Коморбидность и биполярность: биполярное расстройство через призму доказательной медицины

Новые представления о диагностических границах биполярного расстройства

Определение диагностических границ биполярной и униполярной депрессии является одной из наиболее дискуссионных проблем современной клинической психиатрии. Требует своего решения с позиций доказательной медицины задача обеспечения своевременной диагностики биполярного расстройства (БПР) у пациентов с диагностированным депрессивным эпизодом. Ждут изучения и описания демографические и клинические особенности больных с текущим эпизодом депрессии, являющиеся предикторами ее биполярного или униполярного течения. Требует более глубокого изучения влияние наблюдающегося в последнее десятилетие процесса расширения диагностических границ БПР на долгосрочную результативность различных терапевтических стратегий у больных с текущим эпизодом депрессии: например, существует проблема разграничения показаний для применения антидепрессантов и стабилизаторов настроения.

В статье Атанасиса Кокопулоса и Насира Геми «Приоритетность мании: новый взгляд на аффективные расстройства», опубликованной в 2009 г. в журнале «Европейская психиатрия» [1], ставится вопрос о необходимости пересмотра представлений о соотношении симптомов депрессии и мании в клинической картине БПР. Авторы отмечают, что, с одной стороны, современные диагностические системы рассматривают депрессии, как более типичные, чем мании, психические состояния, и необоснованно расширяют их диагностические границы, с другой стороны, они предлагают необоснованно жесткие критерии исключения и суживают понятие мании. Делается вывод о необходимости уточнения диагностических критериев как для биполярной, так и для униполярной депрессии.

Исследованию обоснованности применяемых в DSM-IV критериев для диагностики БПР у больных с тяжелым депрессивным эпизодом и возможности разграничения его с униполярным депрессивным расстройством (УДР) и иными расстройствами психики посвящено проводимое в 18 странах Европы, Азии и Северной Африки международное мультицентровое эпидемиологическое исследование, известное как BRIDGE Screening Programme. В рамках Х Международного психиатрического форума «Mind Matters», который проходил 27-28 марта 2009 г. в Берлине, профессор клинической психиатрии и психофармакотерапии Пизанского университета (Италия) Джулио Перуги доложил о его предварительных результатах [2].

Были представлены результаты промежуточного анализа скрининга 2729 больных с диагностированным депрессивным эпизодом, рандомизированных с апреля по октябрь 2008 г. В Боснии рандомизировано 200 человек, в Китае – 735, в Тайване – 420, в Грузии – 256, в Корее – 212, в Марокко – 317, в Пакистане – 276, в Египте – 313.

Первоначально все испытуемые подверглись скринингу при помощи контрольного списка симптомов для самооценки гипомании/мании (HCL-32 R2). Те из них, кто набирал более 14 баллов, рассматривались как имеющие высокую вероятность диагностики БПР.

Дизайн исследования позволял сравнить чувствительность различных инструментариев, традиционно используемых для диагностики БПР.

Диагностика БПР последовательно проводилась с использованием трех диагностических алгоритмов:
• диагностических критериев DSM-IV;
• модифицированного варианта DSM-IV (mDSM-IV), не предполагающего использование критериев исключения;
• специального инструментария «диагностический спецификатор биполярности» (DSB), имеющего высокую сензитивность и учитывающего, в том числе, случаи с одним эпизодом повышения активности по критерию А DSM-IV.

О биполярности в соответствии с критериями DSB можно говорить в тех случаях, когда у пациента удается установить наличие, по меньшей мере, одного эпизода приподнятого, раздражительного настроения или повышенной активности. Согласно критериям DSB, для диагностирования необходимо наличие
3 из 8 клинических проявлений, таких как:
1. Чрезмерное чувство собственного достоинства, переоценка своей личности.
2. Сниженная потребность во сне.
3. Большая, чем обычно, говорливость.
4. Наличие беспрерывных идей, субъективного чувства гонки или полета мыслей.
5. Непоследовательные идеи или разорванные мысли.
6. Отвлекаемость.
7. Чрезмерная целеустремленность или психомоторная ажитация.
8. Чрезмерная склонность под благовидными предлогами совершать поступки, которые могут быть расценены как проявления болезни и характерных изменений функционирования: ухудшения социального или профессионального функционирования, нетипичного для данного индивидуума поведения, эпизодов, на которые обратили внимание другие люди, госпитализаций или амбулаторного лечения в анамнезе.

У всех рандомизированных пациентов в процессе интервью были дополнительно собраны социально-демографические данные, сведения об истории заболевания, наличии коморбидных расстройств в анамнезе, применявшемся ранее лечении и его эффективности.

В результате исследования диагноз БПР установлен у 27,1% больных. У 347 (13%) пациентов диагностировано биполярное расстройство первого типа (БПР-I), у 386 (14%) –второго типа (БПР-II), у 986 (73%) –УДР. Средний возраст рандомизированных больных – 41,7 лет. Женщины составили 63% выборки.

Использование критериев DSM-IV позволило диагностировать БПР у 425 (15,7%) включенных в исследование пациентов. У 12,1% лиц установлено БПР-I, у 3,6% – БПР-II.

Диагностика БПР при помощи mDSM-IV была позитивной у 738 (27,4%) пациентов. Отказ при диагностике от применяемых в DSM-IV критериев исключения приводил к увеличению числа лиц, у которых выполняются критерии БПР-I, на 54%, БПР-II – вдвое.

Использование DSB увеличивало число лиц с подозрением на БПР-I более чем на 50%, БПР-II – более чем в 4 раза. Позитивная диагностика имела место у 42,8% рандомизированных пациентов.

Скрининг путем самооценки при помощи HCL-32 R2 позволил выделить в качестве предположительно имеющих БПР 1318 (50,8%) включенных в исследование больных. Результаты скрининга были позитивными у 87% лиц с текущим диагнозом БПР-I, у 78% – БПР-II. К числу пациентов, предположительно имеющих биполярную депрессию, были также ошибочно отнесены 39% лиц с УДР. Нечувствительными к скринингу при помощи HCL-32 R2 оказались 13% больных с БПР-I и 22% – с БПР-II.

Использование DSB дало позитивные результаты у 1158 (42,8%) лиц. Результаты оценки были позитивными у большинства пациентов с БПР: у 96% с БПР-I и у 85% с БПР-II. Явления биполярности были также отмечены у 25% больных, у которых был установлен окончательный диагноз УДР.

Наличие эпизодов депрессии, гипомании, мании в семейном анамнезе, ранний возраст появления манифестных симптомов мании/гипомании продемонстрировали хорошую корреляцию с результатами диагностики БПР при помощи всех четырех диагностических алгоритмов.

Тем не менее, диагностические критерии DSM-IV в отличие от mDSM -IV и DSB не продемонстрировали ожидаемой связи с предварительными и окончательными диагнозами врачей, выставленными с учетом катамнестических данных. По-видимому, проблемой является влияние на позитивную диагностику предусмотренных DSM-IV критериев исключения.

Таким образом, BRIDGE Screening Programme продемонстрировала, что распространенность БПР у пациентов с текущим эпизодом депрессии в зависимости от того, какой диагностический алгоритм будет использован, может варьировать достаточно широко: от 16 до 50%.

Избежать транскультуральных разночтений при диагностике и терапии БПР и ассоциированных с ним состояний позволяет введение в клиническую практику наряду с понятием БПР, определяемого согласно диагностическим критериям DSM-IV, более широкой дефиниции биполярности, включающей больных, имеющих в семейном анамнезе эпизоды мании/гипомании, в личном анамнезе – спровоцированные приемом антидепрессантов инверсии фазы или состояния эмоциональной лабильности, в клиническом статусе – гипоманиакальные симптомы, эпизоды большей, чем обычно говорливости, смены идей, фазное злоупотребление психоактивными веществами/алкоголем, имеющих коморбидное пограничное личностное расстройство. Оценка депрессивных пациентов при помощи DSB позволяет выявить не только случаи БПР, но и его скрытые формы. Результаты такой диагностики лучше коррелируют с данными катамнеза, чем при использовании алгоритма DSM-IV. Контрольный список симптомов для самооценки гипомании/мании обладает наибольшей чувствительностью к биполярности депрессии, но не имеет самостоятельного диагностического потенциала. Этот скрининговый инструментарий может использоваться для формирования группы риска для последующего диагностического интервью.

Новые представления о взаимосвязи БПР и коморбидных расстройств психики

Как униполярная, так и биполярная депрессия должны быть более четко разграничены с коморбидными (связанными со злоупотреблением алкоголя, немедицинским применением психоактивных веществ, тревожно-фобическими, личностными) расстройствами психики.

В последние годы активно обсуждается вопрос о том, что злоупотребление алкоголем и наркотиками нередко наблюдается у пациентов с БПР и шизофренией. Программы психиатрической помощи больным с двойным диагнозом разработаны плохо. Пациенты с БПР и зависимостью от алкоголя или психоактивных веществ редко получают терапию, направленную на лечение как зависимости, так и аффективных расстройств. Тревожно-фобические расстройства нередко затрудняют диагностику БПР. Диагностические границы между симптомами тревоги при биполярной депрессии, смешанных состояниях и проявлениями биполярности при тревожно-фобических расстройствах нуждаются в уточнении. Значительные проблемы возникают и при квалификации поведенческих расстройств. Импульсивность и агрессивность могут быть ассоциированы с пограничным расстройством личности, аффективными нарушениями при БПР, расстройством с дефицитом внимания и гиперактивностью.

В одном из итальянских исследований Джулио Перуги и соавт. (2003) [3] продемонстрировано, что если биполярность депрессии квалифицировать исходя из диагностических критериев DSM-IV (учитывая наличие в анамнезе эпизодов мании/гипомании продолжительностью более 4 дней), коморбидное паническое расстройство/агорафобия могут быть диагностированы у 8% лиц, обсессивно-компульсивное – у 10%, социально-тревожное – у 7%, генерализованное тревожное – у 2%, булимия – у 23%, дисморфофобия – у 12%, злоупотребление лекарственными препаратами – у 15%, злоупотребление алкоголем – у 8%, пограничное личностное расстройство – у 30% больных с диагностированным текущим депрессивным эпизодом. При применении более мягких диагностических критериев, предполагающих позитивную диагностику также в случаях наличия в анамнезе эпизодов гипомании продолжительностью менее 4 дней и фармакологически индуцированных инверсий фаз, коморбидное паническое расстройство/агорафобия могут быть диагностированы в 2,5 раза чаще, обсессивно-компульсивное – в 5, соцально-тревожное – в 2, генерализованное тревожное – в 1,5, булимия – в 3,8, дисморфофобия – в 3,8, злоупотребление лекарственными препаратами – в 3, злоупотребление алкоголем – в 4,9, пограничное личностное расстройство – в 2,5. Приведенные данные наглядно демонстрируют тот факт, что идентификация случаев коморбидности в качестве расстройств из биполярного спектра может приводить к кардинальному пересмотру существующих нозографических представлений и терапевтической тактики.

В отечественной психиатрии проблемы биполярности и коморбидности издавна, несколько спекулятивно, пытаются рассматривать через призму их этиопатогенетической концептуализации. С одной стороны, достаточно обоснованными выглядят утверждения о правомерности одновременной диагностики нескольких, независимо протекающих, БПР и коморбидных с ними других психических расстройств. С другой стороны, континуум БПР, вполне вероятно, не исчерпывается депрессивными, маниакальными и смешанными эпизодами, а включает, среди прочих, такие негативные эмоциональные состояния, как тревога, паника, раздражительность, импульсивность и эмоциональная лабильность. Появление фазности или биполярности при ряде хронических психических расстройств может рассматриваться и как особый вариант их течения. Известны представления о фазных декомпенсациях при личностных расстройствах, нажитой циркулярности, эндореактивной дистимии при эндогенно-процессуальных заболеваниях. Такой подход является третьим возможным вариантом этиопатогенетической концептуализации сосуществования БПР с иными психическими нарушениями.

В таблице приведены выборочные данные регрессионного анализа, проведенного в рамках BRIDGE Screening Programme, для состояний, степень ассоциации которых с БПР считается дискуссионной [2]. Полученные результаты варьировали в зависимости от применяемых диагностических алгоритмов.

По данным исследования, злоупотребление алкоголем, немедицинское применение психоактивных веществ при БПР встречаются чаще, чем при УДР. Частота злоупотребления алкоголем/психоактивными веществами как расстройств, коморбидных с БПР, составляла: при оценке с использованием DSM-IV – 3%, mDSM – 6%, DSB – 5%, HCL-32 R2 – 5%. Частота коморбидности этих нарушений с УДР при использовании DSM-IV составляла 3%, mDSM – 2%, DSB – 2%, HCL-32 R2 – 2%. при оценке с использованием всех, кроме DSM-IV.

Результаты регрессионного анализа свидетельствуют, что злоупотребление алкоголем, немедицинское применение психоактивных веществ, наблюдающиеся при аффективных расстройствах, являются переменными, к которым афинны все, кроме DSM-IV, диагностические алгоритмы.

По данным настоящего исследования, при биполярной депрессии уровень коморбидности с тревожно-фобическими расстройствами недостоверно выше, чем при униполярной. Соотношение частоты встречаемости тревожно-фобических расстройств при БПР и УДР при диагностике с использованием DSM-IV составляет 1 : 0,95, mDSM – 1 : 1,07, DSB – 1 : 1,22, HCL-32 R2 – 1 : 1,16. Пограничное личностное расстройство при биполярной депрессии также встречается чаще, чем при униполярной. Соотношение частоты его встречаемости при БПР и УДР при диагностике с использованием DSM-IV составляет 1 : 1,22; mDSM – 1 : 2,14, DSB – 1 : 2,5, HCL-32 R2 – 1 : 2,17. Соотношение частоты встречаемости тревожно-фобических расстройств при БПР и УДР при диагностике с использованием DSM-IV составляет 1 : 0,95, mDSM – 1 : 1,07; DSB – 1 : 1,22, HCL-32 R2 – 1 : 1,16. Таким образом, пограничное и тревожно-фобические личностные расстройства демонстрируют связь со всеми диагностическими алгоритмами; различия в частотах диагностики коррелируют с их индивидуальной чувствительностью, проанализированной выше.

Расстройства с дефицитом внимания/гиперактивностью были связаны с mDSM, фармакологически индуцированные инверсии фаз – с DSB и HCL-32 R2. Эти данные отражают давние дискуссии о наличии/отсутствии континуума состояний между БПР и расстройством с дефицитом внимания/гиперактивностью и о том, является ли инверсия фазы при терапии антидепрессантами предиктором биполярного течения депрессии.

Несколько менее масштабных, но методологически корректных исследований [4-7] посвящены изучению связи между БПР и другими психическими расстройствами, наличие которых удавалось установить в течение всей жизни больного. Учитывались диагнозы по осям I и II DSM-IV. Диагнозы некоторых психических расстройств с учетом данных катамнестических исследований пересматривались. В таком случае они учитывались как новое расстройство.

Согласно данным Р.К. Кесслера [4], у 50-70% лиц с БПР в течение жизни диагностировалось, по меньшей мере, еще одно психическое расстройство по осям I и II DSM-IV. Тревожные расстройства на протяжении жизни диагностировались у 93%, психические расстройства, связанные с употреблением психоактивных веществ, – у 71%, зависимость от алкоголя – у 61%, поведенческие нарушения – у 59%, поведенческие нарушения в подростковом возрасте – у 29% пациентов с БПР. Такая коморбидность усложняла диагностику и лечение больных. Приведенные данные получены в результате исследований на выборке тяжелых пациентов с БПР, многие из которых были госпитализированы и не репрезентативны для БПР в целом.

В другом выборочном исследовании [5, 6] было рандомизировано 288 амбулаторных больных БПР. У 65% пациентов в течение жизни выполнялись критерии еще, по меньшей мере, одного расстройства; у 24% – двух или более расстройств по оси I DSM-IV. Три или более коморбидных расстройств по осям I и II DSM-IV имели 24% пациентов с БПР. Тревожные, поведенческие расстройства и токсикомании были наиболее частыми коморбидными расстройствами, диагностированными как в течение первого года наблюдения после рандомизации, так и на протяжении последущей жизни. Коморбидные расстройства оси I DSM-IV коррелировали с более ранним возрастом манифестации аффективных симптомов БПР, течением с быстрой цикличностью, прогредиентным течением с утяжелением последующих депрессивных эпизодов и накоплением лиц, злоупотребляющих психоактивными веществами среди ближайших родственников [5]. Другие ассоциированные с осью I DSM-IV расстройства редко встречались у лиц с БПР, но их манифестация коррелировала с большим суицидальным риском и резистентностью к терапии солями лития [6].

При ретроспективном исследовании 44 амбулаторных больных, страдающих БПР-I с коморбидным тревожным расстройством, с генеральной выборкой лиц с БПР-I [7], установлено, что для них характерны: более ранний возраст появления первых симптомов заболевания (2,9 ± 6,1 в сравнении с 22,0 ± 12,7 годами), большие частота токсикоманий в семейном и личном анамнезе (56,5 в сравнении с 23,8%), тяжесть депрессивных эпизодов по HDRS, MADRS, BDI, частота суицидальных мыслей и действий (56,5 в сравнении с 23,8%), худшие показатели общего функционирования по GAF, резистентность к терапии.

Диагностические критерии БПР в DSM-V и ICD-11

Научный комитет по разработке DSM-V стремится повысить достоверность и клиническую целесообразность ныне действующей DSM-IV. DSM-V планируется ввести в клиническую практику в 2012 г. Одним из базовых направлений внесения изменений в психиатрическую часть классификации ICD-11 является сближение ее с DSM. Научный комитет ICD-11 планирует завершить свою работу в 2011 г. Помимо изменений формата и общего содержания классификации, существенные изменения планируются в конкретных областях, таких как диагностические критерии БПР [8-11].

Одной из основных инноваций является включение в DSM-V и ICD-11, в дополнение к традиционным категориальным системам диагностики психических расстройств, специального мерного модуля [8]. Принято согласованное решение, что в классификациях будут использованы 6 модулей: I – для квалификации традиционных для клинической психиатрии категорий, II – для оценки наличия и тяжести основных симптомокомплексов, III – для квалификации лабораторных данных, семейной истории, ответа на ранее применявшееся лечение, IV – для диагностики общемедицинских (непсихических) заболеваний, V – для описания психологических состояний, VI – для квалификации социальных проблем (связанных с референтным социальным окружением и персональным социальным функционированием). Вторая ось предусматривает возможность 4 градаций оценки для следующих клинико-психопатологических категорий: психотические (позитивные), негативные, маниакальные, депрессивные, тревожные, обсессивно-компульсивные симптомы, нарушения когнитивного функционирования, немедицинское применение веществ, импульсивность, суицидальность, проблемы, связанные с пищевым поведением, сном, сексуальные проблемы.

В 10-м номере журнала «Биполярное расстройс-тво» за 2008 г. опубликованы предложения целевой группы Международного общества по изучению биполярного расстройства (ISBD) для DSM-V [9]. Эти рекомендации включают ряд конкретных предложений.

1. Дополнить диагностические критерии БПР биомаркерами, критериями выраженности маниакальной и депрессивной симптоматики, критериями нарушений нейрокогнитивных функций.
2. Предусмотреть в диагностических критериях БПР специальный порядок квалификации психотических симптомов.
3. Пересмотреть порядок диагностики униполярной и биполярной депрессии, дополнив поперечный анализ симптоматики критериями, основанными на вероятностном подходе. При дифференциальной диагностике биполярной и униполярной депрессии предлагается учитывать предикторы биполярности: увеличенную продолжительность сна и/или повышенный аппетит, психомоторную ретардацию, психотические симптомы в структуре депрессивного эпизода, лабильность настроения, ранний (менее 20 лет) возраст манифестации, высокая (более 5 эпизодов) частота рецидивов депрессии, короткая (менее 3 месяцев) длительность депрессивного эпизода или быстрый (менее чем через 2 недели) ответ на терапию антидепрессантами или инверсию фазы после приема психоактивных веществ, наличие БПР в семейном анамнезе [10].
4. Пересмотреть диагностические критерии гипомании: разрешить рассматривать гиперактивность в качестве альтернативы витально приподнятому настроению, cнизить требования к минимально необходимой продолжительности расстройства при диагностике до 2 дней, ввести категорию смешанной гипомании, разрешить диагностику мании/гипомании в случаях, когда манифестация этих состояний ассоциирована с предшествующим употреблением веществ или психоактивных препаратов. Ввести диагностические критерии для разграничения смешанных эпизодов мании/гипомании с течением БПР со сверхбыстрой сменой фаз [11].
5. Пересмотреть диагностические критерии сезонного аффективного расстройства, предусмотрев возможность диагностики как депрессивных, так и маниакальных эпизодов.
6. Ввести в систематику понятие преобладающей полярности как спецификатора варианта течения БПР.
7. Изъять из систематики спецификатор шизоаффективного расстройства. Вместо него предлагается использовать несколько новых диагностических категорий: шизофрению с маниакальными, смешанными, депрессивными симптомами; БПР с симптомами шизофрении; тяжелую депрессию с симптомами шизофрении.
8. Ввести новый спецификатор – БПР у детей и подростков, сформулировав для него специальные диагностические критерии, обеспечивающие его разграничение с расстройствами с дефицитом внимания/гиперактивностью, поведения и личности. При диагностике мании/гипомании у детей и подростков предлагается, в частности, разрешить в качестве альтернативы приподнятому настроению рассматривать гиперактивность и эйфорию, при диагностике депрессии/ субдепрессии – раздражительность при условии наличия эпизодической флуктуации этих симптомов.

Антипсихотики и антидепрессанты: сравнение терапевтических альтернатив

Первичные и коморбидные с БПР тревожные симптомы или расстройства

Как атипичные антипсихотики, так и антиконвульсанты могут быть эффективными при терапии БПР с симптомами тревоги (рис. 1). Соли вальпроевой кислоты, кветиапин и габапентин эффективны у лиц с БПР как при симптомах тревоги, так и при генерализованном тревожном, социальном тревожном и обсессивно-компульсивном расстройствах [12-18]. Отсутствуют достоверные данные о чувствительности к антипсихотикам панического расстройства. В небольшом контролируемом плацебо исследовании на лицах с паническим расстройством [19] продемонстрировано, что соли вальпроевой кислоты могут приводить к существенному сокращению интенсивности и продолжительности панических атак. В другом экспериментальном исследовании [20] на 16 добровольцах, страдающих паническим расстройством, было установлено, что соли вальпроевой кислоты могут ингибировать панические атаки, вызванные введением лактата. При дальнейшей терапии солями вальпроевой кислоты в рамках 4-недельного открытого контролируемого исследования комплексная ремиссия была достигнута у 6 из 14 больных, еще у 4 наблюдалась 50% редукция припадков.

Биполярное расстройство, ассоциированное со злоупотреблением алкоголя и психоактивных веществ

В 2004 г. были опубликованы результаты многоцентрового исследования, известного как STEP-BD [21]. На протяжении жизни коморбидные расстройства, связанные с немедицинским применением различных веществ, диагностированы у 48% рандомизированных пациентов с БПР. На момент рандомизации текущее расстройство, связанное с зависимостью от алкоголя, установлено у 8% больных. Еще у 5% пациентов диагностирована зависимость от других психоактивных веществ. Результаты исследования продемонстрировали, что у лиц с БПР крайне редко проводится лечение зависимости от алкоголя и других психоактивных веществ. Только 0,4% пациентов с БПР, включенных в STEP-BD, получали такую терапию. Исследование также продемонстрировало, что лечение состояний зависимости от алкоголя и психоактивных веществ у лиц с БПР может быть эффективным. Вальпроаты и карбамазепин могут быть рекомендованы для такой терапии. Больные с зависимостью от психоактивных веществ обычно нуждаются в приеме других соматотропных и психотропных препаратов. Сложности контроля их сывороточной концентрации при приеме совместно с карбамазепином делают применение вальпроатов предпочтительным.

Эффективность солей вальпроевой кислоты при БПР с коморбидным алкоголизмом удалось доказать в ходе небольшого 24-недельного двойного слепого контролируемого плацебо исследования [22]. Соли вальпроевой кислоты или терапию плацебо в группах сравнения добавляли к стандартному лечению, включавшему прием солей лития и психосоциальные интервенции (еженедельное консультирование). Не обнаружено значимых различий в тяжести аффективных расстройств и их вариабельности между группами сравнения, но у больных, получавших соли вальпроевой кислоты, значительно снижалась интенсивность пьянства. Удельный вес лиц в выборке пациентов, воздерживавшихся от запоев в течение 24 недель наблюдения, получавших соли вальпроевой кислоты, был практически в 3 раза выше, чем при приеме плацебо (рис. 2).

Трансформация обсессивного влечения к алкоголю в компульсивное при прогрессировании алкоголизма лежит в основе формирования запойного пьянства. Злоупотребление алкоголем может сопровождаться поведенческими нарушениями, измененными формами опьянения, состояниями похмелья с тревогой и агрессивным поведением (дисфориями). Общепризнано, что карбамазепин проявляет афинность к этим состояниям. Эффективность применения солей вальпроевой кислоты для подавления запоев у лиц с БПР в приведенном выше исследовании, по-видимому, также связана с их влиянием на влечение к алкоголю, импульсивность и дисфории.

В этом контексте интерес представляют данные о том, что вальпроаты эффективны при импульсивности и агрессивности у пациентов с пограничным расстройством личности [23]. На рисунке 3 представлены результаты двойного слепого контролируемого плацебо исследования вальпроата натрия при пограничном расстройстве личности, опубликованные в «Американском журнале психиатрии» в 2005 г. [24].

Высокая афинность тимостабилизаторов к импульсивности и агрессивности при пограничном расстройстве личности ставит вопрос об их возможном этиопатогенетическом единстве с континуумом биполярных расстройств.

Острая биполярная мания

В 2005 г. Т.А. Кеттером [26] были опубликованы результаты метаанализа 15 контролируемых плацебо исследований, посвященных изучению эффективности антиконвульсантов и антипсихотиков при острой мании у лиц с БПР. Генеральная выборка составила 3190 человек. В рамках исследования с применением солей лития рандомизировано 134 больных (средняя доза – 1950 мг/сут), солей вальпроевой кислоты – 255 (169 мг/сут), карбамазепина – 223 (707 мг/сут), рисперидона – 273 (4,9 мг/сут), оланзапина – 304 (16 мг/сут), кветиапина – 208 ( 575 мг/сут), зипразидона – 268 (121 мг/сут), арипипразола – 260 (28 мг/сут). Плацебо получали 1265 пациентов.

Сравнение удельного веса респондеров (лиц с редукцией симптомов мании не менее чем на 50%) при различных вариантах лечения позволило распределить препараты, включенные в метаанализ, на три группы. К 1-й группе можно отнести рисперидон и оланзапин, при терапии которыми острой мании удельный вес респондеров превышал 55%. Несколько неожиданным является вывод о том, что результативность терапии с применением рисперидона была выше таковой при назначении оланзапина. Более 50% респондеров зарегестрировано в исследованиях с применением лития, карбамазепина, рисперидона и оланзапина (2-я группа). В исследованиях с применением других препаратов (3-я группа) удельный вес респондеров был несколько ниже – 50%. При применении плацебо лица, квалифицированные как респондеры, составляли около 30% выборки. Все препараты, применявшиеся в исследованиях, включенных в метаанализ, были достоверно эффективнее, чем плацебо. Карбамазепин имел более выраженное влияние, чем соли вальпроевой кислоты. Соли вальпроевой кислоты по своей эффективности были подобны оланзапину и кветиапину. Соли вальпроевой кислоты и кветиапин по своей переносимости имели существенные преимущества перед оланзапином, рисперидоном и карбамазепином.

Обновленные в 2009 г. клинические рекомендации по оказанию помощи лицам с БПР Канадского исследовательского сообщества проблем терапии аффективных и тревожных расстройств (CANMAT) при обосновании выбора препарата для терапии острой мании особое внимание обращают на скорость терапевтического ответа (время начала действия) (рис. 4) [27]. Менее чем за неделю формируется терапевтический ответ на лечение зипразидоном, арипипразолом, кветиапином, рисперидоном, от одной до двух недель – солями вальпроевой кислоты и литием, от двух до трех недель – карбамазепином и оланзапином. В зависимости от применяемой лекарственной формы средние значения времени начала действия могут варьировать в широком диапазоне: при применении оланзапина – от 7 до 21 дней, карбамазепина – от 7 до 14 дней, кветиапина – от 3 до 7 дней.

В качестве первой линии фармакотерапии острой мании при БПР клинические рекомендации рассматривают: монотерапию литием, солями вальпроевой кислоты, оланзапином, рисперидоном, кветиапином, арипипразолом, зипразидоном; литий или соли вальпроевой кислоты в комбинации с рисперидоном, литий или соли вальпроевой кислоты в сочетании с кветиапином, литий или соли вальпроевой кислоты совместно с оланзапином, литий или соли вальпроевой кислоты в комбинации с арипипразолом [26]. Таким образом, при симптомах мании назначение антипсихотиков не является обязательным: монотерапия вальпроатами эффективно купирует симптомы мании (рис. 5).

Недавно появились данные, свидетельствующие о возможной эффективности при острой мании амисульприда. По результатам 3-месячного открытого сравнительного исследования, терапия вальпроатом натрия в комбинации с амисульпридом была эффективнее и лучше переносилась, чем терапия вальпроатом и галоперидолом.

Острая биполярная депрессия

В качестве первой линии фармакотерапии при острой биполярной депрессии клинические рекомендации CANMAT предлагают следующие последовательные терапевтические альтернативы: литий, ламотриджин, кветиапин, литий или соли вальпроевой кислоты в комбинации с антидепрессантом (ингибитором обратного захвата серотонина), литий совместно с солями вальпроевой кислоты, литий или соли вальпроевой кислоты в сочетании с бупропионом, оланзапин в комбинации с флуоксетином [28]. В качестве второй линии предлагается использовать кветиапин в сочетании с антидепрессантом (ингибитором обратного захвата серотонина), соли вальпроевой кислоты, литий или соли вальпроевой кислоты в комбинации с ламотриджином.

Список литературы находится в редакции.