Сравнительная характеристика фармакокинетического профиля сталево^® и леводопы у пациентов с болезнью Паркинсона

Известно, что у лиц, страдающих болезнью Паркинсона (БП), длительная терапия препаратами леводопы зачастую вызывает значимые колебания двигательной симптоматики, что существенно затрудняет оптимизацию лечебной тактики. Ряд недавних исследований показал роль некоторых фармакокинетических особенностей препаратов леводопы в развитии двигательных флуктуаций. Так, относительно короткий период полувыведения леводопы обусловливает ее субоптимальную концентрацию в головном мозге, от колебаний которой зависит стимуляция дофаминовых рецепторов. По данным ряда авторов, использование комбинации леводопа/карбидопа/энтакапон (Л/К/Э; сталево^®) благодаря двойному ферментативному ингибированию оказывает влияние на фармакокинетические параметры леводопы, удлиняя период ее полураспада на 85% наряду с увеличением биодоступности на 35% [5, 6]. Кроме того, терапия препаратами леводопы в сочетании с ингибиторами ДОФА-декарбоксилазы (ДДК) и энтакапоном у пациентов с БП, проявляющих признаки феномена «истощения», способствует увеличению длительности периодов включения в течение суток, приводит к повышению повседневной активности в соответствии с одноименной шкалой Шваба – Ингланда (ADL) и улучшению показателей двигательной активности по унифицированной шкале оценки тяжести БП – UPDRS (часть II и III) в сравнении с применением только леводопы/ДДК [7]. Таким образом, предотвращение резких перепадов плазменной концентрации леводопы способствует оптимизации терапии L-ДОФА-содержащими препаратами [4]. Это подтверждают и ранее полученные данные обследования здоровых добровольцев, у которых приступы дневной сонливости значительно реже регистрировались при приеме Л/К/Э, в отличие от групп, получавших только комбинацию леводопа/карбидопа (Л/К). В связи с этим большой интерес представляют данные оценки профилей плазменной концентрации леводопы у лиц с БП при приеме комбинации Л/К/Э в сравнении с Л/К.

Цели исследования

Первая цель мультицентрового рандомизированного перекрестного исследования («KINESTA: Определение превосходства леводопы/карбидопы/энтакапона [сталево] в отношении фармакокинетического профиля леводопы») (Reijo Marttila ¹, Valtter iKaasinen ¹, Paivi Hartikainen ², Jukka Lyytinen ³, Seppo Kaakkola ³, Jutta Hanninen ⁴, Kirsi Korpela ⁴, Kaisa Laapas ⁴, Helena Nissinen ⁴, Mikko Kuoppamaki ¹, 4, Juha Ellmen ⁴ )– подтверждение более высокой минимальной концентрации (C _min) леводопы в плазме крови пациентов с БП, принимающих комбинацию Л/К/Э (черырехкратно в течение суток), относительно плазменного уровня леводопы при приеме Л/К (соответствующего режиму дозирования). Вторая цель состояла в расчете показателя площади под кривой (AUC) уровня леводопы, выявлении максимальной ее концентрации (С _max) после каждого приема препаратов (Л/К/Э и Л/К) и определении периода ее полувыведения после последнего приема.

Методы исследования

Все обследуемые пациенты были разделены на две группы. В первую входили лица, получавшие леводопу в дозе 100 мг четырехкратно каждые 3,5 часа, во вторую – больные, принимавшие 150 мг леводопы четырехкратно каждые 3,5 часа. Все больные получали Л/К/Э (1-я группа в соотношении 100/25/200 мг, вторая – 150/37,5/200 мг) или эквивалентные дозы Л/К (четырехкратно в течение 4 дней в первый период наблюдения, переходя через 3-7 дней к обычному режиму дозирования леводопы). Образцы крови для анализа плазменной концентрации леводопы брали перед приемом первой дозы и каждые 30 минут в течение последующих 13 часов или ежечасно на протяжении 16 часов. Дополнительно проводились регистрация артериального давления, 12-канальная электрокардиограмма (ЭКГ) и рутинные клинические и лабораторные методы. Возникшие побочные эффекты были мониторированы на протяжении всего исследования (рис. 1).

Статистический анализ

В данном исследовании статистический анализ проводился в зависимости от назначенного лечения (ITT). Для параметров С _min, AUC и С _max четыре значения определялись в один день. При сравнении искомых параметров клинических групп использовался дисперсионный анализ (ANOVA, по Wallestein – Fisher) с фиксированными и случайными эффектами.

Результаты исследования

В первую группу были рандомизированы 10 пациентов с БП, во вторую – 9 (все были представителями европеоидной расы). Стойкий позитивный эффект проводимой терапии наблюдался у 8 и 3 пациентов I и II групп соответственно. Феномен «истощения эффекта однократной дозы» испытывали 2 больных в I группе и 6 – во II. Общая характеристика групп представлена в таблице 1.

Фармакокинетика

Среднее геометрическое для значений С _min леводопы в плазме крови, изучаемое от 0 до 14 часов, было значительно выше в обеих группах (530 и 895 нг/мл для I и II групп соответственно) после терапии комбинацией Л/К/Э в сравнении с введением Л/К (281 и 447 нг/мл соответственно; p < 0,0001). Кроме того, в обеих группах значения С _min, определяемые после каждой дозы препаратов (четырехкратно, каждые 3,5 часа), после приема Л/К/Э также были значительно выше (рис. 2).

Биодоступность леводопы, определяемая путем расчета показателей AUC (от 0 до 14 часов), была значительно выше при терапии Л/К/Э по сравнению с терапией Л/К (p < 0,0001) в обеих группах (табл. 2).

В I группе средние значения С _max были сопоставимы между получавшими Л/К/Э и принимавшими только Л/К (1350 и 1240 нг/мл соответственно). Однако период полувыведения после последней дозы был на 1,6 часа продолжительнее у лиц, принимавших Л/К/Э (2,2 часа) в сравнении с находящимися на терапии Л/К (1,6 часа) (p < 0,001). Во II группе регистрировались более высокие средние значения С _max при приеме Л/К/Э (2220 нг/мл) и средние значения С _max в сравнении с Л/К (1860 нг/мл; p < 0,01) вследствие уменьшения ее значений после 3-й и 4-й дозы. Однако после 1-й и 2-й дозы подобных различий выявлено не было. Период полувыведения при терапии Л/К/Э и Л/К составил 2,0 и 1,6 часов соответственно (p < 0,01).

Безопасность и переносимость терапии

В целом повторные дозы Л/К/Э и Л/К пациентами переносились хорошо. Так, побочные реакции наблюдались у 13 больных (68,4%) I и II групп. В первой группе наиболее часто наблюдались тошнота (у 2 человек) и хроматурия (у 2 человек), у одного пациента отмечалось головокружение и повышенная утомляемость. Во второй группе чаще всего наблюдались диарея (у 2 пациентов) и головная боль (у 2 пациентов), а также сердцебиение, желудочковая эктрасистолия, нарушения зрения, диссомнии, артериальная гипертензия и развитие тромбофлебита, что отмечалось у 11% больных (каждый признак регистрировался у 1 человека).

Параметры безопасности не отличались в группах с терапией Л/К/Э и Л/К. Изменения на ЭКГ, выявленные у трех пациентов (30%) первой группы, не были клинически значимыми.

Результаты рутинных лабораторных тестов не выходили за пределы допустимых значений.

Выводы исследования

1. Минимальные значения концентрации леводопы и ее биодоступность были значительно выше, а период полураспада в плазме крови был существенно длиннее при применении Л/К/Э в сравнении с обычными препаратами леводопы (Л/К), независимо от дозы леводопы.

2. Данные исследования пациентов с БП подтверждают результаты обследования здоровых добровольцев и указывают на то, что частое дозирование Л/К/Э предохраняет от «провалов» С _min леводопы в плазме, наблюдаемых при приеме Л/К.

3. Более стабильные концентрации леводопы в плазме наблюдались как у здоровых добровольцев, так и у пациентов с БП, что объясняет клинические преимущества применения Л/К/Э.

Литература

1. Obeso J.A. et al. The evolution and origin of motor complications in Parkinson’s disease // Neurology. – 2000. – Vol. 55 (11 Suppl 4). – S13-20.
2. Olanow C.W. et al. Continuous dopamine-receptor treatment of Parkinson’s disease: scientific rationale and clinical implications // Lancet Neurol. – 2006. – Vol. 5 (Suppl 8). – P. 677-87.
3. de la Fuente-Fernandez R. et al. Biochemical variations in the synaptic level of dopamine precede motor fluctuations in Parkinson’s disease: PET evidence of increased dopamine turnover // Ann Neurol. – 2001. – Vol. 49 (Suppl 3). – P. 298-303.
4. Stocchi F. et al. Intermittent vs continuous levodopa administration in patients with advanced Parkinson disease: a clinical and pharmacokinetic study // Arch Neurol. – 2005. – Vol. 62 (Suppl 6). – P. 905-910.
5. Gordin A. et al. Clinical advantages of COMT inhibition with entacapone – a review // J Neural Transm. – 2004. – Vol. 111 (Suppl 10-11). – P. 1343-1363.
6. Stalevo prescribing information. Available at: www.pharma.us.novartis.com/product/pi/pdf/stalevo.pdf. Last accessed April 2007.
7. Parkinson Study Group. Entacapone improves motor fluctuations in levodopa-treated Parkinson’s disease patients // Ann Neurol. – 1997. – Vol. 42 (Suppl 5). – P. 747-55.
8. Hanninen J. et al. Frequent doses of levodopa/carbidopa/entacapone (Stalevo^®) are associated with an improved levodopa plasma profile compared with traditional levodopa/carbidopa in healthy volunteers // Mov Disord. – 2007. – Vol. 22 (Suppl 16). – S87.

¹ Department of Neurology, Turku University Central Hospital, Turku, Finland.
² Department of Neurology, Kuopio University Hospital, Kuopio, Finland.
³ Department of Neurology, Helsinki University Central Hospital, Helsinki, Finland.
⁴ Orion Pharma, Turku/Espoo, Finland.