Фармакотерапия фибромиалгии

Фибромиалгия – довольно частый и угрожающий синдром. Несмотря на это, существуют данные, свидетельствующие об эффективности разнообразного медикаментозного лечения. Более часто применяют трициклические антидепрессанты (ТЦА), антиконвульсанты, а также селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗСН). До сих пор назначают большое количество препаратов, которые не влияют на центральный механизм возникновения фибромиалгии. В предлагаемой статье, опубликованной в J Clin Psychiatry, обсуждаются возможности фармакотерапии данного заболевания, в том числе препараты, которые имеют высокий, средний и малый уровни эффективности или недоказанные данные по эффективности, а также – значение интегрированного подхода при лечении фибромиалгии, который включает в себя медикаментозное лечение и один или более немедикаментозных методов (например, аэробные нагрузки и когнитивно-поведенческую терапию).

Фибромиалгия характеризуется болевым синдромом центрального генеза, что приводит к повышенной инвалидности и смертности. В популяции США данное расстройство поражает приблизительно 2% человек, в большинстве случаев – женщин [1]. Диагноз «фибромиалгия» ставят при наличии хронической распространенной боли и повышенной чувствительности в более, чем 11 или 18 мышечно-сухожильных комплексах [2]. Важные характеристики этой патологии включают: атипичное распространение боли, вялость, нарушения сна [2]. Симптомы заболевания непосредственно пересекаются с синдромами раздраженного кишечника, хронической усталости и другими нарушениями [2, 3]. Пациенты с фибромиалгией часто страдают хроническими заболеваниями или болевыми синдромами, такими как тревожное состояние и депрессия. Фармакотерапия играет существенную роль в лечении фибромиалгии, но более эффективна схема – фармакотерапия и немедикаментозные методы.

Фармакотерапия при фибромиалгии

Как показано в таблице, результаты фармакотерапии характеризуются разной степенью доказательности. Существует три класса медикаментов с сильной доказательной базой по эффективности лечения: ТЦА, антиконвульсанты и СИОЗСН. Другие классы медикаментов, такие как трамадол, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС), гамма-гидроксибутират, агонисты дофамина, бензодиазепины, снотворные и седативные средства, также могут быть эффективны, но они не имеют достаточной доказательной базы. Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) и опиоиды, возможно, неэффективны, несмотря на их повсеместное применение при данной патологии.

Медикаменты с доказанной эффективностью

ТЦА

При метаанализе рандомизированных контролируемых плацебо исследований отслежены данные по эффективности лечения фибромиалгии, хронической усталости и расстройств сна с помощью ТЦА [4, 5]. Амитриптилин [4, 6-8] и циклобензаприн [4, 8-10] являются наиболее изученными медикаментами из трициклических соединений. Тем не менее, при применении ТЦА могут наблюдаться некоторые побочные действия в виде сухости во рту, увеличение массы тела, задержки мочи, запора [11]. Пациентам с заболеваниями сердца и остроугольной глаукомой не назначают ТЦА. Пациенты старшего возраста не должны применять амитриптилин из-за антихолинергических побочных эффектов.

Чтобы предотвратить побочные эффекты, терапию ТЦА необходимо начинать с малых доз, дозирование увеличивать постепенно [12]. Наилучшая доза амитриптилина в начале терапии – 10 мг/cут за несколько часов до сна с медленным увеличением дозы (10-25 мг в неделю) до 70-80 мг/сут или более высокая терапевтическая доза, приемлемая для пациента. Прием циклобензаприна начинается с 5 мг/сут за несколько часов до сна, дозу медленно повышают до 20 мг/сут или более высокой, необходимой для пациента [13]. В двойных слепых перекрестных исследованиях не обнаружено существенной разницы в эффективности циклобензаприна в дозах до 10 мг/сут и 30 мг/сут, выявлено большое количество побочных эффектов при более высокой дозе [14]. Дозы ТЦА, используемые в исследованиях для лечения фибромиалгии или другого хронического болевого синдрома, не так высоки, как дозы, применяемые для терапии депрессии. Таким образом, побочные эффекты (например, сердечная токсичность) нечасто встречаются при таких дозах [4].

Антиконвульсанты

Габапентин [18] и прегабалин [19] имеют схожие механизмы действия, применение обоих препаратов эффективно при фибромиалгии: габапентин – в дозах 1200-2400 мг/сут, применение прегабалина до 450 мг/сут* также оправдано. Толерантность к этим медикаментам лучше развивается при большей суточной дозе в вечернее время. Например, при использовании габапентина для лечения фибромиалгии или другого болевого синдрома пациенту назначают 500 мг* препарата утром и 1000 мг* перед сном, прегабалина – 100 мг утром и 200 мг днем или 150 мг утром и 300 мг в вечернее время. У пациентов, принимающих габапентин или прегабалин, отмечают побочные эффекты – вялость, сонливость, тошноту, головокружение[11].

СИОЗСН

В рассуждениях относительно толерантности трициклических компонентов сформировался интерес в использовании СИОЗСН в связи с отсутствием побочных эффектов сердечно-сосудистой системы [12]. В рандомизированных контролируемых исследованиях дулоксетин [15] и милнаципран [16, 17] оказались эффективны у пациентов с фибромиалгией. Оба препарата уменьшают болевой синдром, имеют непосредственное влияние на симптомы, которые характерны для фибромиалгии, такие как вялость, нарушение подвижности, повышенная чувствительность, снижение качества жизни. В отличие от ТЦА, дулоксетин и милнаципран использовали в более высоких дозах, чем при депрессии, – 60-120 мг/сут дулоксетина и 100-200 мг/сут милнаципрана [16, 17]. СИОЗСН одновременно воздействуют на развитие фибромиалгии, которая часто имеет место у больных депрессией. Однако воздействие данных препаратов на симптомы фибромиалгии несколько отличается от действия на депрессивный синдром. Побочные эффекты дулоксетина (запоры, тошнота, головокружение, бессонница, сухость во рту [11]) могут возникать при первичном приеме препарата, а также при увеличении дозы, поэтому начинать терапию следует с малых доз и наращивать их постепенно. Кроме того, прием данного класса препаратов во время еды позволит выработать толерантность к лечению.

Варианты потенциально эффективного лечения

Некоторые другие препараты эффективны в лечении фибромиалгии, хотя доказательная база их недостаточно убедительна в сравнении с препаратами, которые рассматривали ранее. Эти потенциально эффективные препараты содержат атипические опиоиды – трамадол [20] или препараты старшего поколения СИОЗС, такие как флуоксетин [21], натрия оксибутират (ГОМК) [22], агонист дофамина – прамипексол [23]. Применение трамадола изучали как в схеме монотерапии [20, 24], так и в комбинации с ацетаминофеном [25, 26] в контролируемых рандомизированных исследованиях. В двойном слепом рандомизированном контролируемом плацебо исследовании проведена оценка эффективности трамадола у 100 пациентов с фибромиалгией [20]. Изначально все пациенты были пролечены трамадолом, 69 из них положительно восприняли терапию. В течение 6 недель длилась контролируемая плацебо двойная слепая фаза исследования, в которой было произвольно выделено две группы пациентов, которым назначали трамадол (n=35) или плацебо (n=34). В группе трамадола 15 пациентов прекратили участие до окончания исследования из-за неадекватного болеутоляющего эффекта в сравнении с 25 пациентами группы плацебо. Почти 57% пациентов группы трамадола были толерантны к приему медикаментов, но они составляли всего лишь 20% от общего числа пациентов с фибромиалгией. В исследованиях монотерапии, представленных двумя годами ранее, значительной разницы в болеутоляющем эффекте при применении трамадола и плацебо не обнаружено [24]. Комбинированную схему терапии (трамадол+ацетаминофен) изучали у 315 пациентов, при этом были показаны результаты эффективности и безопасности применения данной схемы лечения в сравнении с плацебо [25]. Лечение отменено по разным причинам в 48% случаев в группе трамадол/ацетаминофен и в 62% – в группе плацебо (р=0,004). Беннетт и другие утверждают, что при назначении комбинации трамадол/ацетаминофен могут возникать побочные эффекты, которые схожи с побочными эффектами при монотерапии трамадолом: тошнота, головокружение, головная боль, зуд, запор, синусит, сонливость, инфекции верхних дыхательных путей [26].

СИОЗС, такие как флуоксетин [21, 27, 28] и пароксетин [12, 29, 30], признаны эффективными у некоторых пациентов с фибромиалгией в качестве монотерапии [12, 27, 29, 30] или в комбинации с ТЦА [21, 28]. В 1994 г. Вольф и его коллеги не нашли подтверждающих доказательств эффективности применения флуоксетина для купирования болевого синдрома при фибромиалгии [31]. Однако рандомизированные контролируемые плацебо двойные слепые исследования с варьированием дозы [27], проведенные в 2002 г., нашли флуоксетин эффективным в некоторых случаях. Исследование [28], в котором сравнивали комбинацию флуоксетина и циклобензаприна с монотерапией циклобензаприном, выявило эффективность лечения в обеих группах, хотя при комбинированной терапии она была выше. Ликевайз, Голденберг и коллеги [21] пришли к выводу, что амитриптилин и флуоксетин в качестве монотерапии достаточно эффективны, однако при лечении фибромиалгии результаты при комбинированном применении препаратов были более высокими. Исследование, проведенное в 2007 г. [29], показало, что пароксетин приводит к умеренному болеутоляющему эффекту, однако пока ни пароксетин, ни флуоксетин не одобрены в США для лечения фибромиалгии. Эти два препарата могут быть эффективны у некоторых пациентов в дозе от 10-20 мг/сут, но не более 80 мг [11]. В отличие от ТЦА, которые обладают болеутоляющим эффектом в малых дозах, а антидепрессивным – в более высоких, применение высоких доз СИОЗС оправдано для достижения болеутоляющего эффекта вследствие увеличения норадренергического эффекта, возникающего при повышении дозы. Наиболее распространенные побочные эффекты СИОЗС – тошнота, сонливость, головная боль, увеличение массы тела, снижение либидо и сексуальные дисфункции. Препарат нового поколения – циталопрам – недостаточно эффективeн для лечения фибромиалгии [32-34], так как основным его свойством является ингибирование обратного захвата серотонина, в то время как препараты старого поколения этой группы имеют норадренергическое действие, которое особенно проявляется при приеме больших доз [34].

ГОМК может быть эффективным для лечения пациентов с фибромиалгией. В исследовании 24 пациентов женского пола обнаружено, что препарат уменьшал болевой синдром и синдром усталости, но был более эффективен при нарушениях сна, ассоциированных с фибромиалгией [22]. Из-за возможности злоупотребления ГОМК является рецептурным препаратом.

Прамипексол имеет среднюю эффективность для лечения пациентов с фибромиалгией. В одном исследовании показана эффективность прамипексола как препарата, который обладает болеутоляющим эффектом и при лечении усталости у пациентов с фибромиалгией, нуждающихся в наркотической анальгезии [23]. Применение прамипексола может приводить к потере веса и проходящей тревожности.

Препараты, которые не стоит применять

Общая проблема в клинической практике лечения фибромиалгии – частое назначение НПВС и опиоидов. Эти анальгетики облегчают острую боль и так называемую периферическую или ноцицептивную боль, как при остеоартрите или тендините, но они неэффективны для лечения невропатической боли центрального генеза при фибромиалгии [12, 35, 36]. Существует добавочный риск применения опиоидов – это развитие привыкания [37]. Таким образом, анальгетики необходимы в терапии фибромиалгии, однако назначать опиоиды можно только в случае неэффективности других препаратов, описанных выше [12]. Более того, бензодиазепины, снотворные и седативные средства не следует применять для лечения фибромиалгии, так как не изучена их эффективность относительно данной патологии. Хутен и коллеги [38] пришли к выводу, что мультидисциплинарная реабилитационная программа, направленная на снижение болевого синдрома, основана на когнитивно-поведенческой модели, которая помогает пациентам снять медикаментозную болеутоляющую терапию. Количество пациентов, которые используют НПВС, опиоидные анальгетики, бензодиазепины, мышечные релаксанты, достаточно велико.

Механизм действия эффективной терапии

Существуют данные о том, что анальгезирующие системы, в которых используют серотонин и норадреналин, достаточно понижены у лиц с фибромиалгией [11]. Двойные ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина, снижая серотониновую и норадреналиновую активность, снижают и распространение боли. В отличие от этого, антиконвульсанты (прегабалин и габапентин) действуют на уменьшение выброса некоторых нейротрансмиттеров, включая нейропептидное вещество Р, глутаматы и другие аминокислоты, которые влияют на распространение болевого импульса [39].

В будущем другие компоненты, которые являются антагонистами нейротрансмиттеров, влияющих на распространение болевого импульса (нейротензин, фактор роста нервов, холецистокинин), и вещества, повышающие уровень ингибиции нейротрансмиттеров (гамма-аминобутиратная кислота, каннабиноиды, аденозин), возможно, будут эффективны в лечении фибромиалгии. Для полного излечения пациентов клиницисты нуждаются в более обширных фармакологических сведениях о разнообразных трансмиттерах, которые принимают участие в распространении болевого синдрома при фибромиалгии.

Комплексный терапевтический подход

Очень важно сформировать правильный подход в понимании того, что фибромиалгия и другие хронические болевые синдромы необходимо рассматривать со стороны реабилитационной модели, а не биохимической. Фармакотерапию нужно проводить в комплексе с немедикаментозными методами. Клиницисты должны понимать, что медикаментозная терапия влияет непосредственно на болевой синдром, в то время как немедикаментозное лечение оказывает влияние на функциональные особенности при болевом синдроме. Немедикаментозные методы неоднократно подтверждали свою эффективность. Существуют данные по эффективности применения образовательной работы, аэробных нагрузок и когнитивно-поведенческой терапии у пациентов с фибромиалгией [40]. Меньше данных, свидетельствующих о том, что терапия, включая тренировки с достаточными нагрузками [41] и гипнотерапию [42], может оказывать положительное влияние у данных пациентов. Точечные инъекции, вопреки частому использованию в клинической практике, не показали эффективности в лечении фибро-миалгии [12]. Пациенты, которые живут с диагнозом «фибромиалгия» нескольких лет, морально и физически истощаются вследствие непроходящего болевого синдрома и потери социальных навыков. Эта проблема часто снижает активность больных, вызывает социальную изоляцию, особенно при инвалидизации пациента. Пациенты с фибромиалгией, как правило, имеют расстройства сна и как следствие этого – поведенческие нарушения. Каждая из этих проблем, появившаяся вследствие фибромиалгии, может самостоятельно приводить к развитию болевых синдромов, усталости и других симптомов. Клиницисты должны использовать немедикаментозные методы лечения для улучшения функциональных последствий болевого синдрома, таких как дистресс, снижение активности, нарушения сна, поведенческие расстройства, использовать медикаментозную терапию для купирования болевого синдрома.

Выводы

Первые шаги в лечении фибромиалгии – установление диагноза и диагностика других патологических состояний, которые могут способствовать возникновению болевого синдрома и требовать независимого лечения. После установления диагноза должна быть подобрана подходящая схема лечения. ТЦА применяют в качестве препарата первой линии терапии при лечении данной патологии, поскольку эти средства влияют на такие симптомы, как бессонница, усталость, болевой синдром и другие. Если первая линия терапии неэффективна, ее дополняют или корректируют терапией габапентином (прегабалином) и/или СИОЗСН. Во многих случаях все три класса препаратов можно назначать, учитывая положительный эффект каждого. После того как с помощью медикаментозной терапии улучшены симптомы у пациента с фибромиалгией, необходимо подключать немедикаментозную терапию (образовательную работу, физические упражнения, когнитивно-поведенческую терапию). Комплексный подход в лечении фибромиалгии может существенно влиять на улучшение состояния и качество жизни пациентов.

* Согласно Руководству по фармакологическому лечению нейропатической боли Европейской федерации неврологических обществ (2006) дозы габапентина и прегабалина составляют: габапентина – 1200-2400 мг/сут (большая часть препарата применяется перед сном, например, 600 мг утром и 1200 мг перед сном); прегабалина – 450-600 мг/сут (большая часть препарата применяется перед сном, например, 150 мг утром и 300 мг перед сном).

Список литературы, включающий 42 пункта, находится в редакции.

Перевод Ольги Денисюк

J Clin Psychiatry 2008; 69 (Suppl. 2): 25-29.