Новое в психиатрии

Ведущий рубрики: Костюченко Станислав Иванович – кандидат медицинских наук, психиатр Национальной медицинской академии последипломного образования имени П.Л. Шупика

Адрес для корреспонденции: stask@i.kiev.ua

Лена Паланиаппан и др. (Lena Palaniyappan et al.) в статье «Комбинирование антидепрессантов: обзор доказательств», опубликованной в мартовском выпуске Advances in Psychiatric Treatment (2009), рассматривают один из распространенных подходов психофармакологического лечения рефрактерных депрессий. Треть пациентов недостаточно адекватно реагируют на монотерапию антидепрессантами. Если желаемый эффект не достигнут, то рекомендуют следующие стратегии: использование более высоких доз, переход на другой антидепрессант того же или иного класса, добавление к лечению либо психотерапии, либо препарата не из группы антидепрессантов (литий или антипсихотик), либо комбинация нескольких антидепрессантов. Последний подход приветствуется национальными руководствами Великобритании, однако в них не приводятся конкретные сочетания и дозы препаратов. Несмотря на большую вероятность побочных эффектов этот подход популярен среди клиницистов.

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) широко используют для лечения депрессий, между собой они различаются степенью сродства к рецепторам и значительными различиями в фармакокинетике. При комбинации флувоксамина или флуоксетина с циталопрамом наблюдается клиническое улучшение у пациентов, которые не отвечали на монотерапию СИОЗС. Клинический эффект может быть обусловлен сочетанием R- и S-энантиомеров, что ведет к большему торможению обратного захвата, а также увеличением общей дозы СИОЗС. Побочными эффектами этой комбинации являются тошнота и тремор. Из более серьезных – серотониновый синдром.

Комбинация СИОЗС и трициклических антидепрессантов (ТЦА) полагается на две гипотезы:
• сочетанное адренергическое и серотонинергическое действие;
• СИОЗС ингибируют цитохромы (CYP 450), что может повышать уровень ТЦА и их активных метаболитов в плазме крови.

Такая комбинация смягчает большее количество симптомов депрессии у пациентов и чаще, а иногда быстрее, ведет к достижению ремиссии. Однако ряд испытаний не воспроизвели подобного улучшения при рефрактерных депрессиях. Побочные эффекты комбинации СИОЗС и ТЦА, в первую очередь, связаны с повышением уровня в плазме ТЦА, поэтому последние рекомендуется назначать в малых дозах. Из СИОЗС циталопрам в меньшей степени ингибирует цитохромы.

Сочетание ингибиторов моноаминоксидазы (ИМАО) и СИОЗС является опасным из-за развития серотонинового синдрома. Однако в ряде случаев польза от сочетания необратимых ИМАО (фенелзина или транилципромина) превышает риск. Переход от СИОЗС к ИМАО должен составлять 5 периодов полужизни СИОЗС (2 недели), для флуоксетина – 5 недель.

Наиболее популярной комбинацией является сочетание СИОЗС с миртазапином или миансерином. Такую комбинацию поддерживают данные открытых испытаний, которые свидетельствуют о хорошей переносимости комбинации, более быстром и лучшем эффекте. Из побочных эффектов следует отметить седацию, увеличение массы тела и головную боль. Миртазапин можно использовать для устранения таких проявлений серотонинового синдрома, как бессонница и ажитация.

Сочетание миртазапина или миансерина с ТЦА увеличивает норадренергическую трансмиссию, что усиливает эффективность антидепрессантов. В ряде испытаний получены обнадеживающие результаты для применения такой комбинации.

ТЦА и ингибиторы обратного захвата норадреналина и серотонина влияют на обратный захват одних и тех же медиаторов, поэтому их сочетание кажется нелогичным. Венлафаксин может быть полезен тем пациентам, которые не переносят высокие дозы ТЦА. Дезипрамин и венлафаксин, возможно, имеют различные механизмы обратного захвата норадреналина, и первые испытания этой комбинации дали обнадеживающие результаты.

Венлафаксин и миртазапин действуют синергично, усиливая норадренергическую, серотонинергическую и дофаминергическую трансмиссию путем ингибирования обратного захвата и блокады α₂-рецепторов. Теоретически, это очень мощный механизм влияния на систему моноаминов. Важно помнить о возможности серотонинового синдрома при такой комбинации, несмотря на то, что его реже связывают с миртазапином (увеличение массы тела и седация).

Рассмотрев в статье большое число комбинаций антидепрессантов, их обоснование, клинические эффекты, побочные действия и риски, авторы пришли к заключению, что проведено недостаточно испытаний различных комбинаций, некоторые из них проводили с небольшим числом пациентов. В ряде исследований получены противоречивые результаты, что можно объяснить также и трудностями лечения рефрактерной депрессии. При принятии решения о комбинации антидепрессантов у отдельного пациента следует тщательно оценивать его клиническое состояние (тяжесть депрессии и ее симптомы), больному должна быть предоставлена информация о пользе и риске назначаемой комбинации, возможный риск должен осознаваться как клиницистом, так и лечащимся. Должна быть установлена система мероприятий мониторинга за состоянием пациента.

♦ ♦ ♦

В последнее время во многих изданиях часто публиковали статьи, посвященные возможным рискам и осложнениям психофармакотерапии психических расстройств во время беременности.

Приняв во внимание малое количество доказательных данных о риске использования антипсихотических средств на ранних сроках беременности, М. Рейс и Б. Коллен (M. Reis, B. Kallen) в статье «Употребление матерями антипсихотиков в начале беременности: малая очевидность повышенного риска врожденных уродств» (J Clin Psychopharmacol, 2008) проанализировали данные шведского медицинского регистра рождений за 1995-2000 гг., в который занесены данные о рождении 973 767 детей у 958 729 женщин, из которых 2908 сообщили о приеме антипсихотических препаратов (диксиразина, прохлорперазина или другого антипсихотика). Первые два препарата используют при тошноте и рвоте у беременных, об их приеме сообщали женщины младшего возраста и с меньшим индексом массы тела, в отличии от тех, кто сообщал о приеме других антипсихотиков. Отношения шансов врожденных уродств в группе диксиразина и прохлорперазина составило 0,80, а в группе другого антипсихотика – 1,37. Эти данные свидетельствуют о слабых доказательствах риска врожденных уродств при приеме антипсихотиков в начале беременности. Рассмотрев сильные и слабые стороны этого исследования, его результаты можно учитывать при принятии решения в случае необходимости лечения антипсихотическими препаратами в начале беременности.

Оберлендер и соавт. (Oberlander et al.) опубликовали в Br J Psychiatry (2008) результаты популяционного исследования, изучавшего длительность приема ИОЗС во время беременности и риск нежелательных эффектов у новорожденных. Были сопоставлены данные регистра рождений с базами данных аффективных расстройств и назначений антидепрессантов матерям в Британской Колумбии (Канада) в период с 1998 по 2002 гг. Меньшая продолжительность беременности, меньшая масса тела при рождении и более высокие уровни респираторного дистресса чаще наблюдались при приеме ИОЗС в поздние сроки беременности, чем в первом триместре. Не отмечалось значимых различий между группами по таким показателям, как длительность пребывания в родильном доме, судороги и желтуха новорожденных и трудности при кормлении. В третьем триместре беременности у матерей в 1,7 раза чаще диагностировали депрессию, в этом сроке беременности женщины в 2,5 раза чаще обращались к психиатрам, а продолжительность приема ИОЗС была в 3,6 раза дольше. При сравнении состояния новорожденных выявлено, что более длительный прием ИОЗС, а не период беременности, был связан с повышенным риском меньшей массы тела при рождении и респираторным дистрессом.

Другая публикация канадских исследователей Э. Рамоса и др. (E. Ramos et al.) о риске серьезных врожденных уродств при приеме антидепрессантов в первом триместре беременности (Br J Psychiatry, 2008). Авторы по административной базе данных провинции Квебек оценили риск врожденных уродств в зависимости от длительности приема антидепрессантов. В выборке из 2323 женщин прием антидепрессантов во время беременности и длительность приема не были связаны с риском врожденных уродств. В исследуемой группе уровни врожденных уродств были довольно высокими (8%), однако авторы не анализировали возможный прием других психотропных средств с возможным тератогенным действием (литий, антиконвульсанты). Но эти результаты представляют для клиницистов важную информацию при необходимости назначения антидепрессантов в первом триместре беременности.

♦ ♦ ♦

Халлахан и др. (Hallahan et al.) в небольшой выборке последовательно поступивших 74 пациентов стационарного отделения университетской клиники Галвей (Ирландия) изучили практику назначения бензодиазепинов и гипнотиков (Psychiatric Bulletin, 2009). Были выявлены высокие уровни назначения этих групп препаратов. Назначение бензодиазепинов не было связано с полом, возрастом и диагнозом (за исключением алкогольного абстинентного синдрома), в большинстве случаев их назначали «по необходимости». Снотворные чаще назначали пациентам старшего возраста и реже использовали при лечении алкогольного абстинентного синдрома. В медицинской документации не всегда ясно отмечались причины использования этих медикаментов и показания для этого даже в тех случаях «необходимости», несмотря на обязательность такой отметки в истории болезни. Авторы рекомендуют более тщательное изучение практики назначения бензодиазепинов и снотворных, а также точнее определить показания для назначения этих препаратов.