Современные возможности фармакотерапии деменции

По материалам Международной научно-практической конференции «Современные аспекты диагностики и лечения когнитивных нарушений при старении» (Киев, 2009)

Понятие «деменция» введено в европейские языки в XVII-XVIII ст. (происходит от латинского – de [вне] и mens [ум, разум, рассудок]) и изначально трактовалось – «без ума», «вне чьего-либо ума (рассудка)». К концу XVIII века его стали употреблять в медицине.
В начале XIX века Esquirol дал определение деменции как «заболевание головного мозга, характеризующееся ослаблением чувствительности, понимания и стремлений». В таком описании привлекало внимание как присутствие когнитивных черт расстройства (нарушения мышления и памяти в повседневной жизни), так и ухудшение социального поведения, случающимися приступами агрессивности, галлюцинациями, спутанностью сознания, дезориентацией, возникновением бредовых идей. Тем самым была показана степень широты распространения мозговых нарушений, требующих своего дальнейшего изучения.
Клиническое и патологоанатомическое изучение данной проблемы уже к началу XX в. позволило выделить различные формы деменции, однако общим признаком любой из них оставалась связь с поздним возрастом.
Ко второй половине XX века в связи с глобальными достижениями медицинской науки средняя продолжительность жизни населения значительно возросла. Вместе с этим обострился и ряд проблем, связанных с болезнями пожилого и старческого возраста, к которым относятся и когнитивные расстройства. Существует мнение, что «старческое слабоумие» является проявлением естественного процесса старения. Но старение – это процесс, касающийся конкретной личности, к которому только частично можно применить правила и оценки. Он не односторонний, его нельзя понимать как совокупность негативных отклонений. Значительное влияние на процесс старения оказывает индивидуальное отношение к пожилым и старым людям, а также общественное представление о старости. Поэтому задачи современной медицины не только сохранить жизнь, но и продлить годы здоровой и продуктивной, творчески насыщенной жизни.

Главный невролог МЗ Украины профессор Т.С. Мищенко в своем докладе обратила внимание на актуальность проблемы сосудистой деменции в Украине, роль асимптомных инфарктов мозга (субклинические, «немые», или «тихие» инфаркты) в развитии когнитивных нарушений, в том числе достигающих степени деменции, а также на тактику ведения данной группы пациентов.

По словам Тамары Сергеевны, когнитивные расстройства, деменция – это та патология, которая является наиболее распространенной. Деменцией страдают 17-20 млн человек в мире, кроме того, она приводит к трехкратному росту риска общей смертности пациентов пожилого возраста и относится к четвертой по частоте причине смерти после болезней сердца, рака и инсульта. Очень важным аспектом является то, что деменция относится к наиболее дорогостоящему для общества заболеванию. По мере того, как пациенты становятся зависимыми от окружающих, большая ответственность ложится на ухаживающее лицо, которое, в свою очередь, подвергается повышенному риску развития соматических или психологических нарушений.

«Очень актуальна проблема когнитивных нарушений и деменции в нашей стране, – говорит Тамара Мищенко. – В Украине, по данным официальной статистики МЗ, зарегистрировано 62 180 пациентов со всеми видами деменции, что составляет 133,8 на
100 тыс. Каждый год количество больных увеличивается примерно на 4,5 тысячи человек. Это связано, с одной стороны, с увеличением роста заболеваемости и более частым обращением за помощью, а с другой – мы стали лучше диагностировать данное заболевание.
Болезнь Альцгеймера (БА) – наиболее частая форма деменции и составляет около 50% общего количества случаев деменции. Второй по частоте идет сосудистая деменция, далее – смешанная и другие виды деменции (рис. 1). Значимой патологией для невролога является проблема сосудистой и смешанной деменции, которые часто трудно разграничить».

«Тихие» убийцы

«Малые инсульты – большие проблемы». Под таким лозунгом в 2008 г. проходил Всемирный день инсульта (во время VI Всемирного конгресса по инсульту, Вена), который был посвящен «немым» инфарктам мозга, – рассказывает Тамара Мищенко, – тем инфарктам, которые выявляют при нейровизуализационном исследовании или после смерти, но не диагностируют клинически.

По данным целого ряда проведенных исследований, «немые» (клинически бессимптомные) церебральные инфаркты встречаются в 5-8 раз чаще, чем c клиническими симптомами. Их частота составляет 1-2% среди всех случаев инфаркта мозга. Многочисленные исследования по данной проблеме также показывают, что после перенесенного асимптомного инфаркта риск развития когнитивных нарушений, достигающих степени деменции, возрастает в 3 раза. Лиц с «немыми» инфарктами следует рассматривать как группу высокого риска. Если раньше, обнаружив при МРТ или КТ очаги поражения, мы говорили, что это находка, и не обращали внимание на присутствие патологии, то сейчас за этой группой пациентов мы внимательно наблюдаем и назначаем соответствующее лечение».

По словам Тамары Сергеевны, процесс развития сосудистой деменции иногда протекает постепенно, но и в этих случаях у больных могут выявляться «тихие» инфаркты, преимущественно в белом веществе. В настоящее время показано, что, не реализуясь в виде очаговых неврологических синдромов, иногда они приводят к поведенческим нарушениям, порой весьма выраженным. К основным факторам риска «немых» очагов относят пожилой возраст (10-20%), наличие сердечно-сосудистых заболеваний (до 50%), женский пол, генетические факторы, неконтролируемую или нелеченную артериальную гипертензию, гиперхолестеринемию, фибрилляции предсердия, сахарный диабет, метаболический синдром, курение, алкоголь, депрессию и ряд других факторов, которые сегодня активно изучаются. «В этих условиях, – отмечает Тамара Мищенко, – наличие даже легкой сопутствующей альцгеймеровской патологии может клинически реализоваться в быстром развитии тяжелого когнитивного дефекта».

Тамара Мищенко подчеркнула, что проблема асимптомных «тихих» инфарктов мозга крайне актуальна не только для неврологии и психиатрии, она является медико-социальной проблемой. «По некоторым данным, – говорит она, – инфаркты встречаются у 20% людей пожилого возраста даже в здоровой популяции. Нужно подумать, не сталкиваемся ли мы с эпидемией данной формы цереброваскулярной патологии, тем более что, по данным экспертов ВОЗ, в 2050 г. на планете будет жить более 2 млрд людей 60 лет, и если следовать тем данным, которые имеются сегодня, у 500 млн людей будут наблюдаться «немые» инфаркты мозга. Во всяком случае, необходимы дальнейшие исследования по данной проблеме для того, чтобы ответить на многие нерешенные вопросы. Но при этом когнитивные нарушения, обусловленные перенесенным инсультом, рассматриваются как одна из потенциально предотвратимых форм сосудистой деменции, и клиницистам важно знать, как эффективно терапевтически воздействовать на них, чтобы предотвратить серьезные осложнения, проявляющиеся тяжелыми когнитивными нарушениями».

Известно, что ведение больных с сосудистыми когнитивными расстройствами, помимо влияния на этиологию и факторы риска цереброваскулярных нарушений, должно включать терапию, воздействующую на патогенез повреждения мозга вследствие сосудистых и нейродегенеративных процессов. Исходя из факторов риска, этиологии и патогенеза, можно предположить, что для того, чтобы предотвратить развитие деменций, нужны активные действия по первичной и вторичной профилактике мозгового инсульта.

Лечебные воздействия при сосудистой деменции разделяют на две категории. Первый подход направлен на предупреждение возникновения цереброваскулярных событий и снижение их прогрессирования, второй – это лечение, цель которого – улучшить когнитивный дефицит и функциональные нарушения у таких больных.

Если же говорить о лечении сосудистой деменции, то исследуется эффективность большого числа препаратов, улучшающих клиническую картину БА. Ряд из них имеют высокий уровень доказательности и в отношении когнитивных нарушений при сосудистой
деменции. Сегодня наибольший интерес врачей и исследователей вызывают ингибиторы ацетилхолинэстеразы (АХЭ). Антихолинэстеразные препараты имеют наибольшую доказательную базу и считаются «золотым стандартом» в лечении БА. Это связано с тем, что главные нейрохимические нарушения, наблюдаемые при деменции, – снижение холинергической активности в структурах центральной нервной системы. Дегенерация ядер в базальной части переднего мозга нарушает передачу возбуждения по холинергическим волокнам в кору головного мозга. Полагают, что это в значительной степени усугубляет наблюдаемые когнитивные дефициты, что является основной патогенетической причиной для широкого применения ингибиторов АХЭ при деменциях.

В этом году впервые на украинском фармацевтическом рынке будет доступен препарат группы ингибиторов АХЭ реминил (галантамин, «Янссен-Силаг»).

Важной особенностью механизма действия реминила, в отличие от других ИАХЭ, является избирательная способность воздействовать на рецепторы, расположенные в головном мозге, что практически нивелирует развитие периферических холинергических эффектов при применении препарата. Это обусловлено селективной блокадой АХЭ и отсутствием влияния на бутирилхолинэстеразу, которая отвечает за метаболизм АХЭ в периферической нервной системе.

Терапевтическая эффективность реминила связана с двойной психотропной активностью (рис. 2), поскольку препарат является как ингибитором АХЭ, так и обладает свойствами агониста никотиновых рецепторов. Это дополнительно усиливает влияние данного препарата на церебральную ацетилхолинергическую систему.

Реминил взаимодействует с пресинаптическими и постсинаптическими Н-холинорецепторами, повышая их чувствительность к ацетилхолину. Стимуляция пресинаптических Н-холинорецепторов по механизму положительной обратной связи увеличивает высвобождение ацетилхолина пресинаптическим окончанием (рис. 3). Таким образом, реминил восстанавливает физиологический механизм передачи в холинергических синапсах. Такое воздействие реминила на рецепторы называется аллостерической модуляцией.

С модуляцией никотиновых рецепторов также связывается показанный в эксперименте антиамилоидный эффект реминила, который имеет огромное значение для профилактики прогрессирования когнитивных расстройств. Также у реминила отмечено влияние на обмен в организме ионов Ca2+ и протеиновый биосинтез, что дает основание говорить о наличии у него нейропротекторного эффекта.

Спектр действия реминила достаточно широк. Он влияет на когнитивные функции, аффективные и психотические нарушения, обладает нейропротекторной активностью (рис. 4).

Реминил имеет надежную доказательную базу для применения его при БА с легкой и умеренной выраженностью деменции. В большой серии международных рандомизированых многоцентровых клинических исследований показано, что применение реминила имеет доказанные эффекты. Препарат влияет на когнитивные функции, нарушения поведения, повседневную активность, улучшая качество жизни не только пациентов с деменцией, но и ухаживающих за ними. И сегодня реминил официально рекомендован к применению как базовый препарат для лечения деменции в большинстве стран мира.

Рекомендуемая начальная доза реминила 8 мг/сут на протяжении 4 недель, поддерживающая – 16 или 24 мг/сут. Нужно помнить, что реминил назначают тогда, когда есть возможность регулярно контролировать прием препарата. Как правило, большинство пациентов с диагностированной деменцией находятся под постоянным наблюдением медицинских работников или близких, которые могут помочь соблюдать приверженность лечению.

Глубокое понимание – новые возможности

Для лечения БА используют несколько препаратов, большая часть которых имеет выраженное холиномиметическое действие. Основной фармакологический эффект этих соединений направлен на улучшение когнитивных способностей, сниженных при БА, за счет гипофункции холинергической нейромедиаторной системы. Вместе с тем, особый интерес в настоящее время уделяется подходам, которые опираются на представления о молекулярных механизмах развития БА и позволяют направленно создавать препараты, сочетающие в себе когнитивно-стимулирующие и нейропротекторные свойства. В своем докладе профессор Роланд Пошет (Roland Pochet) из Брюссельского свободного университета (Universite Libre de Bruxelles) коротко остановился на основных гипотезах развития БА, которые на сегодняшний день являются наиболее актуальными в патогенетическом лечении БА.

По словам Р. Пошета, одна из признанных гипотез развития БА амилоидная. Согласно ей образование амилоидных бляшек – результат патологического процессинга АРР (трансмембранный протеин, проникающий в специфичные узлы с помощью ферментов a-, b- и g-секретаз), который включает 695-700 аминокислот и представляет собой нормальную составляющую мембран нейронов и клеток других тканей.

В отличие от нормального процесса, при патологии образуется удлиненный до 42 аминокислот b-амилоид. Последний обладает способностью к агрегации с
образованием бляшек, которые в свою очередь поражают паренхиму головного мозга. В целом, антиамилоидная стратегия поиска новых препаратов и способов коррекции БА рассматривается как наиболее перспективная и обоснованная.

В настоящее время важную роль в развитии БА отводится пресенилину – одному из компонентов g-секретаз, изменение которого становится причиной болезни. На рисунке 5 показан способ увеличения Аb-пептида измененным пресенилином. В свою очередь пресенилин работает как кальциевый канал, и его изменения нарушают функции кальциевого гомеостаза.

Наряду с образованием амилоидных бляшек важной патоморфологической чертой БА является наличие в мозге нейрофибриллярных образований (нейрофибриллярных клубков). Известно, что они состоят из парных филаментов, представляющих собой специфические тaу-белки. Установлено, что последние при БА подвергаются целому ряду посттрансляционных модификаций.

Профессор Роланд Пошет также подчеркнул важность связи кальция и внутриклеточного кальциевого гомеостаза с БА, которая может быть рассмотрена на двух уровнях:
• восходящее направление путем изменения гомеостаза, который влияет на производство амилоида и гиперфосфорилированого тaу;
• нисходящее направление, когда амилоидные бляшки и узлы могут нарушать кальциевую регуляцию.

«Таким образом, эти и целый ряд последних исследований по патогенезу БА, – говорит профессор Пошет, – открывает все больше научных возможностей для терапевтического вмешательства при данной патологии. И среди современных средств, применяемых при БА, можно отметить реминил, который рассматривается как эффективное и безопасное средство для коррекции когнитивных нарушений, поведенческих и функциональных расстройств при БА».

Реминил обладает доказаным нейропротекторным действием – ингибирует синтез b-амилоида, а также препятствует его накоплению в нейронах.

Переносимость терапии – залог ее успешности

На сегодняшний день реминил наиболее изученный препарат для лечения деменции с длительным опытом применения. Эффективность галантамина неоднократно продемонстрирована на пациентах с легкой, средней и среднетяжелой стадией БА. Недавно завершилось рандомизированное контролируемое плацебо двойное слепое исследование (SERAD study – Safety and efficacy of galantamine (reminyl) in severe Alzheimer's disease), доказывающее эффективность галантамина (реминила) для тяжелой БА. Роланд Пошет коротко остановился на результатах исследования.

С декабря 2003 г. по март 2007 г. пациенты в возрасте 84 лет с тяжелой БА (5-12 пунктов по шкале MMSE – краткой шкале оценки психического состояния), выбранные случайным образом, получали галантамин (реминил) (n=207), титрованный в дозе, начиная с
24 мг/сут, или плацебо (n=200). Первичную эффективность для когнитивных функций и способность выполнять ежедневную работу оценивали по шкале оценки когнитивных функций при тяжелой деменции (SIB) и мультипараметрическим шкалам (MDS-ADL, Activities Daily Living, Katz). Также контролировали основные показатели состояния организма (пульс, дыхание, температуру, артериальное давление), лабораторные параметры и электрокардиограмму.

168 из 207 (81%) пациентов группы галантамина и 161 пациент из 200 (81%) группы плацебо завершили испытание. Средний показатель по шкале SIB возрос на 1,9 (95% доверительный интервал 0,1-3,9) пункта в группе, принимавших галантамин и упал на 3,0 (от -5,6 до -0,5) в группе плацебо (память, праксис, зрительно-пространственные возможности).

«Результаты исследования SERAD показывают, – говорит профессор Р. Пошет, – галантамин можно безопасно и эффективно использовать у пожилых пациентов с тяжелой формой БА. Таким образом, реминил представляет собой эффективное, хорошо переносимое средство коррекции когнитивных нарушений даже у пациентов с тяжелой БА».

Подготовила Ирина Учотова