Нейролептики в фармакотерапии биполярных аффективных расстройств: возможности выбора

Биполярные аффективные расстройства (БАР) за последнее время стали одной из ведущих проблем современной психиатрии. Внимание мирового психиатрического сообщества привлечено к данной форме патологии неслучайно. Высокий риск суицидальных попыток, выраженность витальной симптоматики, сложности в выборе эффективной лечебной тактики, значительная частота случаев резистентности к схемам фармакотерапии – все это, вместе взятое, характеризует несомненную актуальность БАР в психиатрической практике и заставляет обратить серьезное внимание на совершенствование диагностики и оптимизацию медикаментозного лечения больных [7, 8, 20].

По клиническим проявлениям БАР подразделяют на I и II тип. При I типе наблюдаются различные по выраженности и длительности, но достаточно четко очерченные маниакальные и депрессивные эпизоды. При II типе вместо типичных маниакальных эпизодов отмечается гипоманиакальное состояние. В DSM-IV выделяются БАР с быстрым чередованием эпизодов – наиболее тяжелая клиническая форма с неблагоприятным прогнозом и высоким показателем суицидов.

Распространенность БАР в популяции колеблется по странам и регионам и составляет в среднем 1-8,3% для БАР I типа и 5,3-11% – для II типа [5]; соотношение частоты случаев уни- и биполярных депрессивных расстройств в популяции – от 4 : 1 до 6 : 1 [20]. В ряде случаев дифференциальная диагностика данных форм затруднена или вообще не проводится. Так, по данным исследователей США, 41% больным с биполярной депрессией ставится первичный диагноз другой патологии [16]. Несмотря на относительно редкую встречаемость биполярных расстройств по сравнению с униполярными депрессиями, им свойственен ряд характерных особенностей, определяющих как специфику их клинических проявлений, так и принципы их фармакотерапии.

Одной из главных особенностей биполярных депрессий является меньшая длительность фаз и периодов ремиссий [7, 18, 20]. Характерным их признаком служат частота случаев неполного выхода из аффективного эпизода с формированием ремиссии с различными резидуальными проявлениями, наличие атипичных депрессивных симптомов и витально-тоскливого компонента. При этом у больных весьма часто выражены витальные проявления (нарушения сна, аппетита, изменения массы тела и т. д.), часто фиксируются признаки физической и умственной истощаемости, эмоциональной неустойчивости [7, 18]. В результате у этих больных нередко возникает сопутствующая соматическая патология.

Кроме того, к характерным особенностям биполярной депрессии следует отнести повышенную частоту психической тревожности, а также когнитивных нарушений (особенно способности к концентрации и запоминанию) [24] и повышенную по сравнению с униполярной депрессией склонность к суициду – при нелеченом БАР до 25-50% пациентов совершают как минимум одну суицидальную попытку [8]. Одним из возможных исходов депрессивной фазы является инверсия аффекта с переходом в манию, гипоманию или смешанное состояние с формированием континуальной смены коротких по длительности биполярных фаз (течение по типу «быстрый цикл»).

Очень часты в клинической картине БАР психотические симптомы, которые возникают у 50-90% пациентов и могут наблюдаться в любой фазе цикла [11]. Необходимо отметить, что медико-социальные и психологические последствия депрессивной фазы существеннее, чем при маниакальной фазе, при этом общая длительность депрессивных эпизодов в среднем в три раза превышает таковую при маниакальных эпизодах, поэтому именно проблеме депрессий в рамках БАР придается особое значение.

В то же время проблему фармакотерапии БАР необходимо рассматривать комплексно, с учетом всех составляющих патологического цикла, главными из которых являются:
• лечение текущего острого эпизода;
• обеспечение максимально возможной длительной ремиссии (прерывание цикличности процесса).

В качестве основных инструментов лечения БАР сегодня рассматриваются литий, антиконвульсанты и нейролептики, дополнительными средствами терапии служат бензодиазепины (при маниакальной фазе) и антидепрессанты (при депрессивной) [25]. Однако если обоснование и стратегии применения лития и антиконвульсантов в терапии БАР достаточно хорошо разработаны, то проблемы, связанные с использованием нейролептиков в лечении данной патологии и выбором конкретного препарата, требуют отдельного рассмотрения.

Нередко бытующий взгляд на применение нейролептиков при БАР как на вспомогательный инструмент терапии или препараты второго плана сегодня в мировой практике решительно пересмотрен в пользу признания несомненной ценности средств данной группы, особенно атипичных антипсихотиков, в качестве ведущих компонентов лечения БАР.

Достаточно давно выявлены преимущества нейролептиков, представителей первого поколения – галоперидола, хлорпромазина и ряда других – в лечении острого маниакального эпизода, именно при клинической картине с преобладанием психомоторного и идеаторного возбуждения, экспансивного бреда и т. д. [4, 15, 30]. В то же время выраженные экстрапирамидные осложнения и риск инверсии аффекта (развитие депрессивной фазы) существенно ограничивают возможности упомянутых средств как инструментов лечения острой мании.

Одна из важнейших задач нового этапа развития психофармакологии – разработка нейролептиков, не уступающих по эффективности конвенционным препаратам, но превосходящих их по широте терапевтического действия и критериям безопасности. Препараты нового поколения получили наименование атипичных антипсихотиков (ААП), к которым в настоящее время относят клозапин, оланзапин, рисперидон, кветиапин, зипразидон, амисульприд, арипипразол и некоторые другие. Эти препараты, обладая в целом сопоставимым по выраженности антипсихотическим действием, превосходят конвенционные нейролептики по широте клинико-фармакологического спектра и критериям безопасности. Именно эти препараты на сегодняшний день заняли ведущее место в стратегии лечения БАР.

Механизмы клинической эффективности ААП (как при острой мании, так и при биполярной депрессии) недостаточно выяснены. Вероятно, основная роль при этом – их способность воздействовать на серотонинергическую нейромедиацию путем связывания с различными подтипами серотониновых рецепторов (прежде всего, 5-НТ_1а, 5-НТ_2а, 5-НТ_2с и др.), а также блокада D4-дофаминовых рецепторов – типа дофаминовых рецепторов, принадлежащих к D2-семейству и избирательно концентрирующихся в лимбической системе – регионе ЦНС, играющем важную роль в регуляции аффективной сферы [8, 27].

В лечении острого маниакального эпизода наибольшую доказательную базу имеют кветиапин, оланзапин и рисперидон. Именно эти препараты утверждены EMEA в качестве препаратов выбора в терапии нейролептиками биполярной мании (в аналогичном перечне FDA к упомянутым препаратам добавлены зипразидон и арипипразол) [27]. Все перечисленные препараты сопоставимы по своей эффективности в редукции маниакальной симптоматики, однако существенно различаются по характеристикам безопасности.

ААП применяют при лечении биполярной мании как в виде монотерапии, так и в сочетании с нормотимиками (литием или антиконвульсантами). Уже на первых этапах апробации ААП были выявлены их основных преимущества:
• быстрое достижение клинического ответа – редукции маниакальной симптоматики на первой неделе терапии, в отличие от лития и антиконвульсантов;
• влияние на весь спектр маниакальной симптоматики (в том числе на психотические проявления);
• усиление антиманиакального/антипсихотического действия двух различных по механизмам действия препаратов (ААП + нормотимик) при комбинированной терапии;
• отказ от сопутствующего применения бензодиазепинов (с учетом побочных эффектов последних и сокращения нежелательной полипрагмазии).

В ходе клинических испытаний, выполненных в самом современном формате (рандомизированные двойные слепые контролируемые плацебо исследования), эффективность монотерапии всех ААП оказалась сопоставимой с действием лития, вальпроата и галоперидола, а в некоторых случаях даже превосходила [14, 25]. Достижение клинически значимого эффекта определялось при выявлении редукции параметров шкалы YMRS более чем на 50%.

Аналогично при комбинированной терапии добавление препарата ААП к лечению нормотимиками примерно на 20% повышает эффективность лечения [15]. В то же время выявлено отсутствие клинического ответа при сочетании карбамазепина и рисперидона вследствие индукции карбамазепином метаболизма данного ААП, что ограничивает возможность применения рисперидона в рамках комбинированной терапии с учетом частоты использования карбамазепина в качестве нормотимика [35].

Среднее время достижения ремиссии при приеме ААП составляло 12-14 дней [32, 33], что оказалось существенно короче, чем при терапии нормотимиками. В отличие от терапии галоперидолом, случаев инверсии аффекта и развития депрессивного эпизода при применении ААП не выявлено.

Как уже упоминалось, сегодня кветиапин, оланзапин и рисперидон утверждены FDA и ЕМEA для терапии острой мании в рамках БАР. В то же время, исходя из данных клинических исследований, у этих препаратов имеются существенные различия. Так, если оланзапин показан только для краткосрочных курсов
(3-4 недели) в виде монотерапии или в сочетании с литием либо вальпроатами (до 6 недель), а рисперидон – в виде краткосрочной моно- либо комбинированной терапии (до 3 недель), то кветиапин имеет более широкие рамки клинического применения. Он рекомендован в виде монотерапии курсом до 12 недель или в сочетании с литием или вальпроатами – до 3 недель.

Что касается эффективности тех или иных лекарственных средств в качестве инструмента длительной противорецидивной терапии (сроком до 1 года), то на сегодняшний день препаратами выбора остаются литий или вальпроаты. Среди ААП в данном качестве FDA утверждены только оланзапин и арипипразол, однако, учитывая их серьезные побочные эффекты (о чем речь будет идти ниже), применение данных препаратов для долговременной терапии достаточно проблематично. В то же время имеются убедительные свидетельства эффективности и безопасности кветиапина при 12-месячном курсе противорецидивной терапии, полученные в открытом контролируемом плацебо исследовании [10], что позволяет рассчитывать на утверждение кветиапина в качестве инструмента длительной поддерживающей терапии в процессе ремиссии острого маниакального эпизода после проведения дальнейших испытаний.

Таким образом, при сопоставимой эффективности всех ААП в лечении маниакальной фазы БАР ведущим критерием выбора соответствующего препарата для лечения является критерий безопасности [2].

Из вышеупомянутых ААП, наиболее часто применяющихся в лечении БАР, оланзапин и рисперидон обладают целым рядом серьезных побочных эффектов. Применение оланзапина связано со значимым риском увеличения массы тела и развитием метаболического синдрома, включающего гиперлипидемию, гипергликемию, возрастание риска развития сахарного диабета 2-го типа [6, 9, 23, 25]. Кроме того, оланзапин способен вызывать антихолинергические эффекты [17] и акатизию [3]. Рисперидон хорошо известен способностью вызывать гиперпролактинемию и связанные с ней серьезные гормональные, метаболические и иммунные нарушения [17, 19], а также относительно большим риском по сравнению с другими ААП давать экстрапирамидные осложнения [26]. Арипипразол оказывает негативное воздействие на печень, обладает выраженными диспепсическими проявлениями и способностью к развитию акатизии; зипразидон также может вызывать экстрапирамидные нарушения и существенно удлинять интервал Q-T [14, 25]. Поэтому особое внимание при БАР привлекает один из наиболее эффективных и вместе с тем безопасный препарат ААП – кветиапин.

Кветиапин имеет обширную доказательную базу эффективности при терапии острого маниакального эпизода как в виде монотерапии [12, 22], так и в сочетании с литием или вальпроатами [28, 36], сопоставимой с галоперидолом по параметрам клинического ответа. Заслуживает внимания быстрота проявления антиманиакального эффекта при монотерапии кветиапином – уже на 4-й день лечения, что имеет важное клиническое значение [28]. Особо следует отметить эффективность кветиапина в лечении БАР с быстрой сменой циклов – одной из наиболее тяжелых клинических форм, трудно поддающейся адекватному терапевтическому воздействию – как в виде монотерапии [34], так и с нормотимиками [29].

Сегодня кветиапин рассматривается как наиболее благоприятный препарат среди ААП с точки зрения безопасности [1, 2, 27]. Он практически лишен риска развития серьезных побочных эффектов – гиперпролактинемии, метаболических и экстрапирамидных осложнений, антихолинергических эффектов, имеет незначительный потенциал в отношении увеличения массы тела. Наиболее частые нежелательные реакции при приеме кветиапина – седация, сонливость, ортостатическая гипотензия, головокружение, диспепсия, то есть достаточно мягкие проявления, обычно купирующиеся уменьшением дозы препарата.

В сочетании с широким спектром клинико-фармакологических эффектов (собственно антиманиакального, антиагрессивного, седативного действия) кветиапин можно широко использовать при любых вариантах клинического течения маниакальной фазы при БАР.

Отдельного рассмотрения заслуживает применение кветиапина в лечении биполярной депрессии.

На сегодняшний день кветиапин является единственным из всех ААП, утвержденным FDA в качестве инструмента монотерапии острого депрессивного эпизода сроком до 8 недель [25]. Из других ААП для лечения биполярной депрессии рекомендован только оланзапин, но исключительно в сочетании с флуоксетином.

Кветиапин весьма эффективен для лечения биполярной депрессии при оценке клинического ответа по редукции баллов шкал MADRS и HAM-D более чем на 50% [13]. Здесь необходимо упомянуть о благоприятном эффекте кветиапина в отношении параллельной редукции симптомов тревоги и ослабления когнитивного дефицита – двух весьма характерных клинических проявлений биполярной депрессии, трудно поддающихся воздействию нормотимиков и антидепрессантов, что выгодно отличает кветиапин от других ААП, не обладающих подобными эффектами [21, 27]. Наконец, заслуживает внимания отсутствие риска инверсии аффекта при лечении кветиапином, что является его существенным преимуществом по сравнению с антидепрессантами. Эти данные были подтверждены в большом мультицентровом исследовании BOLDER II [31].

Учитывая сложность терапии депрессии в рамках БАР, неоднозначность клинической эффективности даже препарата первой линии – ламотриджина, недостаточное обоснование с современных позиций использования с данной целью лития, вальпроатов и карбамазепина, высокий риск инверсии фазы при применении антидепрессантов, можно говорить о кветиапине как о препарате с серьезными перспективами в лечении биполярной депрессии, существенно повышающим качество жизни пациентов.

Целесообразно коснуться дозового режима применения кветиапина в рамках БАР. Он связан с титрованием дозы и имеет свои особенности. В 1-й день доза кветиапина составляет 100 мг; на 2-4-й дни повышается ежедневно на 100 мг до 400 мг на 4-й день;
5-й день – 600 мг (у значительной доли пациентов данная доза является эффективной терапевтической); при необходимости возможно повышение суточной дозы до 800 мг. У пациентов пожилого и старческого возраста, а также при патологии печени стартовая суточная доза должна составлять 25 мг с последующим повышением на 25 мг в день до достижения эффективной терапевтической дозы.

Таким образом, кветиапин при лечении БАР обладает следующими основными преимуществами:
• это единственный ААП, подтвердивший свою эффективность и утвержденный как для лечения маниакальной фазы (при моно- или комбинированной терапии), так и депрессивной (при монотерапии);
• эффективность при лечении БАР с быстрой сменой фаз;
• широта клинико-фармакологического спектра (наличие антиманиакального, антиагрессивного,
антидепрессивного, анксиолитического и седативного эффектов);
• быстрота наступления клинического эффекта;
• наличие долгосрочной эффективности;
• возможность безопасного применения в рамках комплексной терапии с нормотимиками (литий, вальпроаты);
• благоприятная характеристика безопасности.

В Украине кветиапин доступен в виде оригинального препарата сероквель (АстраЗенека), таблетки по 25 мг, 100 мг и 200 мг. Практически вся доказательная база эффективности и безопасности кветиапина при БАР получена при применении сероквеля – золотого стандарта кветиапина, широко применяемого во всем мире. Наличие широкого диапазона дозовых форм позволяет максимально индивидуализировать проводимое лечение в зависимости от клинической картины патологии, возраста, сопутствующих заболеваний и обеспечить оптимальный комплаенс в процессе лечения.
Дальнейшее накопление отечественного опыта применения сероквеля (кветиапина) позволит оптимизировать стратегии лечения одного из наиболее проблемных в плане фармакотерапии заболеваний в психиатрической практике – биполярных аффективных расстройств.

Список литературы находится в редакции.