Фармакотерапия невропатической боли

Руководство Канадской ассоциации по изучению боли

Невропатическая боль (НБ), согласно определению Международной ассоциации по изучению боли, вызвана первичным поражением или дисфункцией нервной системы [1] и представляет собой серьезную клиническую проблему, поскольку часто носит интенсивный характер и может нарушать обычную жизнедеятельность пациентов [2]. Причиной НБ является поражение центральной или периферической нервной системы, а в некоторых случаях их сочетанное поражение. Боль может быть первым симптомом повреждения нерва, в то же время существуют прогностические факторы, позволяющие предположить развитие данного осложнения у некоторых пациентов. Например, у 50% лиц с диагнозом сахарного диабета в процессе болезни развивается полиневропатия, но только 10% предъявляют жалобы на боль или дизестезию [3]. Аналогично, после операций на молочной железе с пересечением межреберного плечевого нерва до 50% пациенток впоследствии страдают от НБ [4]. В развитых странах НБ регистрируют у 2-3% населения [5]. Кроме того, увеличение числа лиц пожилого возраста в развитых странах ведет к увеличению распространенности НБ, поскольку ряд заболеваний, в частности диабетическая полиневропатия и постгерпетическая невралгия, чаще регистрируют в данной возрастной категории [6].

Методы

Принципы ведения НБ разработаны под руководством Канадской ассоциации по изучению боли с привлечением мультидисциплинарной группы исследователей и специалистов в области клинической экспертизы, патофизиологии и фармакотерапии НБ, а также представителей групп защиты пациентов. Ученые провели оценку рандомизированных контролируемых исследований, посвященных фармакотерапии НБ, с целью разработки рекомендаций, основанных на принципах доказательной медицины и приемлемых для клинической практики Канадского здравоохранения.

Для поиска публикаций по данной теме использовали электронные базы данных (Medline, Cochrane), ряд библиографических источников, обзорные статьи по лечению НБ, а также сведения, полученные от исследователей. Препараты включали в рекомендации, если их болеутоляющая эффективность подтверждалась, по крайней мере, одним методологически обоснованным, достоверным (уровень достоверности IB или выше) исследованием на английском языке [7]. При разработке настоящих принципов не принимали во внимание неконтролируемые исследования, а также имеющие нерепрезентативные выборки (менее 10 пациентов), НБ в структуре паранеопластического синдрома и после хирургических вмешательств (в частности, болевой синдром после мастэктомии).

Данное руководство основывается на наличии доказательств, подтверждающих анальгезирующий эффект, профиле безопасности, простоте использования и экономической доступности предлагаемых препаратов. Лекарственные средства относили к первой и второй линии терапии в случае их высокой эффективности при использовании прямых методов оценки результатов и наличии контроля. Болеутоляющие средства первой и второй линии разделили на основании степени достоверности и эффективности. К препаратам третьей линии относили эффективные средства, нуждающиеся в более специализированных исследованиях и дополнительном контроле. В терапию четвертой линии включили препараты, эффективность которых доказана в ходе хотя бы одного достоверного исследования, но которые требуют дальнейшего изучения.

Клинические особенности и дифференциальная диагностика НБ

НБ может быть спонтанной и стимулированной (вызванной стимулом). Спонтанная боль обычно описывается как жжение или сильное покалывание с «прострелами». Боль, вызванная стимулом, включает аллодинию (болевые ощущения в ответ на безболезненный стимул) и гипералгезию (повышенная чувствительность к болевому стимулу). Сочетание НБ с изменениями со стороны вегетативной нервной системы, такими как альтерация температуры, цвета кожи и потоотделения, а также развитие трофических изменений, свидетельствует в пользу наличия рефлекторной симпатической дистрофии (комплексного регионарного болевого синдрома) [8].

Дифференциальная диагностика НБ сложна и включает проявления невропатии как центрального, так и периферического генеза. Примером центральной НБ является постинсультная таламическая боль, а также болевой синдром при рассеянном склерозе и травмах спинного мозга. К периферической НБ относят диабетическую полиневропатию, постгерпетическую невралгию и корешковую боль вследствие фиброза нервного корешка после неудачных оперативных вмешательств на позвоночнике (синдром неудачных операций на позвоночнике). Фактически, при данном синдроме хроническая ноцицептивная боль в пояснице часто сопутствует корешковой НБ.

Диагноз НБ основывается, прежде всего, на анамнестических данных и результатах клинического обследования. Постгерпетическую невралгию и диабетическую полиневропатию, сопровождающуюся болевым синдромом, обычно не сложно диагностировать при наличии в анамнезе инфекции, вызванной Herpes Zoster, или сахарного диабета. Однако боль, иррадиирующая в конечность, может быть как миофасциальной, так и невропатической, что требует тщательной дифференциации. Существенно облегчить дифференциацию соматической боли и НБ могут простые анкетные опросники, основанные на описании и оценке сенсорных нарушений. Согласно литературным данным, этот диагностический прием оказался достаточно эффективным для выявления НБ [9, 10]. Кроме того, наличие истинной слабости (иногда сложно дифференцируемой от слабости, сопряженной с болью или в результате приема анальгетиков), сниженных или отсутствующих рефлексов, аллодинии и гипералгезии свидетельствует в пользу НБ. Электромиография и другие исследования, позволяющие определить повреждение нерва, используются для объективации результатов клинического исследования. Однако электромиографическое исследование обычно не выявляет патологии со стороны мелких нервных волокон.

Общие положения ведения НБ

Поскольку болевой синдром может быть достаточно выражен, следует обратить внимание на коморбидные состояния, такие как тревожность и депрессия. Необходимо также нормализовать сон пациента, качество его жизни и трудоспособность. Однако конечная цель лечебной программы должна быть реалистичной. Следовательно, очень важна определенная степень доверия к специалисту, а информация, исходящая от него, должна давать представление о том, что в основе НБ лежит поражение нервной системы. Также важно объяснить пациенту, что первичная цель в большинстве случаев состоит в том, чтобы сделать боль «переносимой» или «терпимой», но не устранить ее. Это поможет пациенту более адекватно оценивать свое состояние в процессе лечения.

В связи с ограниченным числом исследований, посвященных непосредственному сравнению препаратов, для оценки сравнительной эффективности болеутоляющих средств использовали такой показатель, как «количество нуждающихся в лечении» (КНЛ) – количество лиц, которые должны использовать данное лекарственное средство, чтобы выявить одного пациента, отмечающего снижение боли не менее чем на 50%. Несмотря на то что данный метод использовали для оценки эффективности лечения, нужно иметь в виду, что он имеет свои ограничения, связанные, в частности, с вариабельностью исследований (например, перекрестный и параллельный дизайн) и кратковременностью большинства из них.

Болеутоляющие средства первой линии

Рекомендуемые анальгезирующие препараты первой линии – трициклические антидепрессанты (ТЦА) и противосудорожные средства.

Трициклические антидепрессанты

TЦA являются достаточно эффективными в лечении НБ. Хотя механизм их анальгезирующего действия не до конца изучен, предполагается, что они ингибируют обратный захват норадреналина и серотонина, блокируют гипералгезию, вызванную воздействием агонистов NMDA-рецепторов, а также блокируют натриевые каналы [11]. Это приводит к реализации болеутоляющего эффекта, независимого от антидепрессантной активности ТЦА.

Два систематических обзора, посвященных эффективности антидепрессантов при НБ, включали результаты 17 исследований эффективности 10 антидепрессантов [12, 13]. Показатель КНЛ в этих исследованиях составил приблизительно 2,5 и существенно не отличался при использовании антидепрессантов с различным механизмом действия: ингибиторов обратного захвата серотонина и норадреналина – ИОЗСН (амитриптилина, имизина), селективных
ингибиторов обратного захвата норадреналина – СИОЗН (дезипрамина, нортриптилина). Точно так же при оценке по этому показателю эффективность TЦA была одинаковой не зависимо от патогенетического механизма развития НБ (наличия сахарного диабета, перенесенной инфекции, вызванной Herpes Zoster, травмы нерва или инсульта).

Противосудорожные средства

Анальгезирующее действие габапентина и прегабалина связывают с их способностью связываться с пресинаптическими потенциалзависимыми кальциевыми каналами в дорсальном роге, что приводит к уменьшению концентрации внеклеточных нейромедиаторов, таких как глутамат и субстанция P [14]. В двух исследованиях, посвященных применению габапентина при диабетической полиневропатии, сопровождающейся болевым синдромом [15], и постгерпетической невралгии [16], получен значительный анальгезирующий эффект в сравнении с плацебо наряду с улучшением качества жизни больных и их эмоционального фона. Показатель КНЛ для габапентина при лечении ХНБ равнялся приблизительно 4 [17].

Прегабалин – аналог габапентина, обладает сходным механизмом действия, однако имеет отличия в фармакокинетике и большую тропность к пресинаптическим кальциевым каналам. Масштабные исследования показали, что прегабалин обеспечивает значительную анальгезию и улучшает качество сна при постгерпетической невралгии [18, 19], диабетической полиневропатии, сопровождающейся болевым синдромом [20-23]. При этом КНЛ для прегабалина составило 4,2 [17]. Прегабалин также изучен при НБ центрального генеза при повреждениях спинного мозга с регистрацией значительного болеутоляющего эффекта [24].

Карбамазепин, согласно полученным данным, остается лекарственным средством первой линии при невралгии тройничного нерва (идиопатическая тройничная невралгия), но не рекомендуется для лечения НБ [5].

Болеутоляющие средства второй линии

Ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина

В новых комбинированных ИОЗСН, венлафаксина и дулоксетина, КНЛ равняется 4-6 и 5,2 соответственно [25]. Дулоксетин продемонстрировал значительное снижение интенсивности болевого синдрома относительно плацебо в трех исследованиях у пациентов с диабетической невропатией, сопровождающейся болевым синдромом [26-28]. Венлафаксин в дозах 150-225 мг/день показал эффективность в исследованиях лиц с диабетической полиневропатией, сопровождающейся болевым синдромом [29], и полиневропатией смешанного генеза [30]. Однако недавнее сравнительное исследование эффективности венлафаксина и имипрамина показало более высокую эффективность последнего [30].

Лидокаин

Блокатор натриевых каналов лидокаин достаточно эффективен при лечении НБ, а системные побочные эффекты регистрируют чрезвычайно редко вследствие его минимальной концентрации в крови [31]. Применение лидокаина целесообразно у пациентов с локальной НБ периферического генеза, такой как постгерпетическая невралгия. Пластырь с 5%-ным лидокаином эффективен при различных вариантах НБ центрального генеза (КНЛ=4,4) [17]. Однако большинство рассматриваемых исследований были кратковременными (до 3 недель) и имели ряд других ограничений. В одном исследовании, использовавшем определенные критерии выборки, были включены только пациенты, получавшие открытое лечение [32], два других широкомасштабных исследования рассматривали вопросы, связанные с множественной НБ [33, 34].

Болеутоляющие средства третьей линии

Трамадол

Трамадол – уникальное болеутоляющее средство, которое демонстрирует сродство к m-опиатным рецепторам, а также ингибирует обратный захват норадреналина и серотонина [36]. Он является слабым агонистом опиоидных рецепторов и выявляет свойства, подобные ТЦА. В ходе трех исследований эффективности трамадола установлено положительное влияние препарата при лечении НБ, связанной с диабетической полиневропатией, и НБ смешанного генеза (КНЛ=3,9) [17]. Трамадол значительно реже других опиатов (таких как кодеин) вызывал побочные эффекты (тошноту, нарушение моторики ЖКТ), однако он менее доступен экономически.

Опиаты

В недавнем систематическом обзоре восьми масштабных исследований с 8-недельным периодом наблюдения продемонстрирована клинически значимая анальгезия при применении опиатов для лечения НБ [38]. В ходе трех исследований изучали анальгезирующее действие морфия, в других трех – оксикодона, и одном – эффекты метадона и леворфанола. Все исследования показали выраженное болеутоляющее действие или дозозависимый анальгезирующий эффект в сравнении с плацебо. Интенсивность болевого синдрома сокращалась в среднем на 20-30%. Контролируемые исследования действия оксикодона [40] и морфия [39] у лиц с постгерпетической невралгией выявили значительное уменьшение интенсивности боли, улучшение сна и увеличение трудоспособности в обследуемых. Изучение эффективности оксикодона при диабетической полиневропатии показало последовательное уменьшение болевого синдрома, восстановление сна и трудоспособности в группах пациентов, получавших данный препарат, относительно групп плацебо [41, 42]. Показатель КНЛ для морфия и оксикодона составил приблизительно 2,5 [17].

Болеутоляющие средства четвертой линии

Каннабиноиды

Каннабиноиды – высокоэффективные болеутоляющие средства (изученные на экспериментальных моделях), уменьшающие степень выраженности болевого синдрома при НБ. Введение дронабинола, по данным исследования, привело к невыраженному анальгетическому эффекту у лиц с центральной НБ при рассеянном склерозе [43]. Значительную эффективность в отношении снижения болевого синдрома при рассеянном склерозе показало применение комбинации тетрагидроканнабинол и каннабидиола (50/50) в виде спрея [44].

Метадон

Метадон – синтетическое анальгезирующее средство опиоидного ряда, которое можно применять для лечения НБ, поскольку он является антагонистом NМDА [45]. Два небольших исследования продемонстрировали благоприятный эффект приема метадона при НБ [46, 47], а данные литературного обзора указали на эффективность при НБ смешанного генеза [48]. Метадон хорошо всасывается при приеме внутрь с продолжительностью действия, по крайней мере, около 8 часов. Однако период его полувыведения составляет 24-36 часов, что требует тщательного наблюдения в фазе титрования. Поскольку метадон имеет сложности при титровании и не выявляет достоверно высокой эффективности, он отнесен к препаратам четвертой линии терапии НБ. Основные принципы использования метадона для лечения НБ в настоящее время являются доступными [49].

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина

Влияние селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) на НБ до конца не изучено. Использование циталопрама [50] и пароксетина [51] в ряде исследований было эффективным в отношении лиц с диабетической полиневропатией, сопровождающейся болевым синдромом, независимо от их антидепрессантного влияния, однако флуоксетин подобного действия не выявил [52]. Объединенный показатель КНЛ для всех трех исследований составил 6,7 [53], следовательно, СИОЗС являются не столь эффективными, как TЦA или СИОЗН. Кроме того, СИОЗС, используемые, прежде всего, для лечения депрессии, могут ингибировать метаболизм TЦA и увеличить риск серотонинового синдрома [54].

Противосудорожные средства

Ламотриджин – противосудорожный препарат, способный влиять на катионные потенциалзависимые каналы, что приводит к снижению высвобождения глутамата. Этот препарат эффективен в отношении невралгии тройничного нерва [55] и диабетической полиневропатии, сопровождающейся болевым синдромом [56]. Однако ламотриджин не оказывал значительного влияния на ХНБ периферического генеза [57]. Кроме того, он требует тщательного титрования и увеличивает риск развития синдрома Стивенса – Джонсона.

Изучение влияния топирамата и вальпроевой кислоты на НБ выявляло неоднозначные результаты [17].

Другие препараты

Мексилетин – местный анестезирующий препарат IB класса с антиаритмическим действием, основной механизм которого связан с блокадой натриевых каналов. Местные анестезирующие средства подавляют эктопические невральные пейсмекеры при более низких концентрациях, чем это необходимо для блока проведения и, следовательно, могут иметь длительную продолжительность действия. Известно, что внутривенное введение лидокаина в дозе 5 мг/кг в течение 30 минут приводит к анальгезии, длительность которой достигает нескольких часов [58]. Это послужило толчком к изучению перорального блокатора натриевых каналов – мексилетина (если предположить, что введение лидокаина поможет прогнозировать реакцию на мексилетин) [59]. Однако мексилетин выявил положительные результаты только в двух из семи исследований, изучавших его влияния на НБ [17].
Использование α₂-агониста, симпатического блокатора клонидина, целесообразно в субпопуляции пациентов с диабетической полиневропатией, сочетанной с болевым синдромом [60].

Ступенчатый фармакологический подход к лечению НБ

Нефармакологические вмешательства, включая физиотерапию, и психотерапевтические методики являются важными аспектами оптимизации лечения НБ.

ТЦА, габапентин и прегабалин яляются препаратами первой линии в терапии НБ. Разумно начать лечение с TЦA или противосудорожных препаратов (габапентина, прегабалина). Вторичные амины ТЦА (нортриптилин и дезипрамин) обладают лучшей переносимостью, чем третичные (амитриптилин и имизин), и имеют сопоставимую болеутоляющую эффективность. Амитриптилин не рекомендуется назначать лицам пожилого возраста вследствие его седативного действия и таких побочных эффектов, как констипация и задержка мочи. При приеме антидепрессантов достижение анальгезирующего эффекта занимает около двух недель, о чем необходимо сообщать пациентам для оптимизации комплаенса.

Габапентин и прегабалин, имеющие, по-видимому, сходные механизмы действия, эффективность и профили безопасности, позволяют более быстрое титрование, чем антидепрессанты. Прегабалин, близкий по фармакокинетике к габапентину, назначается двукратно в течение суток.

Если TЦA неэффективны, переходят на прием противосудорожных препаратов (или наоборот). Если TЦA обеспечивают лишь частичный эффект, целесообразно дополнить терапию антиконвульсантами. СИОЗН – препараты второй линии после TЦA, поскольку последние обладают более доказанной эффективностью и экономически доступнее. Однако TЦA имеют более выраженные побочные эффекты и противопоказаны лицам с тяжелыми сердечно-сосудистыми заболеваниями [17, 25].

Ввиду благоприятного профиля переносимости лидокаин является препаратом выбора для лиц пожилого возраста с локальной НБ, такой как постгерпетическая невралгия.

При неэффективности препаратов первой и второй линии целесообразно назначение трамадола или анальгетиков опиоидного ряда в качестве препаратов третьей линии. В периоде титрации препаратов первой и второй линии для достижения адекватного обезболивания может быть полезным использование комбинации опиатов короткого действия, таких как оксикодон и ацетоминофен. В случае получения неадекватной реакции на проводимую терапию начальная поддерживающая доза анальгезирующего средства может быть рассчитана на основании суточной дозы опиатов короткого действия. Выраженный болевой синдром может требовать назначения комбинированной терапии (антидепрессант, антиконвульсант и наркотический анальгетик). Целесообразность такого подхода подтверждает исследование, сообщающее об усилении анальгезирующего эффекта при использовании комбинации морфин – габапептин, относительно монотерапии этими анальгетиками [61].

Несмотря на то что наркотические анальгетики имеют КНЛ, сопоставимый с этим показателем для ТЦА (и лучшим показателем КНЛ, чем у противосудорожных средств), есть несколько причин для того, чтобы рассматривать их в качестве препаратов третьей линии фармакотерапии НБ. Пациенты обычно легко переносят такие побочные эффекты опиатов, как седация, тошнота и рвота (последняя успешно нивелируется приемом противорвотных средств), но тяжело – констипацию, и практически все нуждаются в мониторинге и коррекции функции кишечника. Кроме того, необходимо принять во внимание обязательное наблюдение за пациентами с целью выявления риска развития привыкания, а также некоторые сложности, связанные с ведением документации, касающейся выписывания наркотических анальгетиков.

Средства четвертой линии терапии НБ включают каннабиноиды, метадон и противосудорожные средства с менее выраженными анальгезирующими свойствами, такие как ламотриджин, топирамат и вальпроевая кислота. Их применяют в случае неэффективности или невозможности применения вышеперечисленных средств. Данные препараты можно рассматривать в качестве средств дополнительной терапии при отсутствии нежелательных эффектов лекарственного взаимодействия и полипрагмазии.

Инвазивные методы терапии НБ

Хотя анализ хирургических методов терапии НБ в данной статье подробно не проводили, следует отметить, что к ним прибегают в случае неэффективности стандартной фармакотерапии при условии эмоциональной стабильности пациента (по результатам психологических скрининговых тестов). Эффективность хирургических вмешательств при НБ, по данным литературы, меньше, чем при адекватной фармакотерапии. Так, внутривенное введение лидокаина достаточно безопасно и может оказывать длительный (в течение 2-3 недель) анальгезирующий эффект. Кроме того, оперативные методы лечения дорогостоящие и трудоемкие. Интратекальное введение опиатов или клонидина через имплантируемый насос может быть достаточно эффективным [63]. Длительное исследование с применением метода спинальной стимуляции показало значительное уменьшение выраженности болевого синдрома у 50-60% пациентов с дистальной полиневропатией [64].

Выводы

Разработанные принципы обеспечивают ступенчатый фармакологический подход к терапии НБ. Рекомендации основываются на эффективности, безопасности, удобстве применения и рентабельности препаратов. Обращается внимание на важность лечения коморбидных состояний, таких как тревога и депрессия, наряду с применением нефармакологических методов, в том числе – оказанием психологической поддержки. ТЦА, противосудорожные средства (габапентин и прегабалин) и СИОЗН обеспечивают первую и вторую линию терапии НБ. Наружное применение лидокаина эффективно при невропатии периферического генеза, такой как постгерпетическая невралгия. При неэффективности данных препаратов важным звеном терапии НБ являются наркотические анальгетики. Разработка новых подходов к терапии НБ чрезвычайно важна. Дальнейшие исследования должны базироваться на непосредственном сравнении болеутоляющих средств и их комбинаций, анализе отдаленных результатов лечения, изучении вопросов, связанных с лечением НБ центрального генеза, и разработке эффективной терапии для педиатрической практики.

Подготовила Евгения Соловьева

Pain Research & Management 2007; 12 (1): 13-21.

Полный текст документа, включая список литературы, читайте на сайте www.highbeam.com