­базовому рівні у конт­рольній групі становило 51,0 бал. Докази низької якості свідчать про зниження індексу Бартел у групі DHYZ порівняно з конт­рольною групою (індекс Бартел у групі DHYZ був на 3,7 нижчим [95 % ДІ від -8,38 до 0,98], із SMD -0,33 [95 % ДІ від -0,75 до 0,10]). ­Докази середньої якості (статистично досто­вірні) через 3 місяці ­підтвердили сприятливі ефекти — індекс Бартел був на 4,5 вищим у ­групі DHYZ ­порівняно з конт­рольною групою (95 % ДІ 0,24-8,76), SMD 0,44 (95 % ДІ 0,01-0,87).

Серйозні побічні ефекти

Дані низької якості, отримані в одному РКД (N = 100), свідчать про відсутність різниці між групами — 0/50 подій в конт­рольній групі та 0/50 подій у групі ­застосування DHYZ (коефіцієнт шансів неможливо оцінити) (Yu et al., 2015).

Клінічна настанова

Мінімальні та помірні ефекти, зокрема шкода. Доказові дані свідчать про відсутність проблем щодо безпеки.

Рекомендація

На підставі доказів низької якості щодо негативного впливу на первинний критичний результат і докази помірної якості щодо сприятливого впливу на вторинний критичний результат надано слабку рекомендацію — не використовувати DHYZ для ранньої рухової нейрореабілітації після гострого ішемічного інсульту. ­Зважаючи на низький загальний обсяг вибірки (N = 87), подальші дослід­жен­ня можуть змінити цю рекомендацію.

Флуоксетин

Рання моторна активність (1 та 3-й місяці)

В одному РКД (N = 113) порівнювали застосування флуоксетину зі стандартним / звичайним лікуванням ­через 3 місяці після інсульту за допомогою шкали Фугл–Меєра (Chollet et al., 2014). Середній базовий бал за цією шкалою у конт­рольній групі становив 13,4. ­Докази високої ­якості, отримані у дослід­жен­ні, вказували на сприятливий (статистично достовірний) вплив на моторні показники, у групі флуоксетину бал за шкалою Фугл–­Меєра був на 9,7 бала вищим від показника вихідного рівня (95 % ДІ 3,68-15,72) при SMD 0,59 (95 % ДІ 0,21-0,97).

Неврологічні функції (1 та 3-й місяці)

В одному РКД (N = 113) порівнювали застосування флуоксетину зі стандартним / звичайним лікуванням ­через 3 місяці після інсульту з використанням NIHSS (середнє базове значення NIHSS у конт­рольній групі стано­вило 13,1) (Chollet et al., 2014). Докази низької якості вказували на спри­ятливий (але статистично недостовірний) вплив на неврологічну функцію, причому показник за NIHSS у групі приймання флуоксетину був на 1,1 ­нижчим (95 % ДІ від -2,61 до 0,41), ніж у конт­рольній групі, SMD -0,27 (95 % ДІ від -0,64 до 0,10).

Загальний функціональний результат (1 та 3-й місяці)

В одному РКД (N = 113) порівнювали ­застосування флуоксетину зі стандартним / звичайним ­лікуванням ­через 3 місяці після інсульту за допомогою mRS (Chollet etal., 2014). Докази низької якості свідчили про ­сприятливий (але статистично недостовірний) вплив на ­загальний функціональний результат. Показник mRS у групі вико­рис­тання флуоксетину в середньому був на 0,21 SD ­нижчим (від -0,56 до 0,14), ніж у конт­рольній групі; ВШ 1,43 (95 % ДІ 0,79-2,66).

Серйозні побічні ефекти

Попри повідомлення про два СПE при застосуванні флуоксетину, кількість пацієнтів зі СПЕ не зазначено.

Пізній аналіз чутливості

Рання моторна активність (3-й місяць)

В одному РКД (N = 60) порівнювали ефекти застосування флуоксетину (20 мг) зі стандартним / ­звичайним лікуванням через 3 місяці після інсульту за допомогою моторного оцінювання за шкалою Фугл–Меєра (Asadol­lahi et al., 2018). Були свідчення про сприятливі ефекти (­статистично достовірні), при цьому показник за шкалою Фугл–­Меєра був вищим на 24,46 бала (95 % ДІ 12,93-35,99), SMD 1,06 (95 % ДІ 0,521-60). Докази висо­кої якості ретроспективного метааналізу двох доступних РКД щодо моторних показників за 3 місяці, зокрема пізнє дослід­жен­ня, продемонстрували відповідні (статистично ­достовірні) розход­жен­ня у групах, причому показник за шкалою Фугл–Меєра був на 20,89 вищим (95 % ДІ 13,68-28,10), SMD0,84 (95 % ДІ 0,53-1,16) (Dennis et al., 2019; Lundström et al., 2020).

Клінічна настанова

Автори зазначають, що результати систематичного ­пошуку продемонстрували докази високої якості щодо сприятливого впливу флуоксетину на моторну активність та докази низької якості щодо неврологічної функції та загальних функціональних результатів. Немає достовірних даних про СПE. Інформація, отримана на підставі доказових даних, які не були предметом цієї настанови, свідчить про необхідність використання флуоксетину з обереж­ністю через непідтверджені або неоднозначні профілі безпеки та переносимості, зокрема потенційно підвищений ризик переломів кісток, гіпонатріємії та епілептичних напа­дів (Dennis et al., 2019; Lundström et al., 2020; AFFINITY Trial Collaboration, 2020).

Рекомендація

На основі сукупних доказів, отриманих у результаті систематичного пошуку, надано слабку рекомендацію проти використання флуоксетину для ранньої моторної нейрореабілітації після гострого ішемічного інсульту.

Літій

Рання моторна активність (1 та 3-й місяці)

В одному РКД (N = 66) порівнювали застосування ­літію зі стандартним / звичайним доглядом через місяць після інсульту, використовуючи моторну підшкалу для оцінювання функції верхньої кінцівки шкали Фугл–­Меєра (Mohammadianinejad et al., 2014).

Середнє ­значення показника на вихідному рівні у конт­рольній групі становило 0,76. Докази низької якості свідчили про більш ніж незначний корисний (але ­статистично недостовірний) ефект. Показник за вказаною підшкалою у групі приймання літію був на 0,84 вищим (95 % ДІ від -0,17 до 1,85), SMD0,40 (95 % ДІ від -0,09 до 0,89). ­Результати щодо ефектів через 3 місяці ­після інсульту не зазначено.

Неврологічні функції (1 та 3-й місяці)

В одному РКД (N = 66) порівнювали застосування літію зі стандартним / звичайним лікуванням через місяць ­після інсульту, використовуючи модифіковану шкалу NIHSS (mNIHSS) (Mohammadianinejad et al., 2014). Середнє значення за mNIHSS на ­базовому рівні у конт­рольній групі становило 6,82. Докази низької якості свідчили про більш ніж невеликий корисний (але статистично недостовірний) ефект за зниження ­показника mNIHSS у групі викорис­тання літію на 0,7 бала більше (95 % ДІ від -1,55 до 0,15), SMD -0,40 (95 % ДІ 0,89-0,09). Результати через 3 місяці після інсульту не зазначено.

Загальний функціональний результат (1 та 3-й місяці)

Бракує доступних оцінок загальних функціональних результатів.

Серйозні побічні ефекти

Дані низької якості, отримані у РКД (N = 66), свідчать про відсутність різниці між групами — 0/34 подій у конт­рольній групі та 0/32 подій у групі застосування літію (коефіцієнт шансів не можна оцінити) (Mohammadiani­nejad et al., 2014).

Клінічна настанова

Через місяць після інсульту наявні більш ніж ­незначні ефекти використання літію щодо ранньої моторної активності та неврологічної функції. Немає оцінок ефекту через 3 місяці після інсульту. Додаткова інформація, отри­мана на підставі доказових даних, які не були предметом цієї настанови, свідчить про необхідність застосування літію з обережністю через слабкий або неоднозначний профіль безпеки та переносимості (Albert et al., 2014).

Рекомендація

На підставі отриманих доказових даних низької якості щодо сприятливих ефектів надано слабку рекомендацію проти використання літію для ранньої моторної нейро­реабілітації.

MLC601

Рання моторна активність (1 та 3-й місяці)

В одному РКД (N = 1061) порівнювали застосування MLC601 (комбінований препарат із рослинними та тваринними компонентами) зі стандартним / звичайним ліку­ванням через 3 місяці після інсульту за допомогою моторної шкали NIHSS (Chen et al., 2013). Докази низької якості свідчили про незначну різницю між групами. Середня зміна показників за моторною шкалою NIHSS у групі MLC601 була на 0,17 бала більша (95 % ДІ від -0,55 до 0,21).

Неврологічні функції (1 та 3-й місяці)

В одному РКД (N = 1061) порівнювали застосування MLC601 зі стандартним / звичайним лікуванням через 3 місяці після інсульту за допомогою NIHSS (Chen et al., 2013). Середнє базове значення NIHSS у конт­рольній групі становило 8,6 бала. Докази низької якості ­свідчили про незначну різницю між групами. Середнє зниження показника за NIHSS у групі MLC601 було в середньому на 0,46 бала більшим (95 % ДІ від -1,26 до 0,34).

Загальний функціональний результат (1 та 3-й місяці)

В одному РКД (N = 1061) порівнювали застосування MLC601 зі стандартним / звичайним лікуванням через 3 місяці після інсульту за допомогою mRS (Chen et al., 2013). Докази низької якості вказують на брак сприятливого впливу на загальний функціональний результат. Показник за mRS у групі MLC601 був у середньому на 0,04 SD нижчим (95 % ДІ від -1,74 до 1,02), ніж у конт­рольній групі; ВШ 1,06 (0,87-1,38).

Серйозні побічні ефекти

Доказові дані середньої якості, отримані в РКД (N = 1087), не підтверджують різницю між групами — 74/545 подій у конт­рольній групі та 60/542 подій у ­групі застосування MLC601 (ВШ 0,79; 95 % ДІ 0,55-1,14) (Chen et al., 2013).

Клінічна настанова

Отримано було мінімальні ефекти. Докази свідчать про відсутність проблем із безпекою.

Рекомендація

На підставі доказових даних низької якості, ­незначного ефекту препарату та відсутності доказів щодо ­первинного критичного результату надано слабку рекомендацію ­проти використання MLC601 для ранньої моторної нейрореабілітації у пацієнтів із гострим ішемічним інсультом.

Інгібітор 5-фосфодіестерази PF-03049423

Рання моторна активність (1 та 3-й місяці)

Оцінювання ранньої моторної активності пацієнтів не проводили.

Неврологічні функції (1 та 3-й місяці)

В одному РКД (N = 137) порівнювали застосування PF-03049432 зі стандартним / звичайним лікуванням ­через 3 місяці після інсульту, використовуючи ­показники пацієнтів, що мали 0 або 1 бал за NIHSS (Di Cesare et al., 2016). Докази низької якості не свідчили про різницю між групами (різниця ризиків -0,01; 95 % ДІ від -0,16 до 0,14; відносний ризик 0,96; 95 % ДІ 0,54-1,71).

Загальний функціональний результат (1 та 3-й місяці)

В одному РКД (N = 1061) порівнювали застосування PF-03049432 зі стандартним / звичайним лікуванням ­через 3 місяці після інсульту за допомогою mRS (DiCesare et al., 2016). Докази низької якості свідчили про незнач­ний корисний (не статистично достовірний) вплив на загальний функціональний результат.

Показник mRS у ­групі PF-03049432 був у середньому на 0,11 SD ­нижчим (-0,45, 0,23), ніж у конт­рольній ­групі, із ВШ 1,20 (95 % ДІ 0,67-2,17).

Серйозні побічні ефекти

Доказові дані середньої якості, отримані в одному РКД (N = 137), свідчать про відсутність різниці між групами — 18/67 подій у конт­рольній групі та 15/70 подій у групі PF-03049432 (ВШ 0,74; 95 % ДІ 0,34-1,62) (Di Cesare et аl., 2016).

Клінічна настанова

Не було виявлено ефекту або був лише незначний корисний вплив. Отримані докази вказують на відсутність проб­лем із безпекою.

Рекомендація

На підставі доказів низької якості надано слабку рекомендацію проти використання PF-03049432 для ранньої моторної нейрореабілітації. Зважаючи на низький загальний обсяг вибірки (N = 137), дані подальших досліджень можуть змінити цю рекомендацію.

Селегілін

Рання моторна активність (1 та 3-й місяці)

В одному невеликому РКД (N = 19) порівнювали засто­сування селегіліну зі стандартним / звичайним ліку­ванням через місяць після інсульту за допомогою шкали Фугл–Меєра [33]. Середнє базове значення у контрольній групі ­стано­вило 55,3. Докази низької якості свідчать ­про брак спри­ятливого ефекту. Показник моторної ­активності за шкалою Фугл–Меєра у групі ­застосування ­селегіліну був на 12,8 бала нижчим (95 % ДІ від -37,26 до 11,66), із SMD -0,46 (95 % ДІ від -1,38 до 0,45).

Через 3 місяці спостерігали лише ­незначну різницю між ­групами (дані низької якості свідчили про підвищення показника за шкалою Фугл–Меєра на 2,0 [95 % ДІ від -17,21 до 21,21], SMD0,10 [95 % ДІ від -0,92 до 1,11]).

Неврологічні функції (1 та 3-й місяці)

В одному невеликому РКД (N = 19) порівнювали застосування селегіліну зі стандартним / звичайним ­лікуванням через місяць після інсульту за допомогою СШІ (Sivenius et al., 2001). Середнє вихідне значення у конт­рольній ­групі становило 38,9 бала. Докази низької якості вказують на брак сприятливого ефекту. Показник за СШІ у групі використання селегіліну був на 3,3 бала нижчим (95 % ДІ від -10,94 до 4,34), SMD -0,38 (95 % ДІ від -1,29 до 0,53). Через 3 місяці спостерігали більш ніж невеликий корисний (але статистично незначущий) ефект (докази низької якості) — показник за СШІ був на 2,6 бала вищим (95 % ДІ від -1,8 до 7,0), SMD0,55 (95 % ДІ від -0,49 до 1,59).

Загальний функціональний результат (1 та 3-й місяці)

В невеликому РКД (N = 19) порівнювали застосування селегіліну зі стандартним / звичайним ­лікуванням через місяць після інсульту за допомогою індексу Бартел (Sive­nius et al., 2001). Середнє вихідне значення у конт­рольній групі становило 43,5 бала. Докази низької якості вказують на брак сприятливого ефекту. Індекс Бартел у групі застосування селегіліну був на 3,3 бала нижчим (95 % ДІ від -33,0 до 26,4), при SMD -0,10 (95 % ДІ від -1,00 до 0,81).

Через 3 місяці спостерігали невеликий сприятливий (але статистично недостовірний) ефект (докази низької якос­ті) — індекс Бартел був вищим на 5,4 бала (95 % ДІ від -16,82 до 27,62), SMD0,23 (95 % ДІ від -0,79 до 1,25).

Серйозні побічні ефекти

Повідомлялося про 5 випадків СПЕ при використанні селегіліну та про 10 СПЕ — плацебо, кількість пацієнтів із СПЕ у двох групах лікування не зазначено.

Клінічна настанова

Нечіткі ефекти (від незначної переваги до незначно меншої ефективності) зумовлені доказами низької ­якості. Бракує достовірних даних щодо СПE.

Рекомендація

На підставі низької впевненості щодо оцінок ефекту та інших непереконливих результатів не надано рекоменда­ції за або проти використання селегіліну для нейрореабілі­тації після гострого ішемічного інсульту, оскільки з ­огляду на поточні дані це було б спекулятивним рішенням.

Обговорення

Нейровідновлення — це динамічний і багатофакторний процес, який є найбільш помітним упродовж перших 30 днів після початку інсульту (Dobkin, 2005; Wieloch and Nikolich, 2006 ). Нейропластичність — це біологічна підтримка відновлення головного мозку, що поєднує всі меха­нізми реорга­нізації нейронів, зокрема синаптогенез, ріст дендритів, проростання аксонів, залучення нових анатомічних шляхів із функ­ціями, подібними до пошкоджених, акти­вацію функціональних, але «мовчазних» синапсів і ­генезу клітин (Muresanu et al., 2012). Ці метаболічні, запальні та генетичні процеси відбуваються в певній послідовності, залежно від часу, що минув від моменту початку інсульту. Поглиблене знання такої послідовності та взаємозв’язків між цими процесами є життєво важливим, оскільки ­різні фармакологічні та нефармакологічні методи лікування можуть зменшити інвалідність лише за умови їх застосування в потрібний час. Фармакологічне втручання може подо­лати механізми пригнічення та стимулювати нейро­пластичність різними шляхами, від поведінки до експресії генів (Chollet et al., 2014; Sahota and Savitz, 2011).

Нейропластичність є центральним ядром функціонального відновлення після інсульту, і важливо розробити сильні стратегії, здатні полегшити ці процеси, щоб запропонувати найкраще лікування хворих на інсульт. Недавні клінічні дослід­жен­ня продемонстрували, що фармакологічне втручання здатне стимулювати ендогенну нейропластичність і в поєднанні з ранньою руховою реабілітацією може значно зменшити інвалідність ­після інсульту. Селективні інгібітори зворотного захоп­лення серотоніну (СІЗЗС), нейро­трофічні фактори, ­моноклональні анти­тіла, леводопа, метилфенідат та амфе­тамін — це лише деякі з препаратів, які вивчали на ранніх етапах ­реабілітації пацієнтів після інсульту. Також порушено багато питань щодо імплементації результатів цих досліджень у клінічну практику (тобто пов’язаних із вибором лікарських засобів, дозуванням, тривалістю, термінами початку лікування). Попри ­виявлення та обробку понад 57 тис. записів у базі даних, суворий підхід GRADE, який застосовують під час ­роботи над настановами, гарантує виключення пуб­лікацій, які не відповідають усім критеріям включення, навіть якщо вони загалом стосуються теми дослід­жен­ня. Роботу над аналізом доцільності використання деяких препаратів (наприклад, леводопи) не завершено через брак інформації у звітах, про які повідомлялося.

У представлених настановах знайдено достатньо доказів, щоб рекомендувати застосовування церебролізину в разі інсульту середньої тяжкості як допоміжної терапії до стандартної реабілітації впродовж перших 7 днів ­після ­розвитку гострого ішемічного інсульту. Слабку рекомендацію щодо використання циталопраму (20 мг) надано завдяки ­одному з включених негативних досліджень, що ­перерване на пізньому етапі, де аналізували лише дуже легкі випадки; застосування препарату може бути роз­глянуте для пацієнтів з ­інсультом середнього та тяжкого ступе­нів (Kraglund et al., 2018).

Церебролізин — це фармакологічний засіб, який містить активні фрагменти різних нейротрофічних факторів, отриманих із використанням стандартизованого біологічного методу конт­рольованого розщеплення високоочищених безліпідних білків мозку (Muresanu et al., 2020). Активні фрагменти нейротрофічного фактора (пептиди) та аміно­кислоти швидко проходять гематоенцефаліч­ний бар’єр і зв’язуються зі специфічними ­рецепторами на різних мембранах нервової системи. Кожен фрагмент ­спеціально ініціює внутрішньо­клітинний сигнальний шлях за допомогою фосфорилювання залучених протеїн­кіназ, результатом чого є активація факторів ­транскрипції та ­продукції білків, що беруть участь у процесах підтримки клітинної нейротрофічності, нейропротекції, нейро­пластичності та нейрогенезу. Церебролізин має фармакологічно мультимодальний механізм дії, чинить вплив на ендо­генну ­захисну активність мозку в пошкодженій ­ділянці за допомогою плейо­тропних терапевтичних ефектів, одночасно модулюючи кілька компонентів патоло­гічного каскаду при ­інсульті, ­черепно-мозковій травмі та нейро­дегенеративних захворюваннях (Muresanu et al., 2012; Riley et al., 2006; Wronski et al., 2000). У кількох дослід­жен­нях вивчали, чи можуть антидепресанти, ­як-от флуоксетин та цита­лопрам, ­відігравати ­певну роль у нейро­реабілітації. Встановлено, що ­СІЗЗС викликають нейропротекторний ефект завдяки своїй проти­запальній дії. Під­вищуючи кількість серо­тоніну, цінного церебрального моно­аміну, ці препарати можуть спричиняти як коротко­часні, так і тривалі ­процеси ­поліпшення моторної та когнітивної реабілітації (Siepmann et al., 2015). ­

Систематичний огляд та метааналіз, який здійснили S. K. McCann etal. (2014), дає змогу ­припустити, що ­СІЗЗС зменшують об’єм інфаркту та поліпшують нейро­поведінкові результати на моделях ішемічного інсульту в тварин. У дослід­жен­нях на тваринах виявлено ­різні корисні механізми, за допомогою яких СІЗЗС можуть підвищувати структурно-функціональне відновлення після ішемічного ураження мозку, зокрема посилювати нейро­пластичність та опосередковану протизапальним ­процесом нейропротекцію (гальмування пізніх стадій постішемічного запалення), поліпшувати ­авторегуляцію мозкового кровотоку і модуляцію адренергічної нейро­гормональної системи (Mead et al., 2012 ). Автори наголошують, що будь-яке клінічне ­рішення, ­основане на даних, отриманих із досліджень, які є близькими, але не відповідають критеріям включення та ­обсягу цієї настанови, слід оцінювати з обережністю у ­поєднанні з основними питаннями та результатами дослід­жен­ня, щоб визначити найкращі варіанти лікування. Дослід­жен­ня FOCUS, у якому вивчали ефекти флуоксетину (20 мг) у період між 2 і 15-м днем від моменту розвитку ішемічного інсульту та визначали показник за mRS через 6 місяців, було виключено із цих настанов через відсутність програми нейрореабілітації та недоступність результатів через 1 та 3 місяці після інсульту, так само як і Кокранівський огляд щодо ефектів застосування цереб­ролізину виключено через різні критерії ­включення в ­досліджен­ня (наприклад, початок терапії впродовж перших 48 годин ­після інсульту, порівняння з плацебо або відсутність лікування чи згадування про нейро­реабілітацію) (Dennis et al., 2019; Ziganshina et al., 2016). Після першого подання ­статті були ­опубліковані дані двох досліджень ­застосування флуоксетину (EFFECTS та AFFINITY) із ­негативними ­результатами щодо первин­ного ­результату (за mRS) ­після 6-­місячного ­спостережен­ня. ­Використання флуоксетину знижувало ­частоту депре­сії, але водночас збільшувало ризик переломів кіс­ток і гіпо­натріємії (Lundström et al., 2020; AFFINITY Trial Collaboration, 2020).

Висновки

На підставі узагальнених у цих настановах даних ­можна зробити висновок про те, що необхідна подальша ­робота для надання точніших рекомен­дацій та розуміння практичних аспектів, які слід брати до уваги при призначенні допоміжних методів терапії для ранньої моторної реабіліта­ції пацієнтів після ішемічного інсульту. Слід вирішити ­певні теоретико-­пізнавальні невизначеності, як-от консенсус щодо узгоджених типів протоколів реабілітації. На рівні дослідницьких питань автори рекомендують ­поєднувати фармако­логічне втручання з моторною реабілітацією. ­Через неоднорідність підходів та обмежену інформацію про протоколи реабіліта­ції на більш конкретні запитання щодо частоти, типу чи налаштувань фармакологічного втручання відпо­вісти неможливо. Облік цих ­терапевтичних нюансів є важливим для ­формулювання висновків про додатковий ефект фармакологічного втручання після ­інсульту. На ­думку авто­рів, у майбутньому слід враховувати шир­ший спектр термінів і результатів втручання; на користь цього свідчить систематичне відображення ­даних, що виявило тенден­цію до розширення терапевтичного вікна та більш тривале спостереження за пацієнтами. Схильність до пере­хідних результатів, орієнтованих на пацієнта, також має бути методо­логічно врахована при порівнянні широкого ­діапазону результатів дослід­жен­ня. Ще одна складова, яку треба ­брати до уваги у майбутніх дослід­жен­нях, — це економічна ­оцінка. У контексті тиску на сис­тему охорони здоров’я через тривалу пандемію та зростання захворюваності аналіз економічної ефективності надає роз­робникам стратегій у сфері охорони здоров’я інформацію про шляхи забезпечення найвищого рівня доступу до цільових груп ­населення.

Зважаючи на це, надано багато­вимірний огляд наявних терапев­тичних стратегій, найчастіше ­необхідних для прийняття клінічних рішень, коли йдеться про таке захворювання з великим ­навантаженням на систему охорони здоров’я, як інсульт. Перспективні досягнення науки також відкривають нові можливості для вивчення фармакологічного вдосконалення нейрореабілітації пацієнтів після інсульту (Hiroki et al., 2019). Метою представлених настанов є ­інфор­мування лікарів про існуючу фармакологічну підтримку нейровідновлення пацієнтів після гострого ішемічного інсульту. Автори сподіваються, що їх оновлення дасть відповіді на наявні питання, поліпшить поточні реко­мендації та розширить терапев­тичні можливості для пацієнтів, які перенесли інсульт.

Література

1. Bernhardt J, Hayward KS, Kwakkel G, et al. Agreed definitions and a shared vision for new standards in stroke recovery research: the Stroke Recovery and Rehabilitation Roundtable Taskforce. Int J Stroke. 2017;12(5):444-450. https://doi.org/10.1177/17474 93017 711816

2. Dobkin BH. Clinical practice. Rehabilitation after stroke. N Engl J Med. 2005;352(16):1677-1684. https://doi.org/10.1056/NEJMc p043511

3. Gorelick PB. The global burden of stroke: persistent and disabling. Lancet Neurol. 2019;18(5):417-418. https://doi.org/10.1016/S1474-4422(19)30030-4

4. Guyatt GH, Oxman AD, Vist GE, et al. GRADE: an emerging consensus on rating quality of evidence and strength of recommendations. BMJ. 2008;336(7650):924-926. https://doi.org/10.1136/ bmj.39489.470347.AD

5. Leone MA, Brainin M, Boon P, et al. Guidance for the preparation of neurological management guidelines by EFNS scientific task forces — revised recommendations 2012. Eur J Neurol. 2013;20(3):410-419. https://doi.org/10.1111/ene.12043

6. Leone MA, Keindl M, Schapira AH, Deuschl G, Federico A. Practical recommendations for the process of proposing, planning and writing a neurological management guideline by EAN task forces. Eur J Neurol. 2015;22(12):1505-1510. https://doi.org/10.1111/ene.12818

7. Higgins H, van Limbeek J, Geurts A, Zwarts M. Chapter 8: Assessing risk of bias in included studies.In: Higgins JPT, Thomas J, Chandler J, Cumpston M, Li T, Page MJ, Welch VA (eds.), Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions. 6.2. The Cochrane Collaboration; 2011.

8. Hsu C–C, Sandford B. The Delphi technique: making sense of consensus. Pract Assess Res Eval. 2019;12(1):1-5. https://doi.org/ 10.7275/pdz9-th90

9. Sprigg N, Willmot MR, Gray LJ, et al. Amphetamine increases blood pressure and heart rate but has no effect on motor recovery or cerebral haemodynamics in ischaemic stroke: a randomized controlled trial (ISRCTN36285333). J Hum Hypertens. 2007;21(8):616-624. https://doi.org/10.1038/sj. jhh.1002205

10. Sonde L, Nordström M, Nilsson CG, Lökk J, Viitanen M. A double-blind placebo-controlled study of the effects of amphetamine and physiotherapy after stroke. Cerebrovasc Dis. 2001;12(3):253-257. https://doi.org/10.1159/00004 7712

11. Heal DJ, Smith SL, Gosden J, Nutt DJ. Amphetamine, past and present— a pharmacological and clinical perspective. J Psychopharmacol (Oxford). 2013;27(6):479-496. https://doi.org/10.1177/02698 81113 482532

12. Muresanu DF, Heiss W-D, Hoemberg V, et al. Cerebrolysin and Recovery After Stroke (CARS): a randomized, placebo-controlled, double-blind, multicenter trial. Stroke. 2016;47(1):151-159. https:// doi.org/10.1161/STROK EAHA.115.009416

13. Guekht A, Vester J, Heiss W-D, et al. Safety and efficacy of cerebrolysin in motor function recovery after stroke: a meta-analysis of the CARS trials. Neurol Sci. 2017;38(10):1761-1769. https://doi. org/10.1007/s1007 2-017–3037- z

14. Amiri-Nikpour MR, Nazarbaghi S, Ahmadi-Salmasi B, Mokari T, Tahamtan U, Rezaei Y. Cerebrolysin effects on neurological outcomes and cerebral blood flow in acute ischemic stroke. Neuropsychiatr Dis Treat. 2014;10:2299-2306. https://doi. org/10.2147/NDT.S75304

15. Stan A, Birle C, Blesneag A, Iancu M. Cerebrolysin and early neurorehabilitation in patients with acute ischemic stroke: a prospective, randomized, placebo-controlled clinical study. J Med Life. 2017;10(4):216-222.

16. Chang WH, Park C, Kim DY, et al. Cerebrolysin combined with rehabilitation promotes motor recovery in patients with severe motor impairment after stroke. BMC Neurology. 2016;16(1):31. https://doi. org/10.1186/s1288 3-016–0553- z

17. Bornstein NM, Guekht A, Vester J, et al. Safety and efficacy of cerebrolysin in early post-stroke recovery: a meta-analysis of nine randomized clinical trials. Neurol Sci. 2018;39(4):629-640. https:// doi.org/10.1007/s1007 2-017–3214-0

18. Acler M, Robol E, Fiaschi A, Manganotti P. A double blind placebo RCT to investigate the effects of serotonergic modulation on brain excitability and motor recovery in stroke patients. J Neurol. 2009;256(7):1152-1158. https://doi.org/10.1007/s0041 5-009–5093-7

19. Savadi Oskouie D, Sharifipour E, Sadeghi Bazargani H, et al. Efficacy of citalopram on acute ischemic stroke outcome: a randomized clinical trial. Neurorehabil Neural Repair. 2017;31(7):638-647. https:// doi.org/10.1177/15459 68317 704902

20. Kraglund KL, Mortensen JK, Damsbo AG, et al. Neuroregeneration and vascular protection by citalopram in acute ischemic stroke (TALOS). Stroke. 2018;49(11):2568-2576. https://doi.org/10.1161/ STROK EAHA.117.020067

21. Gladstone DJ, Danells CJ, Armesto A, et al. Physiotherapy coupled with dextroamphetamine for rehabilitation after hemiparetic stroke: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Stroke. 2006;37(1):179-185. https://doi.org/10.1161/01.STR.00001 95169. 42447.78

22. Louise M, Gunnar WN. Safety of dexamphetamine in acute ischemic stroke. Stroke. 2003;34(2):475-481. https://doi.org/10.1161/01. STR.00000 50161.38263.AE

23. Yu M, Sun Z-J, Li L-T, Ge H-Y, Song C-Q, Wang A-J. The beneficial effects of the herbal medicine Di-Huang- Yin- Zi (DHYZ) on patients with ischemic stroke: a randomized, placebo controlled clinical study. Complement Ther Med. 2015;23(4):591-597. https://doi. org/10.1016/j.ctim.2015.06.003

24. Chollet F, Cramer SC, Stinear C, et al. Pharmacological therapies in post stroke recovery: recommendations for future clinical trials. J Neurol. 2014;261(8):1461-1468. https://doi.org/10.1007/s0041 5-013–7172- z

25. Asadollahi M, Ramezani M, Khanmoradi Z, Karimialavijeh E. The efficacy comparison of citalopram, fluoxetine, and placebo on motor recovery after ischemic stroke: a double-blind placebo-controlled randomized controlled trial. Clin Rehabil. 2018;32(8):1069-1075. https://doi.org/10.1177/02692 15518 777791

26. Dennis M, Mead G, Forbes J, et al. Effects of fluoxetine on functional outcomes after acute stroke (FOCUS): a pragmatic, double-blind, randomised, controlled trial. Lancet. 2019;393(10168):265-274. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(18)32823 -X

27. Lundström E, Isaksson E, Näsman P, et al. Safety and efficacy of fluoxetine on functional recovery after acute stroke (EFFECTS): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet Neurol. 2020;19(8):661-669. https://doi.org/10.1016/S1474-4422(20)30219-2

28. AFFINITY Trial Collaboration. Safety and efficacy of fluoxetine on functional outcome after acute stroke (AFFINITY): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet Neurol. 2020;19(8):651-660. https://doi.org/10.1016/S1474-4422(20)30207-6

29. Mohammadianinejad SE, Majdinasab N, Sajedi SA, Abdollahi F, Moqaddam MM, Sadr F. The effect of lithium in post-stroke motor recovery: a double-blind, placebo-controlled, randomized clinical trial. Clin Neuropharmacol. 2014;37(3):73-78. https://doi. org/10.1097/WNF.00000 00000 000028

30. Albert U, De Cori D, Blengino G, Bogetto F, Maina G. Lithium treatment and potential long-term side effects: a systematic review of the literature. Riv Psichiatr. 2014;49(1):12-21. https://doi. org/10.1708/1407.15620

31. Chen CLH, Young SHY, Gan HH, et al. Chinese medicine neuroaid efficacy on stroke recovery: a double-blind, placebo-controlled, randomized study. Stroke. 2013;44(8):2093-2100. https://doi. org/10.1161/STROK EAHA.113.002055

32. Di Cesare F, Mancuso J, Woodward P, Bednar MM, Loudon PT, A9541004 Stroke Study Group. Phosphodiesterase-5 inhibitor PF-03049423 effect on stroke recovery: a double-blind, placebo-controlled randomized clinical trial. J Stroke Cerebrovasc Dis. 2016;25(3):642-649. https://doi.org/10.1016/j.jstro kecer ebrov asdis.2015.11.026

33. Sivenius J, Sarasoja T, Aaltonen H, Heinonen E, Kilkku O, Reinikainen K. Selegiline treatment facilitates recovery after stroke. Neurorehabil Neural Repair. 2001;15(3):183-190. https://doi. org/10.1177/15459 68301 01500305

34. Wieloch T, Nikolich K. Mechanisms of neural plasticity following brain injury. Curr Opin Neurobiol. 2006;16(3):258-264. https://doi. org/10.1016/j.conb.2006.05.011

35. Muresanu DF, Buzoianu A, Florian SI, von Wild T, Muresanu D. Towards a roadmap in brain protection and recovery. J Cell Mol Med. 2012;16(12):2861-2871. https://doi.org/10.1111/j.1582-4934.2012.01605. x

36. Sahota P, Savitz SI. Investigational therapies for ischemic stroke: neuroprotection and neurorecovery. Neurotherapeutics. 2011;8(3):434-451. https://doi.org/10.1007/s1331 1-011–0040-6

37. Muresanu DF, Florian S, Homberg V, et al. Efficacy and safety of cerebrolysin in neurorecovery after moderate-severe traumatic brain injury: results from the CAPTAIN II trial. Neurol Sci. 2020;41(5):1171-1181. https://doi.org/10.1007/s1007 2-019–04181 -y

38. Muresanu DF, Buzoianu A, Florian SI, von Wild T. Towards a roadmap in brain protection and recovery. J Cell Mol Med. 2012;16(12):2861-2871. https://doi.org/10.1111/j.1582-4934. 2012.01605.x

39. Riley C, Hutter-Paier B, Windisch M, Doppler E, Moessler H, Wronski R. A peptide preparation protects cells in organotypic brain slices against cell death after glutamate intoxication. J Neural Transm. 2006;113(1):103-110. https://doi.org/10.1007/s0070 2-005–0302-8

40. Wronski R, Tompa P, Hutter-Paier B, Crailsheim K, Friedrich P, Windisch M. Inhibitory effect of a brain derived peptide preparation on the Ca++-dependent protease, calpain. J Neural Transm (Vienna). 2000;107(2):145-157. https://doi.org/10.1007/s0070 20050013

41. Siepmann T, Penzlin AI, Kepplinger J, et al. Selective serotonin reuptake inhibitors to improve outcome in acute ischemic stroke: possible mechanisms and clinical evidence. Brain Behav. 2015;5(10): e00373. https://doi.org/10.1002/brb3.373

42. McCann SK, Cadi I, Mead GE, et al. Efficacy of antidepressants in animal models of ischemic stroke. Stroke. 2014;45(10):3055-3063. https://doi.org/10.1161/STROK EAHA.114.006304

43. Mead GE, Hsieh C-F, Lee R, et al. Selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs) for stroke recovery. Cochrane Database Syst Rev. 2012;11: CD009286. https://doi.org/10.1002/14651 858.CD009 286.pub2

44. Ziganshina LE, Abakumova T, Vernay L. Cerebrolysin for acute ischaemic stroke. Cochrane Database Syst Rev. 2016;12: CD007026. https://doi.org/10.1002/14651 858.CD007 026.pub4

45. Hiroki A, Susumu J, Takuya T. Pharmacological enhancement of stroke rehabilitation. Stroke. 2019;50(11):3323-3329. https://doi. org/10.1161/STROK EAHA.119.023720

Переклад підготувала Наталія Купрієнко

Оригінальний текст документа читайте на сайті www.ean.org; www. efnr.org