Существует ли возможность замедлить прогрессирование болезни Паркинсона?

Анализ соответствия нейропротекторной и альтернативной терапии современным критериям доказательной медицины (доклад Подкомитета по стандартам качества Американской академии неврологии)

Болезнь Паркинсона (БП) – тяжелое нейродегенеративное заболевание, основными клиническими симптомами которого являются брадикинезия, мышечная ригидность, постуральная неустойчивость и тремор покоя. Даже при успешной симптоматической терапии заболевание имеет тенденцию к медленному прогрессированию, приводящему, в итоге, к глубокой инвалидизации больных. Следовательно, лечебная тактика при БП должна быть направлена не только на устранение имеющейся неврологической симптоматики, но и на замедление его прогрессирования [1].

Наряду с традиционными медикаментозными разработками существуют данные, указывающие на положительное влияние некоторых немедикаментозных методов, на которые все чаще обращают свое внимание как клиницисты, так и сами пациенты. Это касается, в первую очередь, применения нутриентов, а также использования иглорефлексотерапии, психокоррекционных методик, мануальной и речевой терапии [2-4].

Анализ многих исследований, посвященных вопросам базовой и дополнительной терапии при БП, указывает на потребность конкретизации клинических задач и вопросов, а также поиска и обобщения ответов, опирающихся исключительно на критерии доказательной медицины.

В многогранной проблеме лечения БП можно выделить два основных вопроса, к которым чаще всего приходит клиницист, планирующий ту или иную лечебную стратегию.
1. Существуют ли эффективные терапевтические методы, способные замедлить прогрессирование БП?
2. Какие немедикаментозные методы целесообразно использовать для улучшения двигательных функций у лиц с БП?

Осветить эти вопросы существенно помогают данные методологической экспертизы исследований, посвященных лечению БП, представленные Подкомитетом по стандартам качества Американской академии неврологии (Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology) и основанные на обработке крупнейших информационных баз (MEDLINE, EMBASE, CINHAL, 1997-2002; Cochrane Database of Systematic Reviews, 1966- 2004).

Доказательную базу строили в соответствии с классами достоверности исследований (класс I-IV, согласно Classification of evidence scheme), а разработанные рекомендации подразделили на уровни (А, B, C, U) и представили в сочетании с выделенными классами.

Класс I. Проспективное исследование, соответствующее стандарту доказательности (со слепыми рандомизацией и контролем, достаточной величиной выборки), а также использующее оптимальные диагностические критерии.

Класс II. Проспективное исследование с небольшой величиной выборки, слепыми рандомизацией и контролем или ретроспективное исследование, соответствующее стандарту доказательности, при условии высокой диагностической точности.

Класс III. Ретроспективное исследование с небольшой величиной выборки и независимым контролем стандартов доказательности.

Класс IV. Неконтролируемые исследования, описание ряда случаев (без рассмотрения контрольных групп) или мнение экспертов.

Уровень А определен как эффективность, неэффективность или возможный вред. Принадлежность к этому уровню может быть при наличии не менее двух последовательных исследований класса I.

Уровень В – вероятная эффективность, неэффективность или вред. Принадлежность к этому уровню определяется наличием одного исследования класса I либо двух последовательных исследований класса II.

Уровень С – возможная эффективность, неэффективность или вред (в данной популяции). Для принадлежности к этому уровню необходимо хотя бы одно исследование класса II или два последовательных исследования класса III.

Уровень U – данные являются спорными либо недоказуемыми.

Выраженность неврологического дефекта и значительное нарушение качества жизни пациентов, подтвержденное данными масштабных исследований, делает очевидным необходимость использования препаратов, способных препятствовать неуклонному прогрессированию БП. Нейропротекторная фармакокоррекция при БП, по мнению большинства экспертов, является перспективной для достижения этой важнейшей цели. Основное препятствие оценки ее эффективности – невозможность визуализационного анализа, подтверждающего активацию нейрональных реституционных механизмов [5]. Клиническими маркерами, в определенной степени отражающими темп прогрессирования БП, могут являться степень двигательных нарушений, скорость появления и качество эффекта при инициации терапии, выраженность двигательных флуктуаций и степень нарушения качества жизни в целом. Однако большинство исследователей подчеркивают, что интегральная оценка клинических маркеров и интерпретация ее результатов должна быть взвешенной и осторожной [6].

Оценка состояния больных, по мнению авторов, должна базироваться на синдромологическом подходе в сочетании с возможностями прижизненного изучения нейрохимии мозга (с помощью позитронно-эмиссионной (ПЭТ), однофотонной эмиссионной компьютерной (ОФЭКТ) и функциональной магнитно-резонансной томографии).

Большую роль в оценке степени дофаминергических нарушений играют исследования активности декарбоксилазы и транспортеров дофамина (везикулярный транспортер моноаминов-2). Функциональная нейровизуализация позволяет оценить метаболическую активность Fluorodopa F18 (с помощью ПЭТ), что может указывать на активность декарбоксилазы. Использование ОФЭКТ с FP-CIT (iodine I 123-radiolabeled 2beta-carbomethoxy-3beta-[4-iodophenyl]-N-[3-fluoropropyl] nortropane) отражает количественные изменения транспортеров дофамина. По мнению ряда исследователей, эти данные могут свидетельствовать о степени сохранности нигростриарных нейронов (при условии, что полученные результаты свободны от терапевтического влияния) [7]. Однако данные исследования способны лишь косвенно отражать дегенеративные нейрональные изменения [6, 7]. Кроме того, важным фактором является длительность нейропротекторной терапии, поскольку оценку ее эффективности нецелесообразно проводить при непродолжительном применении.

Анализируя несколько масштабных исследований (класс I и IV), посвященных оценке эффективности применения токоферола (3,2 МЕ/сут), его комбинации с аскорбиновой кислотой (3 мг/сут) на протяжении 6-14 месяцев у лиц с БП, авторы доклада отметили:
• отсутствие достоверных различий между группами контроля и плацебо, определяя маркером нейропротекции время до инициации терапии препаратами, содержащими L-допу (исследование класса I);
• некоторое замедление темпа прогрессирования при применении комбинированной терапии (исследование класса IV) [8, 9].
Исследование нейропротекторных свойств рилузола у лиц с БП (класс I) также не выявило достоверных различий по шкале UPDRS (Unified Parkinson's Disease Rating Scale) в сравнении с плацебо [10]. Перспективным, по оценкам авторов, является применение кофермента Q10 (300-1200 мг), поскольку у пациентов были отмечены стойкие изменения по шкале UPDRS, хоть и не достигавшие критериев статистической достоверности [11].

Согласно UPDRS дозозависимый положительный клинический эффект также замечен у лиц, получавших леводопу (150, 300 или 600 мг/сут I, II и III групп соответственно), однако не у всех он не был подтвержден данными ОФЭКТ [12]. Кроме того, у пациентов, получавших более высокие дозы препарата, значительно чаще регистрировали дискинезии, что является неблагоприятным признаком (контролируемое плацебо исследование класса I).

Сравнительное изучение терапии прамипексолом и леводопой длительностью 46 месяцев не выявило существенных клинических изменений, однако данные ОФЭКТ свидетельствовали о некоторых различиях в FP-CIT-поглощении. Подобное 2-летнее исследование с использованием леводопы (I группа – 1200 мг/сут) и ропинирола (II группа – 24 мг/сут), объективизированное ПЭТ с Fluorodopa F18, не показало различия между группами [15]. Однако в других исследованиях, выделяющих те же клинические группы (доза леводопы составляла 1000 мг/сут), все же удалось выявить уменьшение поглощения леводопы, более выраженное в I группе [16].

Определенный нейропротекторный эффект выявила группа ученых, анализировавшая действие расагилина (2 мг/сут) в сравнении с плацебо, что подтверждала клиническая оценка состояния больных (по шкалам ADL и UPDRS) [17]. Подобное влияние отмечено при использовании амантадина, а также у пациентов с БП после таламотомии (исследования класса IV) [18, 19].

Данные относительно изучения нейропротекторных свойств таких соединений как: креатин, глутатион, глиальный нейротрофический фактор, миноциклин, иммунофилин, нестероидные противовоспалительные средства, манноза, а также стволовых клеток у лиц с БП не были представлены. В настоящее время также отсутствуют сведения о доказанной нейропротекции длительной терапией селегилином.

Суммируя вышеизложенное, авторы формулируют заключение:
1. Применение токоферола у пациентов с БП не влияет на сроки инициации терапии леводопой.
2. Нейропротекторное влияние рилузола, кофермента Q10, прамипексола у лиц с БП требует дальнейшего изучения (в частности, эффектов использования рилузола и кофермента Q10).
3. Результаты нейровизуализации (ОФЭКТ с FP-CIT), позволяющие косвенно оценить нейропротекторный эффект, указывали на снижение поглощения Fluorodopa F18 у пациентов с БП, принимавших леводопу. Однако для точной интерпретации полученных результатов, по мнению экспертов, необходим плацебо-контроль.
4. Исследование влияния леводопы в дозе 1200 мг/сут (класс I) выявило отсутствие прогрессирования БП на протяжении 9 месяцев. Прогностическое значение выявленных дискинезий у лиц, получающих высокие дозы леводопы, остается спорным.
5. Использование расагилина в комплексной терапии БП выявило некоторое уменьшение темпа прогрессирования, объективизированное UPDRS. Однако вопрос о достоверности нейропротекторного эффекта расагилина, учитывая влияние дополнительной дофаминергической терапии, остается открытым.
6. Изучение нейропротекторного действия амантадина, также как и положительного эффекта таламотомии, представлено исключительно исследованиями класса IV, что в настоящее время не дает серьезных оснований расценивать эти эффекты как уменьшение прогрессирования БП.

Таким образом, рекомендации для пациентов с БП сводятся к следующему:
• использование токоферола в дозе 2000 МЕ/сут не оказывает значимого нейропротекторного действия (уровень В);
• существует недостаточное количество данных, указывающих на целесообразность или опровергающих возможность использования следующих препаратов: рилузол (уровень U), кофермент Q10 (уровень U), прамипексол (уровень U), ропинирол (уровень U), расагилин (уровень U), амантадин (уровень U) или использования таламотомии (уровень U) для эффективной нейропротекции;
• леводопу можно применять при инициации терапии БП, поскольку данные об ускорении темпов заболевания (за период 9 месяцев) при применении данного препарата отсутствуют (уровень В); данные о возможном нейропротекторном действии данного препарата при более длительном сроке наблюдения в настоящее время отсутствуют (уровень U);
• Возможность рекомендации селегилина как эффективного нейропротектора для пациентов с БП также не доказана (уровень U).

Принимая к рассмотрению второй вопрос, следует заметить, что, по оценкам экспертов, около 40% пациентов с БП в США и 54% в Великобритании активно используют немедикаментозные методы лечения (иглорефлексотерапию, прием нутриентов, мануальную терапию).

Целесообразность использования в качестве пищевой добавки семян Mucuna pruriens (бархатные бобы) и Vicia faba (кормовые бобы) рассматривали в ходе нескольких исследований класса IV, которые выявили уменьшение двигательных нарушений по UPDRS при умеренной выраженности побочных эффектов [21-26].

Учитывая влияние витаминов на метаболизм леводопы, ряд исследователей оценили возможность применения некоторых витаминов для уменьшения двигательного дефекта у лиц с БП. Ученые пришли к заключению, что повышение концентрации витамина С может увеличивать уровень леводопы и обеспечивать кратковременный положительный эффект, тогда как терапия фолиевой и фолиниевой кислотами не отразилась на состоянии больных [28-30].
Иглорефлексотерапия – наиболее часто используемый метод дополнительной терапии, в том числе и у пациентов с БП [31]. Однако объективных данных о ее эффективности, за исключением немногочисленных исследований класса IV, свидетельствующих о симптоматическом положительном воздействии, нет [31-35]. Те же выводы можно сделать и о пользе некоторых методов мануальной терапии (хиропрактики, остеопатии, метода Траггера), поскольку все исследования проводили при малом объеме выборки [36-38].

Метод биологической обратной связи, согласно данным контролируемого плацебо исследования, также не оправдал себя в отношении коррекции двигательных расстройств у данной категории пациентов [39].

Представляют определенный интерес результаты исследования класса III относительно успешного применения техники Александера, основанной на стремлении к автоматическому и естественному приспособлению к оптимальной позе, с последующим освобождением от физического напряжения, что способствует улучшению координации движений [40]. Кроме улучшения двигательных функций, исследователи отметили пролонгированные (в течение 6 месяцев) положительные изменения относительно показателей шкал депрессии и самооценки (Self assessment disability scale, Beck Depression Inventory and Attitude to Self Scale) [41, 42].

Анализ большинства исследований, отражающих влияние стандартных и специфических методов физикальной терапии (упражнения перед логопедическим зеркалом, использование метронома, осязательная обратная связь, тренировка с силовыми элементами, специальные двигательные приемы для улучшения координации), указывал на положительное влияние большинства методик, объективизированное шкалами Stand-sit-walk scores, UPDRS, ADL, Bradykinesia scores, увеличением скоростных двигательных характеристик и уменьшением числа падений при постурографии [43-53]. Отрицательным моментом использования данных методик стали незначительная выраженность и длительность эффекта.

Речевую терапию чаще всего используют для борьбы с дизартрией – распространенным симптомом при БП [54, 55]. Представленные исследования включали речевые методики, акцентирующие внимание на просодические характеристики речи с наличием визуальной обратной связи или без нее, а также использование максимального фонационного усилия. Результаты оценивали по шкалам речевых характеристик (Frenchay Dysarthria assessment) [56-60]. В исследованиях, показывающих эффективность различных методов терапии речи, авторы не проводили полного статистического сравнительного анализа, что затрудняло интерпретацию данных. Научные работы (класс II), в которых проводили сравнение групп с речевой терапией и без нее, показывали объективное увеличение громкости речи пациентов с БП, сохраняющееся (не в полном объеме) в течение 6 месяцев.

Подводя итог изучению вопроса немедикаментозной терапии БП, можно сделать такие выводы.
1. Польза использования в пищу семян Mucuna pruriens при БП не доказана.
2. Эффекты применения витамина С и фолиевой кислоты у данной категории пациентов недостаточно изучены, что не позволяет выдвинуть соответствующие рекомендации.
3. Объективные данные об эффективности иглорефлексотерапии, методик мануальной терапии (хиропрактики, остеопатии, метода Траггера), биологической обратной связи у лиц с БП отсутствуют.
4. Опровергнуть или подтвердить эффективность техники Александера затруднительно в связи с малочисленностью исследований.
5. Методы физикальной терапии (использование логопедического зеркала и метронома, осязательная обратная связь, методики тренировки координации) оказывают благоприятное, но недолговременное влияние на течение БП.
6. Индивидуальная речевая терапия, влияющая на просодические характеристики речи, в сочетании с методикой визуальной обратной связи, как и терапия, связанная с максимизацией фонационных усилий, могут являться эффективными для улучшения речевых функций у пациентов с БП.

На основании данных заключений авторы выдвинули следующие рекомендации.
1. Противоречивость данных об использовании Mucuna pruriens для лечения двигательных нарушений у лиц с БП не позволяет предложить соответствующие рекомендации (уровень U).
2. Данных, опровергающих или подтверждающих целесообразность рекомендации метода иглорефлексотерапии для уменьшения двигательных расстройств или прогрессирования БП, в настоящее время нет (уровень U).
3. Возможность рекомендации мануальной терапии, методик биологической обратной связи или техники Александера у пациентов с БП в настоящее время не доказана (уровень U).
4. Использование различных методик ЛФК может быть рекомендовано пациентам с БП (уровень C).
5. Методы речевой терапии могут быть рекомендованы лицам с БП с целью улучшения основных характеристик речи и уменьшения степени выраженности дизартрии (уровень C).

Таким образом, перспективы лечения БП, несомненно, связаны с патогенетически обоснованной нейропротекторной терапией. Безусловно, необходимы дальнейшие исследования, базирующиеся на функциональной нейровизуализации, что позволит не только более точно оценить степень нейрональной потери, но и объективизировать эффективность тех или иных нейропротекторов. Кроме того, к методам немедикаментозной терапии, столь широко используемым пациентами с БП, должны быть применены такие же строгие критерии достоверности эффективности и безопасности, как и для традиционной терапии.

Подготовила Евгения Соловьева

Оригинальный текст документа, включая список литературы, читайте на сайте www.neurology.org

Комментарий

Доктор медицинских наук, заведующий кафедрой нервных болезней Винницкого национального университета имени Н.И. Пирогова
Сергей Петрович Московко

– Представленный читателю доклад Подкомитета по стандартам качества Американской академии неврологии, возглавляемого этнической украинкой Оксаной Суховерски (Oksana Suchowersky) из университета Калгари (Канада), посвящен ключевому вопросу одной из наиболее распространенных нейродегенераций: существует ли возможность замедлить прогрессирование БП? Учитывая революционные достижения в понимании процессов нейродегенерации при БП и значительные по эффективности терапевтические возможности (коррекция моторного дефицита), к настоящему времени весьма фрустрирующим обстоятельством как для врачей, так и для пациентов, является практическое отсутствие средств воздействия на саму болезнь. Неуклонность сценария развития патологии (с определенными индивидуальными колебаниями) свидетельствует о едином ключевом механизме, остающимся пока загадочным. Последнее и определяет ту некоторую хаотичность в поиске нейропротекторных подходов – от прицельных воздействий на рецепторные или ферментные системы до достаточно общих нефармакологических мер воздействия (пищевые добавки, акупунктура, физические методы, психологические техники и т. п.). Пока что не удается нащупать каких-либо общих принципов в этом направлении.

Как видно из текста доклада, авторы проделали очень серьезную работу по анализу представленных в текущей литературе данных и доказательств. Она характеризуется не просто объективностью в выводах, а даже легким скепсисом в отношении обнадеживающих результатов. В конце концов, ни один из них не стал прорывом, хотя отдельные могут быть использованы в повседневной практике с достаточным эффектом для больных.

Необходимо сделать некоторые замечания в отношении исходных методологических позиций: что означает замедление хода заболевания и какие подразумеваются маркеры для нейропротекции? Авторы указывают, что нейропротекция должна замедлять ухудшение двигательных симптомов и сохранять качество жизни больных. Это, в целом, верно, хотя последнее понятие значительно шире, чем первое, в контексте данного заболевания (роль немоторных проявлений БП, в том числе и в эмоциональной и когнитивной сферах, только начинает осознаваться исследователями). Суррогатными маркерами могут быть оценки двигательного дефицита, общие оценки инвалидизации и время наступления специфических событий (необходимость инициации специфической терапии, возникновения моторных флуктуаций или смерть пациента). Идеальным маркером может быть оценка замедления скорости потери дофаминергических нейронов, однако на текущий момент таких прижизненных возможностей не существует. Но следует подчеркнуть, что развитие БП – нелинейный процесс. В последнее время предметом дискуссий становится представление о том, что на первой фазе клинических проявлений темп развития больше, чем в последующем. Это означает, что дизайн того или иного исследования по нейропротекции и когорты избранных больных значительным образом могут повлиять на результаты и выводы.

Последнее хорошо иллюстрируется исследованием ELLDOPA: 40-недельное назначение трех доз леводопы (150, 300 и 600 мг/сут) больным с начальными проявлениями паркинсонизма показало дозозависимый эффект замедления двигательных расстройств. После 2-недельного периода отмены больные, принимавшие леводопу, показали лучшие моторные оценки по сравнению с получавшими плацебо. Однако 2-недельный период отмены мог оказаться недостаточным для объективных оценок. С другой стороны, восстановление общей двигательной активности больных на фоне терапии могло сыграть большую роль в качестве нейропротекторного фактора, чем препарат сам по себе!

Обнадеживают два существующих фармакологических подхода как, собственно, в смысле нейропротекции, так и в смысле длительного сохранения достаточного качества жизни пациента за счет оптимального эффекта и отсроченной вероятности наступления закономерных осложнений терапии – моторных флуктуаций, дискинезий и проч. Первый подход связан с первичным применением прямых агонистов дофаминовых рецепторов (прамипексола, ропинирола). Упоминаемое в обзоре исследование по прамипексолу продемонстрировало определенные нейропротекторные свойства препарата (при инструментальной оценке в период 46 недель). Второй подход – очень раннее применение нового ингибитора моноаминоксидазы – расагилина (азилект, 1 мг/сут). Как было показано на презентации результатов очень масштабного исследования ADAGIO на конгрессе Европейской федерации неврологических обществ, проходившего в Мадриде в конце августа 2008 года, расагилин при раннем применении очевидно замедляет развитие заболевания. Однако этот эффект отсутствует у пациентов, которым препарат был назначен в более поздние сроки, через полтора года после первой манифестации БП. Объяснить такой результат можно с точки зрения нелинейности интимных механизмов нейродегенерации: то, что возможно на ранних этапах, уже не работает при более развитой клинической картине и распространенном процессе в мозге (или при большей недостаточности механизмов компенсации?).

Что касается нетрадиционных и нефармакологических подходов, то, в целом, вывод может быть сделан один – они не эффективны. За исключением, пожалуй, физической активности, которая может изменить не только двигательные возможности больных, но и общее качество жизни. Проблема заключается лишь в том, что впечатляющих результатов удается добиться в рамках специальных исследований с высоким уровнем интенсивности занятий с больными, мотивацией и т. п. В реальной жизни вступает в силу фактор апатии, характерный для большинства пациентов, и поддержать должный или запланированный уровень физической активности становится крайне трудно (в условиях отечественной системы организации здравоохранения). Отсюда и разочарование недостаточными результатами, хотя общий обзор показывает, что позитивный эффект может быть достигнут только при определенной настойчивости.

Практическими выводами из представленного доклада могут быть отсутствие реальных доказательств о нейропротекторной активности каких-либо неспецифических (для болезни или компенсирующей терапии) препаратов. «Перегрузка» больных БП какими-либо препаратами «общего действия» нецелесообразна. В то же время соблюдение общих правил назначения и последовательности назначения противопаркинсонических препаратов несет в себе потенциал вероятной нейропротекции. По крайней мере, это позволяет в течение времени обеспечить наилучшие условия сохранения качества жизни пациентов. Единственным оправданным дополнительным подходом является всемерная стимуляция повышения общей двигательной активности пациентов.

В ближайшее время ожидаются результаты еще нескольких нейропротекторно-ориентированных исследований при БП. Несмотря на
методологические противоречия, каждый полученный результат должен приветствоваться с точки зрения продвижения к более полному пониманию процесса и, возможно, к ожидаемому прорыву в этом сложном вопросе.