Применение танакана в терапии когнитивных нарушений у постинсультных больных

По данным ВОЗ, среди причин смертности взрослого населения планеты инсульт занимает третье место после болезней сердца и онкологических заболеваний. Средняя частота его встречаемости в развитых странах составляет около 2500 случаев на 1 млн населения в год. В течение первого месяца после развития ишемического инсульта смертность от него составляет 8-20%.

Инсульт также является одной из основных причин инвалидизации взрослого населения, поскольку даже в случае своевременного оказания квалифицированной медицинской помощи у пациента, который перенес инсульт, наблюдается неполное восстановление потерянных в острый период болезни функций. Так, по данным ВОЗ, у более чем 62% больных, которые перенесли инсульт, сохраняются разной степени выраженности нарушения движений, расстройства координации, чувствительности, речи, интеллекта, памяти [1], из них 20-43% пациентов нуждаются в посторонней помощи.

Примерно у 50% пациентов после церебральной сосудистой катастрофы наблюдаются когнитивные нарушения, которые в ряде случаев приводят к социально-бытовой дезадаптации даже при отсутствии значительных двигательных нарушений [2, 3]. Данные расстройства препятствуют последующему восстановлению утраченных функций. Когнитивные дисфункции, проявляющиеся в изменении таких интеллектуально-мнестических характеристик, как нарушение кратковременной памяти, абстрактного восприятия, сосредоточенности, внимательности, имеют негативное влияние на социальную активность и качество жизни больных, перенесших инсульт.

Так, 55% больных, которые прожили 3 года после инсульта, в той или иной мере не удовлетворены качеством своей жизни. Существует тесная корреляция между качеством жизни и прогнозом степени инвалидности пациентов [4-6].

Частое осложнение мозгового инсульта – развитие сосудистой деменции, которая сама по себе является неблагоприятным прогностическим фактором. Смертность больных с постинсультной деменцией в ближайшие годы после инсульта достигает 20%, тогда как пациентов, перенесших инсульт и не ставших дементными, – 7%.

Таким образом, проблема дисфункции высших психических сфер у больных с острыми нарушениями мозгового кровообращения является одной из ведущих в плане последующих реабилитационных мероприятий. Особенно это важно для пациентов с инфарктом мозга, поскольку некоторые исследователи полагают, что восстановление неврологических функций при ишемии мозга происходит значительно медленнее, чем при геморрагическом инсульте [7].

В настоящее время не вызывает сомнений значимость ранней медикаментозной реабилитации для улучшения процессов восстановления утраченных функций и снижения риска осложнений в постинсультный период.

Структурной составляющей восстановления после инсульта является пластичность головного мозга, приводящая к компенсации структурных и функциональных расстройств. Анатомической основой пластичности в постинсультный период являются реорганизация кортикальных отделов, увеличение эффективности функционирования сохранившихся структур и активное использование альтернативных нисходящих путей. Реализация этих процессов связана с глутаматергической системой, а также с другими нейротрансмиттерами: норадреналином, ацетилхолином, дофамином и серотонином.

Выраженность развивающихся изменений в не- малой степени связана с изменениями возбудимости клеточных мембран, причем как в месте повреждения, так и в прилегающих корковых и субкортикальных областях. В результате ранее находившиеся под тормозным влиянием зоны резко активизируются, воздействуя на другие отделы головного мозга, а в процессах восстановления значительную роль начинают играть структуры, расположенные ипсилатерально к пораженной стороне тела. Развивающиеся в дальнейшем структурные анатомические изменения в виде коллатерального спраутинга и формирования новых синапсов лежат в основе синаптической пластичности, реализующейся в усилении кортикальных (горизонтальных) связей.

Лекарственные средства могут значительно улучшить процесс нейропластичности [8, 9]. Именно с этой точки зрения привлекают к себе внимание пре- параты на основе экстракта гинкго билоба, которые более 15 лет широко применяются для улучшения когнитивных функций у лиц пожилого возраста, уменьшения симптомов и темпов прогрессирования нейродегенеративных состояний, улучшения кровотока и лечения шума в ушах, вызванного дисциркуляторными нарушениями.

Поскольку наиболее распространенным показанием для применения экстракта гинкго билоба является лечение нарушения периферического и мозгового кровообращения, по мнению американских ученых, для обеспечения максимального эффекта экстракты должны содержать 22-27% флавоновых гликозидов, 5-7% терпеновых лактонов (2,8-3,4% гинкголидов А, В и С и 2,6-3,2% билобалидов) и не более 5‰ гинкголевых кислот.

Лишь некоторые препараты отвечают поставленным требованиям. Среди них – стандартизированный экстракт гинкго билоба – EGb 761 (танакан), содержащий 24% флавоновых гликозидов, 6% терпеновых лактонов (2,9% гинкголидов А, В и С и 3,1% билобалидов) и менее 5‰ гинкголевых кислот. Только EGb 761 (танакан) может соответствовать стандартам Комитета патентования медицинских продуктов (Committee for Proprietary Medicinal Products: CPMP/EWP/QWP/1401/98). У танакана выявлены также оптимальные показатели биодоступности.

Многочисленные экспериментальные и клинические исследования свидетельствуют о том, что на фоне применения EGb 761 увеличивается просвет сосудов микроциркуляторного русла, уменьшается агрегационная способность тромбоцитов и эритроцитов, что в итоге способствует оптимизации церебрального и периферического кровообращения [10, 11].

Танакан оказывает благоприятное влияние на все сосуды микроциркуляторного русла (артериолы, капилляры, венулы), причем в большей степени влияет на спазмированные или склерозированные микрососуды и поэтому не вызывает «эффекта обкрадывания» [12].

Ряд специалистов предполагают также наличие у танакана антиагрегантного и антигипоксического эффектов. Последний продемонстрирован, в частности, в работе В. Spinnewyn [13], который хирургическим способом моделировал церебральную ишемию у подопытных животных. Показано, что танакан в дозе более 30 мг/кг в сутки способствует увеличению выживаемости нейронов в условиях гипоксии.

Применение танакана также оптимизирует метаболические процессы, о чем свидетельствует рост утилизации кислорода и глюкозы нейронами головного мозга.

Одним из наиболее важных фармакологических свойств танакана является способность его активных компонентов дезактивировать свободные радикалы. Поскольку процессы перекисного окисления липидов играют определенную роль в повреждении нейронов при гипоксии и нейродегенеративних процессах, наличие у танакана антиоксидантных свойств позволяет рассчитывать на его профилактический эффект в отношении прогресса когнитивных нарушений при основных этиологических вариантах когнитивной дисфункции [14, 15].

EGb 761 также оказывает прямое воздействие на некроз и апоптоз нейрона и улучшает нейрональную пластичность, что было показано при вестибулярной компенсации. Нейропротективные эффекты EGb 761 и некоторых его компонентов были изучены in vivo на различных моделях церебральной ишемии и гипоксии. Интересным является то, что танакан оказывал специфические эффекты на гиппокамп, область головного мозга,ответственную за процессы памяти. Другие исследования in vitro, проводимые C. Ramassamy et al. уже на тканях человека (гиппокамп и фронтальная кора), подтвердили, что EGb 761 ингибирует окисление аполипопротеина Е, ответственного за дегенерацию нейронов при болезни Альцгеймера.

В 2007 г. впервые опубликовано пилотное исследование G. Siegel et al. [16], в котором авторы смогли выявить поразительные эффекты у пациентов с высоким кардиоваскулярным риском после приема препарата гинкго билоба (EGb 761)на протяжении 2 месяцев: уменьшилось формирование атеросклеротических нанобляшек и их размер; танакан повысил концентрацию сосудорасширяющих нуклеотидов циклического аденозинмонофосфата и циклического гуанозинмонофосфата. Конечно, для подтверждения данных результатов необходимы дальнейшие клинические исследования. Увеличение количества ловушек активных форм кислорода, позитивное влияние на окислительный стресс и вазопротекторный эффект EGb 761 предопределяют применение этого экстракта для профилактики эндотелиальной дисфункции и атеросклероза. Следовательно, EGb 761 занимает заслуженное место среди медицинских препаратов, направленных против старения.

Клинический опыт применения танакана насчитывает более 20 лет и базируется на надежной доказательной базе. В западноевропейских странах эффективность EGb 761 при хронической сосудистой мозговой недостаточности подробно исследовалась в 1980-1990 гг. у пациентов с сосудистой деменцией и недементными (легкими и умеренными) когнитивными нарушениями сосудистой этиологии. Положительный эффект терапии установлен с помощью клинических, нейропсихологических и электрофизиологических методов исследования [16-20]. Помимо объективного положительного влияния на когнитивные функции пациентов с сосудистой деменцией, лечение танаканом способствовало значительному улучшению самочувствия больных в виде уменьшения выраженности головной боли, головокружения, шума в голове и др. Следует особенно подчеркнуть, что, по данным ретроспективного исследования EPIDOS, лица пожилого возраста, длительное время применяющие EGb 761, имеют достоверно меньший риск развития деменции, чем те, которые принимают другие сосудистые препараты или вообще не получают лечения [21]. В России первое крупномасштабное исследование эффективности танакана выполнено в 1998 г. Н.Н. Яхно и соавт., применявшими данный препарат у больных с ранними формами хронических нарушений мозгового кровообращения [22]. Отмечено, что танакан положительно влияет на объем запоминания и воспроизведения, концентрацию и устойчивость внимания, ассоциативные процессы, психомоторные функции. По данным электрофизиологических методов исследования, после лечения зафиксировано достоверноеуменьшение относительной мощности медленно волновой активности. Эффект терапии был достаточно стойким, о чем свидетельствовало катамнестическое наблюдение за частью пациентов [23].

Следует отметить, что эффективность танакана при церебральной сосудистой недостаточности изучалась не только зарубежными специалистами. В России и странах СНГ был достоверно показан положительный эффект применения данного препарата при церебральной сосудистой недостаточности не менее чем в 10 клинических исследованиях, в которых приняли участие более 500 пациентов. Из них 100 имели в анамнезе оперативные вмешательства на магистральных артериях головы (исследование Л.А. Дзяк и соавт.), 90 подвергались в прошлом дейс­твию проникающей радиации (Г.М. Румянцева и соавт., В.Л. Малыгин и соавт.), 30 пациентов страдали облитерирующим атеросклерозом нижних конечностей (В.В. Шпрах и соавт.).

Эффективность танакана оценивали по формализованным клиническим шкалам и опросникам, с помощью которых проводили количественную оценку субъективных и объективных неврологических симптомов, когнитивных, эмоционально-аффективных и поведенческих нарушений. Кроме того, в пяти исследованиях использовали нейро­психологические методы, в трех – ультразвуковую доплерографию, в двух – капилляроскопию сосудов бульбарной конъюнктивы. Танакан назначали в дозах 120-160 мг/сут в течение 45-90 дней. Во всех работах показано благоприятное влияние препарата на клиническое состояние больных, показатели когнитивных и эмоционально-аффективных шкал и нейропсихологических тестов. В ряде работ отмечены улучшение мозговой гемодинамики по данным ультразвуковой доплерографии, оптимизация биоэлектрической активности головного мозга, нормализация капилляроскопической картины.

Благоприятный эффект танакана в отношении когнитивных функций продемонстрирован недавно в крупномасштабном многоцентровом исследовании у пациентов с синдромом умеренных когнитивных нарушений в пожилом возрасте (координатор исследования – Н.Н. Яхно). Показано, что применение данного препарата в течение 6 месяцев способствует достоверному регрессу выраженности нарушений памяти, внимания, диспрактических и интеллектуальных нарушений. При этом выраженность эффекта на 6-м месяце лечения была достоверно больше по сравнению с 3-м, что свидетельствует о целесообразности более продолжительных курсов, чем обычно принято в неврологической практике [24].

Таким образом, имеющийся сегодня опыт убедительно свидетельствует о благоприятном эффекте применения танакана у пациентов с различными стадиями дисциркуляторной энцефалопатии и периферической артериальной недостаточностью. Полученные данные позволяют рассматривать оптимизацию кровообращения в микроциркуляторном русле в качестве важной составной части патогенетического лечения больных атеросклерозом как церебральных артерий, так и сосудов конечностей.

Принимая к сведению вышеизложенное, вызывает интерес изучение эффективности танакана в лечении когнитивных нарушений у больных, перенесши ишемический инсульт.

В исследование были включены 24 пациента (14 мужчин и 10 женщин) в возрасте 53-72 лет (средний возраст – 60,2 ± 1,2 лет), через 3-6 месяцев после ишемического инсульта. У 20 больных инсульт развился на фоне артериальной гипертензии, длительность которой составила от 5 до 12 лет. У 4 пациентов артериальная гипертензия сочеталась с атеросклерозом. У 9 больных очаги поражения локализовались в системе правой внутренней сонной артерии, у 7 – левой, у 8 – в вертебробазилярном бассейне. Критерием включения в данное исследование являлось наличие в клинической картине заболевания неврологического дефицита и когнитивных нарушений. В исследование не включались пациенты с грубыми двигательными, сенсорными или афатическими нарушениями, что могло бы затруднить проведение нейропсихологического тестирования, а также лица с тяжелыми или нестабильно протекающими соматическими заболеваниями, тяжелой депрессией.

Для решения поставленной цели и задачи исследования в работе были применены клинико-неврологический и нейропсихологический методы. На основании беседы с больным оценивали выраженность таких наиболее часто встречающихся субъективных симптомов, как головная боль, головокружение, шум в голове, нарушение сна, повышенная утомляемость, снижение памяти. Использовали 5-балльные рейтинговые шкалы со стандартизированными критериями оценки выраженности каждого субъективного симптома (от 0 – нет нарушений, до 4 – грубые нарушения). Для оценки когнитивных функций применяли шкалу Mini-mental State Examination (MMSE), предназначенную для сокращенного исследования психического статуса больного, использование которой позволяет оценить такие параметры, как ориентация, память, счетные операции, основные гностические функции. Также в работе был задействован тест «Запоминания 10 слов». Для оценки произвольного внимания использовали таблицы Шульте.

На момент исходного осмотра у пациентов в среднем имелось 19,9 ± 1,7 баллов по шкале MMSE, что соответствовало деменции легкой и умеренной степени выраженности. Больные получали танакан в дозе 40 мг (1 таблетка) 3 раза в сутки в течение 3 месяцев. Лечение проводилось на фоне терапии, составляющей основу вторичной профилактики, а именно гипотензивной терапии, лечения статинами, дезагрегантами. Эффективность, переносимость и безопасность оценивали через 3 месяца от начала лечения.

Состояние неврологического статуса у обследованных больных оценивали до и после лечения. Пациенты жаловались на головную боль, головокружение, слабость в конечностях, снижение памяти и внимания, плаксивость, раздражительность, ощущение постоянной усталости, нарушение ночного сна. Через 3 месяца от начала лечения большинство больных отмечали достоверное уменьшение головной боли, головокружения, шума и чувства тяжести в голове, раздражительности, улучшение ночного сна. Динамика субъективных жалоб больных представлена в таблице 1.

Подавляющее большинство пациентов отмечали улучшение самочувствия, концентрации внимания, повышение уровня умственной работоспособности и общего уровня активности. Эти признаки наблюдались у больных через 2 месяца от начала лечения, но более значимыми были через 3 месяца. Пациенты становились более активными и лучше включались в процесс реабилитации.

Динамика показателей когнитивной производительности больных в ходе терапии танаканом представлена в таблице 2.

Как свидетельствуют данные, у обследованных больных наблюдались выраженные когнитивные нарушения. У части пациентов они достигали степени клинически значимого когнитивного снижения.

В структуре нарушений познавательных функций доминировали расстройства вербальной памяти (3,8 ± 1,2 баллов), счетных операций (2,7 ± 1,1 баллов), гностических функций (6,5 ± 0,8 баллов). Общий показатель когнитивной производительности составил 19,9 ± 1,7 баллов. Улучшение результатов по шкале MMSE до 22,3 ± 1,8 баллов происходило за счет увеличения объемов вербальной памяти (4,4 ± 0,8 баллов), уменьшения ошибок в счетных операциях (3,1 ± 0,5 баллов), улучшения ориентирования (до 7,5 ± 0,6 баллов), двигательных и перцептивно-гностических характеристик (7,3 ± 0,6 баллов).

После лечения больных танаканом наблюдались также изменения показателей произвольного внимания, о чем свидетельствуют данные таблиц Шульте (табл. 3).

По данным исследования, среднее время выполнения задания по таблицам Шульте до лечения составило 100,0 ± 18,8 секунд, после лечения танаканом – 66,1 ± 11,7 секунд. Уменьшение показателя врабатываемости с 1,01 ± 0,18 секунд до приема препарата до 0,89 ± 0,02 секунд после свидетельствует о позитивной динамике в виде улучшения процесса работоспособности в целом.

Динамика показателей вербальной памяти у больных, перенесших ишемический инсульт, в ходе лечения препаратом танакан по методике воспроизведения 10 слов представлена в таблице 4.

В ходе лечения танаканом отмечены положительные изменения функции вербальной памяти. Улучшился объем непосредственного запоминания (до лечения – 3,5 ± 1,0, после – 4,3 ± 0,9), объем 2-го воссоздания (до лечения – 4,2 ± 1,0, после – 5,2 ± 0,7), объем отсроченного воспроизведения (до лечения – 4,1 ± 1,1, после – 4,8 ± 1,3). Все обследованные больные хорошо переносили прием препарата, побочных явлений не наблюдалось.

Таким образом, после монотерапии препаратом танакан отмечалось улучшение неврологического статуса и когнитивных функций. Наблюдались уменьшение частоты и интенсивности головной боли, головокружения, повышение общей активности больных. Отмечались улучшение функций вербальной памяти в виде увеличения объемов непосредственного запоминания и долгосрочной памяти, увеличение объемов перерабатываемой информации, уменьшение явлений истощения уровня умственной работоспособности, улучшение функций произвольного внимания, скоростных параметров психических процессов.

Также у больных, которые получали танакан, улучшилось качество счетных операций, уменьшилась выраженность перцептивно-гностических расстройств.

Все это позволило повысить эффективность реабилитационных мероприятий, улучшить качество жизни не только постинсультных больных, но и лиц, которые ухаживают за ними.

Анализ полученных результатов позволяет считать, что танакан является эффективным препаратом в лечении когнитивных нарушений у постинсультных больных. Достоверное улучшение состояния наступает уже через 3 месяца лечения. Таким образом, проведенное исследование дает основание поставить вопрос о включении танакана в комплексную терапию больных, перенесших инсульт.

Литература

1. Гусев Е.И., Скворцова В.И. Ишемия головного мозга. – М.: Медицина, 2001. – С. 328.
2. Дамулин И.В. Постинсультные двигательные расстройства // Cons Med. – 2003. – 5 (2). – С. 64-70.
3. Paolucci S., Antonucci G., Gracco M. et al. Functional outcome of ischenus and hemorrhagic stroke patients after inpatient rehabilitation a matched comparison // Stroke. – 2003. – 34. – P. 2561-2565.
4. Meins W., Veilr-Baumgartner H.-P., Neetz D., von Renteln- Kruse W. Predictors of Favourable outcome in elderly stroke patients two years after discharge from geriatric rehabilitation // Z Gerontal Geriatr. – 2001. – 34. – P. 395-400.
5. Kwakkel G., Kollen B., Wagenffr R. Long term effects of intensity of upper and lower limb training after stroke, a randomised trial // J Neurol Neurosurg Psyhiatr. – 200. – 72. – P. 473-479.
6. Roth E., Lovell L., Harvey R. et al. Incidence of and risk factors for medical complications during stroke rehabilitation // Stroke. – 2001. – 32. – P. 523-529.
7. Dijkhuizen K., Ren J.-M., Mandeville J. et al. Functional magnetic resonance imaging of reorganization in rat brain after stroke // Proc Natl Acad Sci. – 2001. – 98. – P. 12766-12771.
8. Бурчинский С.Г. Новые возможности нейропротекции // Международный неврологический журнал. – 2006. – № 4. – С. 153-158.
9. Верткин А.Л., Лукашов М.И., Наумов А.В. и др. Клинико- фармакологические аспекты нейропротективной терапии при острых и хронических нарушениях мозгового кровообращения // Здоров’я України. – 2007. – 61. – С. 6-8.
10. Andrieux S., Amouyal K., Renish W. et al. The consumption of vasodilators and Ginkgobiloba (Egb 761) in a population of 7598 women over the age of 75 years // Res Pract Alzheimer`s Dis. – 2001. – 5. – P. 57-68.
11. Kleijnen I., Kni pschild P. Ginkgo biloba // Lancet. – 1992. – 340. – № 7. – Р. 1136-1139.
12. Clostre F. De l’organisme aux membranes cellulaires: lex differents niveuax d’actions pharmacologiques de Vextrait de Ginkgo biloba // Presse Med. – 1986. – 15. – Р. 1529-1538.
13. Spinnewyn B. Ginkgo biloba extract (EGb 761) protects against delayed neuronal death in gerbil. In: Y. Christen, J. Costentin, M. Lacour (eds): Effects of Ginkgo biloba extract (EGb 761) on central nervous system. Advances in Ginkgo biloba Extract research. – Paris: Elsevier, 1992. – P. 113-118.
14. Aстапенко А.В., Антонов П.И., Шалькевич В.Б. и др. Применение танакана в неврологической практике // Медицинские новости. – 1999. – № 1-2. – С. 32-33.
15. Дзяк Л.А., Голик В.А., Рожкова И.К. Опыт использования танакана в лечении церебральных ишемий, обусловленных патологией магистральных артерий головы в послеоперационном периоде / Материалы научно-практического симпозиума «Танакан». Тезисы докладов. – Киев, 1997. – С. 5-6.
16. Siegel G., Schafer P., Rodriguez M., Weber T., Malmsten M. Anti- Aging Therapeutics. – Chicago, IL USA: American Academy of Anti- Aging, 2007. – 9. – P. 313-334.
17. Захаров В.В., Яхно Н.Н. Когнитивные нарушения в пожилом возрасте // Фарматека. – 2004. – № 6. – С. 30-36.
18. Захаров В.В., Яхно Н.Н. Применение танакана при нарушении мозгового и периферического кровообращения // РМЖ. – 2001. – Т. 9. – № 15. – С. 645-649.
19. Bars P., Katz M., Berman N., Itil T., Freedman A., Schatrberg. A placebo-controlled, double-fling, randomired trial of an extract of ginkgo biloba for dementia // SAMA. – 1999. – 278. – P. 1327-1332.
20. Pidoux B., Bastein C., Niddam S. Clinical and quantative EEC double-blind study of GBE // J Cerebral Blood Flow Metabolism. – 1983. – 3. – P. 5556-5557.
21. Andrieux S., Amouyal K., Re-nish W. et al. The consumption of vasodilators and Ginkgo biloba (Egb 761) in a population of 7598 women over the age of 75 years. Research and practice in Alzheimer’s disease. – 2001. – 5. – P. 57-68.
22. Яхно Н.Н., Дамулин И.В., Захаров В.В. и др. Применение танакана при начальных стадиях сосудистой мозговой недостаточности: результаты открытого мультицентрового исследования // Неврологический журнал. – 1998. – Т. 3. – С. 18-22.
23.Тимербаева С.Л., Суслина З.А. Бодарева Э.А. и др. Танакан в лечении начальных проявлений недостаточности кровоснабжения мозга: эффективность, переносимость и отдаленные результаты // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. – 1999. – С. 54-61.
24. Яхно Н.П., Левин О.С., Дамулин И.В. Сопоставление клинических и МРТ-данных при дисциркуляторной энцефалопатии. Сообщение 2: когнитивные нарушения // Неврологический журнал. – 2001. – № 3. – С. 10-19.