Церебролизин в современной нейротрофической терапии

По материалам ХI Международной конференции «Новые стратегии в неврологии» (Судак, АР Крым, 26-29 апреля 2009 г.)

Нейропротекция, нейрогенез и нейропластичность – фундаментальные естественные биологические процессы, постоянно протекающие в нервной системе в норме и при патологии. Именно на этих вопросах остановилась в своем докладе доктор Сибилла Циммерманн (Австрия). Если говорить о пластичности головного мозга, которая определяет путь от нейропротекции к нейрорегенерации, необходимо заметить, что нервная система имеет ограниченные способности к самовосстановлению, возможно, поэтому одной из стратегий является максимальное использование имеющихся резервов организма и накопленных знаний в области терапии нейротрофическими факторами. На сегодняшний день использование нейротрофических факторов или препаратов с подобным им действием является оптимальной терапевтической стратегией.

За последнее десятилетие появились убедительные доказательства нейропротекторных свойств церебролизина, объясняющие его многоуровневое воздействие как на патологический каскад повреждения, так и на процессы восстановления в последующем (рис. 1).

Пластичность головного мозга, зависящая от целостности структуры и функции, базируется на таких процессах, как ангиогенез, нейрогенез, глиягенез и синаптогенез. Ранняя утрата синапсов рассматривается как паттерн анатомического процесса денервации и воспроизводится в экспериментальных условиях на животных. Возможность церебролизина оказывать влияние на процессы нейропротекции и нейропластичности была доказана серией работ американских ученых (Rockenstein et al., 2003, 2005, 2006) на модели болезни Альцгеймера (БА) у трансгенных мышей по белку-предшественнику амилоида (mThy-1-hAPP751 tg). По данным гистохимических и иммунохимических исследований, показано, что при БА утрачивается от 20-42% пресинаптических связей. Синаптофизин – это вещество, которое, накапливаясь в синапсах, позволяет определить функционально сохранные синапсы. На рисунке 2 показана гиппокампальная область мозга мышей: снимок А – здоровых мышей, В и С – модель БА у трансгенных мышей, которым на протяжении двух месяцев вводили интраперитонеально физраствор (B) или церебролизин (С). Зеленым цветом обозначены места накопления синаптофизина в синапсах. Максимальная плотность накопления синаптофизина отмечается у здоровых мышей (снимок А), больные мыши, получающие терапию церебролизином, имеют значительно больше функционально сохранных синапсов (С) по сравнению с группой плацебо (В). Таким образом, на модели БА показано, что церебролизин посредством регуляции синтеза, транспорта белка-предшественника амилоида и отложения β-амилоида в синапсах оказывает синаптотрофический эффект, играющий первостепенную роль в процессах нейропластичности, которые крайне важны в приобретении новых навыков и сохранении имеющихся.

Влияние церебролизина на процессы нейрогенеза изучались в культуре нейрональных клеток-предшественников и в зубчатой извилине нормальных взрослых крыс (Y. Tatebayashi еt al., 2003). Как у животных, так и у человека зубчатая извилина обладает уникальной характеристикой постоянного нейрогенеза во взрослом возрасте. Нейрогенез в мозге находится под сильным влиянием комплекса гормональных и нейротрофических факторов, а также нейротрансмиттеров в микроокружении клеток-предшественников нейронов. В ходе исследования продемонстрировано, что интраперитонеальное введение церебролизина 8-12-месячным самкам крыс усиливало нейрогенез, повышая частоту нейроноподобной дифференциации клеток-предшественников в культуре гиппокампа как за счет подавления апоптоза, так и вызываемого FGF-2 смещения полярности, что в итоге улучшало память крыс и способствовало более быстрому прохождению ими водного лабиринта. На рисунке 3 показана иммуногистохимия brdu* и фенотипирование в зубчатой извилине гиппокампа: а, b – сравнение маркировки brdu в контрольной (а) и основной (b) группах (с использованием церебролизина); c, d – микроскопия у крыс, которые получали церебролизин: стрелки показывают двойные метки в brdu-позитивных клетках (зеленые и/или желтые) с (с) NeuN (красный) и (d) MAP-2 (красный). На (с) некоторые brdu-позитивные клетки выглядят NeuN-негативными (только зеленые); e, f – количество brdu-позитивных (е) и NeuN-brdu-позитивных клеток (f) в гранулярно-субгранулярных слоях мозга. Различия статистически значимы. Результаты этого исследования дали основания полагать, что в патогенезе БА определенную роль играют дисрегуляция нейрогенеза в зубчатой извилине и нарушение соотношения в комлексе нейротрофических факторов, находящихся в микроокружении клеток-предшественников нейронов, тем самым определяя, что патология нейрогенеза является перспективной терапевтической мишенью при данном заболевании, а системное введение нейротрофических факторов может способствовать улучшению когнитивных функций за счет усиления нейрогенеза.

Исходя из многостороннего механизма действия, включая влияние на процессы нейрогенеза, нейропластичности и нейропротекции, церебролизин в настоящее время имеет три основных показания – это инсульт, деменция и травматические повреждения головного мозга.

В клинических исследованиях, проведенных в разные годы в Австрии, Германии, России, Венгрии, сейчас уже и в Украине, а также в других странах, приняли участие более 1500 больных. Ряд этих работ включали рандомизированные двойные слепые плацебо-контролируемые клинические испытания, выполняемые в соответствии с требованиями надлежащей клинической практики. В ходе этих исследований доказана эффективность церебролизина, выражающаяся в улучшении двигательных и когнитивных функций пациента, ускорении реабилитации и сокращении времени пребывания больного в стационаре, а также улучшении качества жизни пациента, его социальной адаптации. Во всех исследованиях отмечена хорошая переносимость и безопасность препарата. Однако в современном мире доказательной медицины для повсеместного признания и широкого использования препарата требуется изучение его эффективности и безопасности в широкомасштабных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях. Компания Ebewe Pharma инициировала такое исследование в 2006 г. под названием CASTA (Cerebrolysin Acute Stroke Trial in Asia), в дизайне которого учтены все вышеуказанные моменты. В исследование планируется включить 1060 пациентов (по 530 в каждую группу) из 50 исследовательских центров Азии. Размер группы определен статистически для обеспечения достоверности полученных результатов. Цель исследования – оценка клинической эффективности и безопасности 10-дневного курса терапии 30 мл церебролизина, вводимого внутривенно, по сравнению с плацебо на фоне стандартной базовой терапии в обеих группах. Включение пациентов в исследование идет в соответствии с запланированным графиком, и мы с нетерпением ожидаем его результатов (рис. 4).

На сегодняшний день экспериментальная и доказательная базы по клиническому применению церебролизина как болезнь-модифицирующего средства включают результаты исследований, проведенных независимо друг от друга различными коллективами во многих странах мира (E. Ruether, 1994, 2001;
M. Rainer, 1997; S.Y. Bae, 2000; S. Xiao, 2000; M. Panisset, 2000; A. Alvarez, 2003, 2006, 2008). Однако хотелось бы остановиться на результатах Российского многоцентрового исследования под руководством академика РАМН Е.И. Гусева, в котором изучалась возможность использования нейротрофической терапии у пациентов с сосудистой деменцией. Целью данного исследования была оценка эффективности и переносимости курсового применения церебролизина в суточной дозе 20 мл у пациентов с подтвержденным диагнозом сосудистой деменции. Набор больных проводился на базе 21 клинического центра в разных регионах России. По дизайну исследование было рандомизированным двойным слепым плацебо-контролируемым. Пациенты были рандомизированы в две сопоставимые по демографическим характеристикам группы: церебролизина (n = 117) (однократное внутривенное введение 20 мл в течение 5 дней в неделю с перерывом на субботу и воскресенье) или плацебо (n = 115), но при этом все участники в обеих группах получали базисную антиагрегантную терапию – ежедневно принимали ацетилсалициловую кислоту (АСК) в дозе 100 мг/сут. Дизайн исследования предусматривал два курса лечения церебролизином по одинаковой схеме (по 20 инъекций каждый): в первые 4 недели и с 12-й по 16-ю. В перерыве между курсами все больные продолжали прием АСК. Общая длительность наблюдения составила 24 недели (рис. 5).

На фоне курсового лечения церебролизином получено значительное улучшение когнитивного функционирования (более 6 баллов по шкале ADAS-cog+ по сравнению с группой плацебо на 24-й неделе терапии) (рис. 6) и расширение повседневной активности больных (по шкале СIBIС+) (рис. 7), причем аналогичные результаты наблюдались в подгруппе пациентов с исходно тяжелым когнитивным дефицитом (≤ 20 баллов по MMSE). Положительные эффекты препарата прослеживались на фоне хорошей переносимости лечения, как и в предыдущих работах.

В заключение своего выступления доктор Сибилла Циммерманн отметила, что все механизмы действия церебролизина, а также возможности нейротрофической терапии до конца не раскрыты, и что потребуются время и усилия многих ученых для познания всех возможностей, а также трансформации полученных экспериментальных знаний в реальную клиническую практику. Именно решение этих вопросов и есть цель работы компании Ebewe Pharma.

Подготовила Мария Добрянская