скрыть меню
Разделы: Обзор

Нейролептики в фармакотерапии биполярных аффективных расстройств: возможности выбора

С.Г. Бурчинский, Институт геронтологии АМН Украины, г. Киев

Биполярные аффективные расстройства (БАР) за последнее время стали одной из ведущих проблем современной психиатрии. Внимание мирового психиатрического сообщества привлечено к данной форме патологии неслучайно. Высокий риск суицидальных попыток, выраженность витальной симптоматики, сложности в выборе эффективной лечебной тактики, значительная частота случаев резистентности к схемам фармакотерапии – все это, вместе взятое, характеризует несомненную актуальность БАР в психиатрической практике и заставляет обратить серьезное внимание на совершенствование диагностики и оптимизацию медикаментозного лечения больных [7, 8, 20].

По клиническим проявлениям БАР подразделяют на I и II тип. При I типе наблюдаются различные по выраженности и длительности, но достаточно четко очерченные маниакальные и депрессивные эпизоды. При II типе вместо типичных маниакальных эпизодов отмечается гипоманиакальное состояние. В DSM-IV выделяются БАР с быстрым чередованием эпизодов – наиболее тяжелая клиническая форма с неблагоприятным прогнозом и высоким показателем суицидов.

Распространенность БАР в популяции колеблется по странам и регионам и составляет в среднем 1-8,3% для БАР I типа и 5,3-11% – для II типа [5]; соотношение частоты случаев уни- и биполярных депрессивных расстройств в популяции – от 4 : 1 до 6 : 1 [20]. В ряде случаев дифференциальная диагностика данных форм затруднена или вообще не проводится. Так, по данным исследователей США, 41% больным с биполярной депрессией ставится первичный диагноз другой патологии [16]. Несмотря на относительно редкую встречаемость биполярных расстройств по сравнению с униполярными депрессиями, им свойственен ряд характерных особенностей, определяющих как специфику их клинических проявлений, так и принципы их фармакотерапии.

Одной из главных особенностей биполярных депрессий является меньшая длительность фаз и периодов ремиссий [7, 18, 20]. Характерным их признаком служат частота случаев неполного выхода из аффективного эпизода с формированием ремиссии с различными резидуальными проявлениями, наличие атипичных депрессивных симптомов и витально-тоскливого компонента. При этом у больных весьма часто выражены витальные проявления (нарушения сна, аппетита, изменения массы тела и т. д.), часто фиксируются признаки физической и умственной истощаемости, эмоциональной неустойчивости [7, 18]. В результате у этих больных нередко возникает сопутствующая соматическая патология.

Кроме того, к характерным особенностям биполярной депрессии следует отнести повышенную частоту психической тревожности, а также когнитивных нарушений (особенно способности к концентрации и запоминанию) [24] и повышенную по сравнению с униполярной депрессией склонность к суициду – при нелеченом БАР до 25-50% пациентов совершают как минимум одну суицидальную попытку [8]. Одним из возможных исходов депрессивной фазы является инверсия аффекта с переходом в манию, гипоманию или смешанное состояние с формированием континуальной смены коротких по длительности биполярных фаз (течение по типу «быстрый цикл»).

Очень часты в клинической картине БАР психотические симптомы, которые возникают у 50-90% пациентов и могут наблюдаться в любой фазе цикла [11]. Необходимо отметить, что медико-социальные и психологические последствия депрессивной фазы существеннее, чем при маниакальной фазе, при этом общая длительность депрессивных эпизодов в среднем в три раза превышает таковую при маниакальных эпизодах, поэтому именно проблеме депрессий в рамках БАР придается особое значение.

В то же время проблему фармакотерапии БАР необходимо рассматривать комплексно, с учетом всех составляющих патологического цикла, главными из которых являются:
• лечение текущего острого эпизода;
• обеспечение максимально возможной длительной ремиссии (прерывание цикличности процесса).

В качестве основных инструментов лечения БАР сегодня рассматриваются литий, антиконвульсанты и нейролептики, дополнительными средствами терапии служат бензодиазепины (при маниакальной фазе) и антидепрессанты (при депрессивной) [25]. Однако если обоснование и стратегии применения лития и антиконвульсантов в терапии БАР достаточно хорошо разработаны, то проблемы, связанные с использованием нейролептиков в лечении данной патологии и выбором конкретного препарата, требуют отдельного рассмотрения.

Нередко бытующий взгляд на применение нейролептиков при БАР как на вспомогательный инструмент терапии или препараты второго плана сегодня в мировой практике решительно пересмотрен в пользу признания несомненной ценности средств данной группы, особенно атипичных антипсихотиков, в качестве ведущих компонентов лечения БАР.

Достаточно давно выявлены преимущества нейролептиков, представителей первого поколения – галоперидола, хлорпромазина и ряда других – в лечении острого маниакального эпизода, именно при клинической картине с преобладанием психомоторного и идеаторного возбуждения, экспансивного бреда и т. д. [4, 15, 30]. В то же время выраженные экстрапирамидные осложнения и риск инверсии аффекта (развитие депрессивной фазы) существенно ограничивают возможности упомянутых средств как инструментов лечения острой мании.

Одна из важнейших задач нового этапа развития психофармакологии – разработка нейролептиков, не уступающих по эффективности конвенционным препаратам, но превосходящих их по широте терапевтического действия и критериям безопасности. Препараты нового поколения получили наименование атипичных антипсихотиков (ААП), к которым в настоящее время относят клозапин, оланзапин, рисперидон, кветиапин, зипразидон, амисульприд, арипипразол и некоторые другие. Эти препараты, обладая в целом сопоставимым по выраженности антипсихотическим действием, превосходят конвенционные нейролептики по широте клинико-фармакологического спектра и критериям безопасности. Именно эти препараты на сегодняшний день заняли ведущее место в стратегии лечения БАР.

Механизмы клинической эффективности ААП (как при острой мании, так и при биполярной депрессии) недостаточно выяснены. Вероятно, основная роль при этом – их способность воздействовать на серотонинергическую нейромедиацию путем связывания с различными подтипами серотониновых рецепторов (прежде всего, 5-НТ, 5-НТ, 5-НТ и др.), а также блокада D4-дофаминовых рецепторов – типа дофаминовых рецепторов, принадлежащих к D2-семейству и избирательно концентрирующихся в лимбической системе – регионе ЦНС, играющем важную роль в регуляции аффективной сферы [8, 27].

В лечении острого маниакального эпизода наибольшую доказательную базу имеют кветиапин, оланзапин и рисперидон. Именно эти препараты утверждены EMEA в качестве препаратов выбора в терапии нейролептиками биполярной мании (в аналогичном перечне FDA к упомянутым препаратам добавлены зипразидон и арипипразол) [27]. Все перечисленные препараты сопоставимы по своей эффективности в редукции маниакальной симптоматики, однако существенно различаются по характеристикам безопасности.

ААП применяют при лечении биполярной мании как в виде монотерапии, так и в сочетании с нормотимиками (литием или антиконвульсантами). Уже на первых этапах апробации ААП были выявлены их основных преимущества:
• быстрое достижение клинического ответа – редукции маниакальной симптоматики на первой неделе терапии, в отличие от лития и антиконвульсантов;
• влияние на весь спектр маниакальной симптоматики (в том числе на психотические проявления);
• усиление антиманиакального/антипсихотического действия двух различных по механизмам действия препаратов (ААП + нормотимик) при комбинированной терапии;
• отказ от сопутствующего применения бензодиазепинов (с учетом побочных эффектов последних и сокращения нежелательной полипрагмазии).

В ходе клинических испытаний, выполненных в самом современном формате (рандомизированные двойные слепые контролируемые плацебо исследования), эффективность монотерапии всех ААП оказалась сопоставимой с действием лития, вальпроата и галоперидола, а в некоторых случаях даже превосходила [14, 25]. Достижение клинически значимого эффекта определялось при выявлении редукции параметров шкалы YMRS более чем на 50%.

Аналогично при комбинированной терапии добавление препарата ААП к лечению нормотимиками примерно на 20% повышает эффективность лечения [15]. В то же время выявлено отсутствие клинического ответа при сочетании карбамазепина и рисперидона вследствие индукции карбамазепином метаболизма данного ААП, что ограничивает возможность применения рисперидона в рамках комбинированной терапии с учетом частоты использования карбамазепина в качестве нормотимика [35].

Среднее время достижения ремиссии при приеме ААП составляло 12-14 дней [32, 33], что оказалось существенно короче, чем при терапии нормотимиками. В отличие от терапии галоперидолом, случаев инверсии аффекта и развития депрессивного эпизода при применении ААП не выявлено.

Как уже упоминалось, сегодня кветиапин, оланзапин и рисперидон утверждены FDA и ЕМEA для терапии острой мании в рамках БАР. В то же время, исходя из данных клинических исследований, у этих препаратов имеются существенные различия. Так, если оланзапин показан только для краткосрочных курсов
(3-4 недели) в виде монотерапии или в сочетании с литием либо вальпроатами (до 6 недель), а рисперидон – в виде краткосрочной моно- либо комбинированной терапии (до 3 недель), то кветиапин имеет более широкие рамки клинического применения. Он рекомендован в виде монотерапии курсом до 12 недель или в сочетании с литием или вальпроатами – до 3 недель.

Что касается эффективности тех или иных лекарственных средств в качестве инструмента длительной противорецидивной терапии (сроком до 1 года), то на сегодняшний день препаратами выбора остаются литий или вальпроаты. Среди ААП в данном качестве FDA утверждены только оланзапин и арипипразол, однако, учитывая их серьезные побочные эффекты (о чем речь будет идти ниже), применение данных препаратов для долговременной терапии достаточно проблематично. В то же время имеются убедительные свидетельства эффективности и безопасности кветиапина при 12-месячном курсе противорецидивной терапии, полученные в открытом контролируемом плацебо исследовании [10], что позволяет рассчитывать на утверждение кветиапина в качестве инструмента длительной поддерживающей терапии в процессе ремиссии острого маниакального эпизода после проведения дальнейших испытаний.

Таким образом, при сопоставимой эффективности всех ААП в лечении маниакальной фазы БАР ведущим критерием выбора соответствующего препарата для лечения является критерий безопасности [2].

Из вышеупомянутых ААП, наиболее часто применяющихся в лечении БАР, оланзапин и рисперидон обладают целым рядом серьезных побочных эффектов. Применение оланзапина связано со значимым риском увеличения массы тела и развитием метаболического синдрома, включающего гиперлипидемию, гипергликемию, возрастание риска развития сахарного диабета 2-го типа [6, 9, 23, 25]. Кроме того, оланзапин способен вызывать антихолинергические эффекты [17] и акатизию [3]. Рисперидон хорошо известен способностью вызывать гиперпролактинемию и связанные с ней серьезные гормональные, метаболические и иммунные нарушения [17, 19], а также относительно большим риском по сравнению с другими ААП давать экстрапирамидные осложнения [26]. Арипипразол оказывает негативное воздействие на печень, обладает выраженными диспепсическими проявлениями и способностью к развитию акатизии; зипразидон также может вызывать экстрапирамидные нарушения и существенно удлинять интервал Q-T [14, 25]. Поэтому особое внимание при БАР привлекает один из наиболее эффективных и вместе с тем безопасный препарат ААП – кветиапин.

Кветиапин имеет обширную доказательную базу эффективности при терапии острого маниакального эпизода как в виде монотерапии [12, 22], так и в сочетании с литием или вальпроатами [28, 36], сопоставимой с галоперидолом по параметрам клинического ответа. Заслуживает внимания быстрота проявления антиманиакального эффекта при монотерапии кветиапином – уже на 4-й день лечения, что имеет важное клиническое значение [28]. Особо следует отметить эффективность кветиапина в лечении БАР с быстрой сменой циклов – одной из наиболее тяжелых клинических форм, трудно поддающейся адекватному терапевтическому воздействию – как в виде монотерапии [34], так и с нормотимиками [29].

Сегодня кветиапин рассматривается как наиболее благоприятный препарат среди ААП с точки зрения безопасности [1, 2, 27]. Он практически лишен риска развития серьезных побочных эффектов – гиперпролактинемии, метаболических и экстрапирамидных осложнений, антихолинергических эффектов, имеет незначительный потенциал в отношении увеличения массы тела. Наиболее частые нежелательные реакции при приеме кветиапина – седация, сонливость, ортостатическая гипотензия, головокружение, диспепсия, то есть достаточно мягкие проявления, обычно купирующиеся уменьшением дозы препарата.

В сочетании с широким спектром клинико-фармакологических эффектов (собственно антиманиакального, антиагрессивного, седативного действия) кветиапин можно широко использовать при любых вариантах клинического течения маниакальной фазы при БАР.

Отдельного рассмотрения заслуживает применение кветиапина в лечении биполярной депрессии.

На сегодняшний день кветиапин является единственным из всех ААП, утвержденным FDA в качестве инструмента монотерапии острого депрессивного эпизода сроком до 8 недель [25]. Из других ААП для лечения биполярной депрессии рекомендован только оланзапин, но исключительно в сочетании с флуоксетином.

Кветиапин весьма эффективен для лечения биполярной депрессии при оценке клинического ответа по редукции баллов шкал MADRS и HAM-D более чем на 50% [13]. Здесь необходимо упомянуть о благоприятном эффекте кветиапина в отношении параллельной редукции симптомов тревоги и ослабления когнитивного дефицита – двух весьма характерных клинических проявлений биполярной депрессии, трудно поддающихся воздействию нормотимиков и антидепрессантов, что выгодно отличает кветиапин от других ААП, не обладающих подобными эффектами [21, 27]. Наконец, заслуживает внимания отсутствие риска инверсии аффекта при лечении кветиапином, что является его существенным преимуществом по сравнению с антидепрессантами. Эти данные были подтверждены в большом мультицентровом исследовании BOLDER II [31].

Учитывая сложность терапии депрессии в рамках БАР, неоднозначность клинической эффективности даже препарата первой линии – ламотриджина, недостаточное обоснование с современных позиций использования с данной целью лития, вальпроатов и карбамазепина, высокий риск инверсии фазы при применении антидепрессантов, можно говорить о кветиапине как о препарате с серьезными перспективами в лечении биполярной депрессии, существенно повышающим качество жизни пациентов.

Целесообразно коснуться дозового режима применения кветиапина в рамках БАР. Он связан с титрованием дозы и имеет свои особенности. В 1-й день доза кветиапина составляет 100 мг; на 2-4-й дни повышается ежедневно на 100 мг до 400 мг на 4-й день;
5-й день – 600 мг (у значительной доли пациентов данная доза является эффективной терапевтической); при необходимости возможно повышение суточной дозы до 800 мг. У пациентов пожилого и старческого возраста, а также при патологии печени стартовая суточная доза должна составлять 25 мг с последующим повышением на 25 мг в день до достижения эффективной терапевтической дозы.

Таким образом, кветиапин при лечении БАР обладает следующими основными преимуществами:
• это единственный ААП, подтвердивший свою эффективность и утвержденный как для лечения маниакальной фазы (при моно- или комбинированной терапии), так и депрессивной (при монотерапии);
• эффективность при лечении БАР с быстрой сменой фаз;
• широта клинико-фармакологического спектра (наличие антиманиакального, антиагрессивного,
антидепрессивного, анксиолитического и седативного эффектов);
• быстрота наступления клинического эффекта;
• наличие долгосрочной эффективности;
• возможность безопасного применения в рамках комплексной терапии с нормотимиками (литий, вальпроаты);
• благоприятная характеристика безопасности.

В Украине кветиапин доступен в виде оригинального препарата сероквель (АстраЗенека), таблетки по 25 мг, 100 мг и 200 мг. Практически вся доказательная база эффективности и безопасности кветиапина при БАР получена при применении сероквеля – золотого стандарта кветиапина, широко применяемого во всем мире. Наличие широкого диапазона дозовых форм позволяет максимально индивидуализировать проводимое лечение в зависимости от клинической картины патологии, возраста, сопутствующих заболеваний и обеспечить оптимальный комплаенс в процессе лечения.
Дальнейшее накопление отечественного опыта применения сероквеля (кветиапина) позволит оптимизировать стратегии лечения одного из наиболее проблемных в плане фармакотерапии заболеваний в психиатрической практике – биполярных аффективных расстройств.

Список литературы находится в редакции.

Наш журнал
в соцсетях:

Выпуски за 2009 Год

Содержание выпуска 7 (18), 2009

Содержание выпуска 6 (17), 2009

Содержание выпуска 5 (16), 2009

Содержание выпуска 3 (14), 2009

Содержание выпуска 2 (13), 2009

Содержание выпуска 1 (12), 2009

Выпуски текущего года

Содержание выпуска 5 (116), 2020

  1. Т. О. Скрипник

  2. Н.А.Науменко, В.И. Харитонов

  3. Ю. А. Крамар

  4. В.И.Харитонов, Д.А. Шпаченко

  5. Н.В. Чередниченко

  6. Ю.О. Сухоручкін

  7. Ю. А. Крамар

  8. Н. К. Свиридова, Т. В. Чередніченко, Н. В. Ханенко

  9. Є.О.Труфанов

  10. Ю.О. Сухоручкін

  11. О.О. Копчак

  12. Ю.А. Крамар

Содержание выпуска 4 (115), 2020

  1. Ю.А. Бабкина

  2. І.І. Марценковська

  3. Ю. А. Крамар, Г. Я. Пилягіна

  4. М. М. Орос, В. В. Грабар, А. Я. Сабовчик, Р. Ю. Яцинин

  5. М. Селихова

  6. Ю. О. Сухоручкін

Содержание выпуска 3 (114), 2020

  1. Ю.А. Бабкина

  2. Ю.А. Бабкіна

  3. О.С. Чабан, О.О. Хаустова

  4. О. С. Чабан, О. О. Хаустова

  5. Ю. О. Сухоручкін

Содержание выпуска 1, 2020

  1. А.Е. Дубенко

  2. Ю. А. Бабкина

  3. Ю.А. Крамар, К.А. Власова

  4. Ю. О. Сухоручкін

Содержание выпуска 2 (113), 2020

  1. Ю.А. Бабкина

  2. Л. А. Дзяк

  3. Ф. Є. Дубенко, І. В. Реміняк, Ю. А. Бабкіна, Ю. К. Реміняк

  4. А. В. Демченко, Дж. Н. Аравицька

  5. Ю. А. Крамар

  6. П. В. Кидонь

Содержание выпуска 1 (112), 2020

  1. Ю.А. Бабкина

  2. Ю.А. Крамар

  3. М.М. Орос, В.В. Грабар

  4. В.И. Харитонов, Д.А. Шпаченко

  5. L. Boschloo, E. Bekhuis, E.S. Weitz et al.