Рекомендации Европейской федерации неврологических обществ по фармакотерапии невропатического болевого синдрома

Несмотря на значительный рост числа рандомизированных контролируемых плацебо исследований невропатического болевого синдрома (НБС) за последние несколько лет, его терапия по-прежнему далека, чтобы считаться удовлетворительной, – лишь менее чем у половины пациентов происходят существенные положительные изменения в состоянии при использовании любого из фармакологических препаратов [1, 2]. Рандомизированные контролируемые исследования (РКИ), как правило, осуществляются при участии пациентов, категоризируемых согласно этиологии их заболеваний. Большинство РКИ проводили для изучения постгерпетической невралгии (ПГН) и болевой полинейропатии (БПН), в то время как очень немного исследований посвящено другим состояниям, связанным с периферическим НБС, в том числе тригеминальной невралгии (ТН) и центральному болевому синдрому (ЦБС). Кроме этого, не проведено ни одного РКИ по изучению болезненных радикулопатий. В последнее время предложены терапевтические стратегии по выбору методов лечения, которые направлены на предполагаемый механизм возникновения боли [3, 4], однако этот подход остается сложным для применения в клинической практике [5-7].

Несмотря на то что недавно были опубликованы данные тщательно проведенных метаанализов и систематических обзоров (СО) [1, 2, 8-11], по-прежнему существует недостаток единых мнений среди экспертов в отношении клинических рекомендаций, касающихся лечения НБС. Это, главным образом, может быть связано с неоднородностью данного синдрома в отношении этиологии, симптоматики, а также лежащих в его основе механизмов.

Методы и классификация доказательств

Начальный поиск проводили через центральную базу данных Кокрановской библиотеки, MEDLINE и другие электронные базы данных (в настоящее время – 1966). Также осуществляли поиск по справочным спискам, опубликованным в метаанализах, обзорах и других клинических сообщениях. Для того чтобы невропатолог имел ясные показания относительно медикаментозного лечения наиболее изученных состояний, сопровождающих болевой синдром, рабочей группой принято решение опубликовать отдельные разделы для болезненной полинейропатии, ПГН, ТН и ЦБС (повреждения спинного мозга [ПСМ], постинсультный болевой синдром и рассеянный склероз [РС]). Кроме того, рабочая группа сообщила и о других менее изученных состояниях, сопровождающих НБС (посттравматические/постхирургические повреждения нервов, боли фантомных частей тела, синдром Гийена – Барре) и полиэтиологический невропатический болевой синдром (ПНБС).

В классификации доказательств и рекомендаций придерживались стандартов Европейской федерации неврологических обществ (EFNS) [12]. В частности к классу I относятся не только адекватные проспективные РКИ, но и адекватно проведенные СО.

Результаты

Болевая полинейропатия

БПН – широко распространенное состояние, связанное с развитием НБС. Классическим примером может служить диабетическая полинейропатия. Обычно пациенты предъявляют жалобы на спонтанную или вызванную стимуляцией дистально и симметрично распределенную боль [18]. Диабетическая и недиабетическая БПН сходны как в отношении симптоматики, так и в отношении ответа на терапию (класс I СО) [19]. Единственным исключением представляются индуцированные ВИЧ и химиотерапией нейропатии, которые описаны отдельно.

Антидепрессанты. Данный класс препаратов рассмотрен в двух метаанализах болевого синдрома класса I, включавших БПН [11, 14]. Собраны доказательства эффективности трициклических антидепрессантов (ТЦА) – амитриптилина, кломипрамина, дезипрамина, имипрамина, с тех пор как 30 лет назад они были впервые применены для лечения БПН (табл. 1). Большинство данных связано с относительно небольшими перекрестными исследованиями классов I и II, в которых эффективность препаратов могла быть переоценена. Показатель NNT (представляет собой количество пациентов, которых необходимо пролечить для достижения намеченного результата минимум у одного пациента и свидетельствует об эффективности метода лечения) для ТЦА при БПН составил 2,1 (доверительный интервал [ДИ] 1,8-2,6) для препаратов со сбалансированным ингибированием обратного захвата серотонина и норадреналина и 2,5 (ДИ 1,9-3,6) – преимущественно ингибирующих обратный захват норадреналина [14]. В одном исследовании амитриптилин был немного, но достоверно эффективнее мапротилина (класс I) [20], тогда как в другом не наблюдали достоверных различий между кломипрамином и дезипрамином (класс I) [21].

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) или миансерин приводили к незначительному или клинически недостаточному купированию боли в четырех исследованиях класса I (класс I СО) [11, 14], тогда как ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина (ИОЗСН), такие как венлафаксин в дозе 150-225 мг/сут (класс I) [22, 23] и дулоксетин по 60-120 мг/сут (класс I) [24, 25], были эффективны, хотя их влияние в целом умеренно. В исследовании прямого сравнения лекарственных средств при участии 33 пациентов венлафаксин был менее эффективен, чем имипрамин, в доле респондентов (класс I) [23].

Противоэпилептические препараты (ПЭП). В одном небольшом двойном слепом исследовании (n = 16) сообщается о подобной эффективности карбамазепина и комбинации нортриптилина и флуфеназина, однако маленький размер выборки мог помешать демонстрации различий (класс II) [28].

Согласно обзору материалов конгресса EFNS (2004) и нескольким неопубликованным отрицательным данным исследований, сведения по поводу применения окскарбазепина в отношении БПН неопределенные. Однако в недавнем двойном слепом исследовании с параллельными группами и использованием плацебо продолжительностью 16 недель обнаружена умеренная, но достоверная эффективность окскарбазепина в дозе 300-1800 мг/сут при лечении диабетической БПН с NNT, равным 5,9 (ДИ 3,2-42,2; класс II) [29].

Ламотриджин продемонстрировал достоверную эффективность с NNT 4,0 (ДИ 2,1-42) при лечении диабетической БПН (класс II) [30].

В трех крупных контролируемых исследованиях (класс I СО) [31] топирамат не обеспечил купирование диабетической БПН, в более поздних испытаниях обнаружен его незначительный эффект (NNT 7,4; ДИ 4,3-28,5; класс I) [32].

Поскольку данные относительно приема вальпроата оказались противоречивыми, – два исследования с положительными результатами (NNT 1,5; ДИ 1,2-2,2; класс II) и одно – с отрицательными (класс I), его потенциал в лечении БПН требует дальнейшего изучения [33-35].

На сегодняшний день к ПЭП с наилучшими доказательствами эффективности при терапии БПН относятся габапентин в дозе 1200-3600 мг/сут и прегабалин по 150-600 мг/сут (класс I) [36-39]. В соответствии с данными различных исследований, эти препараты купируют диабетическую БПН (NNT 3,9; ДИ 3,2-5,1). Большинство начальных исследований эффективности прегабалина были с недостатками в дизайне в связи с исключением лиц, не отвечавших на терапию ГБП, что в результате немного превысило данные при наборе пациентов в исследование. Однако в двух РКИ класса I, в которых подобные критерии не использовались, сообщалось о положительном влиянии препарата [40, 41]. Существует одно контролируемое исследование сравнения эффективности габапентина (1800 мг/сут) и амитриптилина (75 мг/сут). В связи с недостаточным размером выборки различий в оказываемом эффекте и переносимости между препаратами не установлено (класс II) [42]. В одном неопубликованном исследовании с параллельными группами сравнивались прегабалин и амитриптилин с плацебо; амитриптилин в отличие от прегабалина оказался достоверно эффективнее, чем плацебо, в отношении первичной конечной точки, однако испытание могло быть основано на достоверных различиях в исходных характеристиках между двумя группами активного лечения.

Опиаты. Оксикодон (средняя рекомендуемая дозировка – 37-60 мг/сут, диапазон –10-99 мг/сут) – единственный чистый опиат, эффективный в отношении БПН (NNT 2,6; ДИ 1,9-4,1; класс I) [43, 44]. Пациенты, ранее получавшие опиаты, были допущены к участию в исследованиях, что могло привести к увеличению доли лиц, отвечавших на опиаты, и уменьшить количество случаев побочных эффектов. Трамадол в дозе 200-400 мг/сут с опиатным и моноаминергическим эффектами также успешно купирует БПН (NNT 3,4; ДИ 2,3-6,4; класс I) [45, 46].

Другие препараты. Применение антиаритмического препарата мексилетина не приводило к достоверному купированию боли в четырех исследованиях классов I, II при терапии БПН (класс I СО) [2]. Использование топического капсаицина дало противоречивые результаты в пяти исследованиях классов I, II, что не подтверждает целесообразность его приема для купирования боли при БПН (класс I СО) [2]. Применение антагониста NMDA-рецепторов мемантина не продемонстрировало убедительной эффективности при лечении БПН (класс I СО) [47], тогда как в двух небольших исследованиях обнаружено купирование боли при приеме слабого антагониста NMDA-рецепторов декстрометорфана (класс II) [48]. Об эффективности леводопы сообщается в одном небольшом РКИ (класс II) [49]. Другие препараты, изученные в отношении БПН (ацетилсалициловая кислота, нестероидные противовоспалительные средства, топическая форма клонидина), имеют ограниченную или недостаточную эффективность на основании исследований классов I, II или недоступны для использования (класс I СО) [19].

ВИЧ-ассоциированные и индуцированные химиотерапией нейропатии. При лечении ВИЧ-ассоциированной нейропатии в двух РКИ с параллельными группами не продемонстрировано преимуществ ламотриджина (300-600 мг/сут) за исключением подгруппы пациентов, где успех лечения был связан с использованием сопутствующей антиретровирусной терапии (класс I, II) [50, 51].

В одном перекрестном РКИ габапентин (титрованный до 2400 мг/сут) облегчал боль и улучшал сон без каких-либо достоверных отличий от плацебо (класс II) [52].

На основании исследований класса I, II существуют доказательства, что амитриптилин [53, 54], топические аппликации лидокаина [55], мексилетин [54, 56] и капсаицин [57] недостаточно эффективны.

В одном РКИ класса II сообщается о небольших преимуществах нортриптилина (100 мг/сут) при цисплатин-индуцированной нейропатии в купировании боли и парестезий (за исключением второго периода лечения, вероятно, из-за отсроченного эффекта), но основные ограничения этого исследования заключаются в отсутствии разделения между болью и парестезиями [58].

Комбинированная терапия. Целесообразность комбинированного лечения была определена в двух РКИ. Самое крупное из них, которое также включало пациентов с ПГН, продемонстрировало синергический эффект комбинации габапентина и морфина с лучшим обезболиванием в более низких дозах каждого из препаратов, чем любого из них в виде монотерапии, но дополнительный эффект их сочетания был низок (класс I) [59]. В другом исследовании с параллельными группами продемонстрировано превосходство комбинации габапентина и венлафаксина в отношении купирования боли, улучшения настроения и качества жизни по сравнению с сочетанием габапентина и плацебо, однако изученная выборка была очень небольшой – 11 пациентов (класс II) [39].

Рекомендации по лечению БПН

• ТЦА, дулоксетин, венлафаксин, габапентин, прегабалин, опиаты и трамадол (уровень доказательности А) используют в терапии БПН с установленной эффективностью на основе исследований класса I (за исключением ВИЧ-ассоциированной полинейропатии).
• ТЦА или габапентин/прегабалин рекомендуется применять в качестве препаратов первого выбора.
• Дулоксетин и венлафаксин (ИОЗСН) рассматриваются в качестве альтернативного варианта, поскольку они обладают умеренной эффективностью, но являются более безопасными, имеют меньше противопоказаний, чем ТЦА, и именно им следует отдавать предпочтение перед ТЦА у больных с сердечно-сосудистыми факторами риска.
• Опиаты (потенциальные проблемы терапии боли, не связанной с раком и приемом ламотриджина) относятся ко второй/третьей линии лечения (уровень доказательности В) .
• Капсаицин, мексилетин, окскарбазепин, СИОЗС, топирамат (уровень доказательности А), мемантин, миансерин и топические формы клонидина менее эффективны (уровень доказательности В).
• У карбамазепина невысокая доказательная база (уровень доказательности С). Требует ограничения использование декстрометорфана и леводопы, как и применение вальпроатов, по которым были получены противоречивые результаты.
• Ламотриджин эффективен в подгруппе пациентов с ВИЧ-ассоциированной полинейропатией, получавших антиретровирусную терапию, о чем сообщалось в исследовании класса I, однако в испытании класса II продемонстрированы совершенно противоположные результаты (уровень доказательности В). В целом, обнаружена устойчивость ВИЧ-ассоциированной полинейропатии к большинству изученных на сегодняшний день препаратов.

Постгерпетическая невралгия

ПГН является болезненным осложнением перенесенного herpes zoster. Наиболее важными факторами риска развития ПГН являются пожилой возраст и наличие в анамнезе тяжелого острого болевого синдрома. Лица с ПГН обычно описывают постоянную жгучую боль, перемежающуюся боль с ощущениями прокалывания и прострелов, а также почти в 90% случаев наблюдается аллодиния, связанная с раздражением кисточкой. У отдельных пациентов любой компонент может быть наиболее мучительным признаком боли [60].

Антидепрессанты. ТЦА, такие как амитриптилин (средняя доза – 65-100 мг/сут), нортриптилин (средняя доза – 89 мг/сут) и дезипрамин (средняя доза – 65-73 мг/сут), эффективны при ПГН, что основывается на данных трех контролируемых плацебо исследований классов I и II с комбинированным NNT 2,6 (ДИ 2,1-3,5; класс I СО) [8, 9].
В двух небольших исследованиях антидепрессант мапротилин был менее эффективен, чем амитриптилин (класс II) [61] и нортриптилин, но имел лучшую переносимость (класс II) [62]. Не существует никаких РКИ по изучению эффективности СИОЗС и ИОЗСН в лечении ПГН.

ПЭП. Габапентин в дозе 1800-3600 мг/сут и прегабалин по 150-600 мг/сут (класс I) [65, 66] последовательно продемонстрировали эффективность в терапии ПГН с NNT 4,4 (ДИ 3,3-6,1) для габапентина и 4,9 (3,7-7,6) – для прегабалина (класс I СО) [9]. Недавно сообщалось об очень хороших результатах, полученных вследствие исследования вальпроата в дозе 1000 мг/сут (NNT 2,1; ДИ 1,4-4,2; класс II) [66].

Топическое лечение. В трех контролируемых плацебо исследованиях (все с коротким сроком, до 3 недель) была продемонстрирована эффективность повторного применения аппликаций с лидокаином (5%) у больных с ПГН, имевших аллодинию (класс II) [68-70]. В двух РКИ с параллельными группами обнаружен положительный эффект (хотя и небольшой степени выраженности) топической формы капсаицина (0,075%) при наличии ощущения жжения у большинства пролеченных лиц (класс I) [72, 73].

Опиаты. В двух перекрестных конролируемых плацебо РКИ доказана эффективность оксикодона, морфина и метадона в терапии ПГН (класс I) [74, 75]. В одном неконтролируемом плацебо исследовании с параллельными группами сообщалось о лучшей эффективности высоких доз леворфанола по сравнению с низкими в терапии лиц с ПГН (большая группа пациентов с полиэтиологическим НБС) (класс I) [76].

Трамадол (средняя доза – 275 мг/сут, до 400 мг/сут) продемонстрировал умеренную эффективность лишь при некоторых измерениях интенсивности спонтанной боли при ПГН (NNT 4,8; ДИ 2,6-26,9; класс I) [77]; в это исследование были включены только пациенты с болью, длящейся меньше года. Таким образом, некоторые больные могли выздороветь спонтанно во время проведения исследования, в котором частота ответа на плацебо было высокой.

Другие препараты. Антагонисты рецепторов NMDA декстрометорфан и мемантин так же, как и лоразепам (относящийся к анксиолитикам бензодиазепинового ряда), неэффективны в лечении ПГН (класс I, II) [47, 48, 78, 79].

Рекомендации по лечению ПГН

• Для терапии ПГН используют такие препараты с установленной эффективностью, как ТЦА, габапентин, прегабалин (уровень доказательности А, класс исследований I).
• Капсаицин, трамадол, топический лидокаин и вальпроат (уровень доказательности В) относятся к препаратам с более низкой эффективностью или ограниченной доказательностью.
• ТЦА или габапентин/прегабалин рекомендуют в качестве лекарственных средств первой линии лечения.
• Топический лидокаин изучен только у пациентов с аллодинией в краткосрочных исследованиях или в ретроспективном анализе крупных исследований. Однако, благодаря превосходной переносимости, этому методу терапии можно отдать предпочтение при лечении лиц пожилого возраста, особенно пациентов с аллодинией и небольшой зоной боли.
• Сильные опиаты следует рекомендовать в качес­тве препаратов второго выбора.
• Мексилетин, лоразепам и антагонисты NMDA-рецепторов относятся к лекарственным средствам со слабой эффективностью или к неэффективным (уровень доказательности А).

Тригеминальная невралгия

ТН в большинстве случаев проявляется пароксизмальным болевым синдромом, в виде внезапных, очень кратких острых приступов боли. Боль может быть спонтанной или индуцированной инертными стимулами в определенных зонах лица или полости рта (триггерных зонах). ТН подразделяется на классическую, вследствие васкулярной компрессии тройничного нерва в мостомозжечковом углу или когда причина не может быть обнаружена, и симптоматическую – при органических процессах в мостомозжечковом углу: опухолях, воспалительных процессах и рассеянном склерозе. Пациенты с симптоматической ТН показывают слабый ответ на терапию [80].

ПЭП. Фенитоин был первым препаратом, использованным для лечения ТН, однако в отношении этого состояния проведены лишь исследования класса IV (класс I СО) [81]. Использование карбамазепина осложнено фармакокинетическими факторами и иногда серьезными неблагоприятными событиями, особенно у пациентов пожилого возраста. Однако известно, что его плохая переносимость компенсируется превосходной эффективностью.

Окскарбазепин широко используется в качестве начального средства терапии ТН [83]. Существуют двойные слепые РКИ сравнения окскарбазепина (средняя доза – 1038 мг/сут) и карбамазепина (средняя доза – 734 мг/сут).

Согласно сводному индексу эффективности, ламотриджин в дозе 400 мг/сут был эффективен в качестве средства вспомогательной терапии у 14 па­циен­тов (класс II) [87].

В небольших неконтролируемых исследованиях класса IV сообщалось о положительном влиянии некоторых других ПЭП (клоназепам, габапентин, вальпроат).

Другие препараты. В небольших исследованиях класса II (10-15 пациентов) продемонстрировано, что баклофен в качестве монотерапии уменьшает количество приступов [88, 89].

Комбинированная терапия. Учитывая сравнительно узкий механизм действия доступных препаратов, комбинированное лечение может оказаться полезным, однако нет никаких опубликованных исследований, в которых бы сравнивались политерапия и монотерапия [96].

Симптоматическая ТН. Только в исследованиях класса IV сообщали о преимущественных эффектах ламотриджина, габапентина или топирамата при лечении ТН, связанных с РС (класс I СО) [81]. Все исследования ТН, вызванного опухолями мостомозжечкового угла или другими опухолями задней ямки, посвящены только хирургическому лечению.

Рекомендации по лечению идиопатической ТН

• Карбамазепин в дозе 200-1200 мг/сут (уровень доказательности А) и окскарбазепин по 600-1800 мг/сут (уровень доказательности В) применяются наиболее широко.
• Окскарбазепин обладает меньшей доказательной силой, чем карбамазепин, но его использование является более безопасным.
• Карбамазепин и окскарбазепин рекомендованы в качестве препаратов первой линии.
• Не существует никаких доказательств того, что комбинированная терапия является пред­почтительной.
• У пациентов, не отвечающих на лечение, хирургическое вмешательство дает превосходные результаты. Многие пациенты не в состоянии выдержать несколько недель фармакологических испытаний и нуждаются в срочном внимании со стороны нейрохирургов.
• Баклофен или ламотриджин могут быть предложены в качестве вспомогательных средств лицам, устойчивым к карбамазепину или окскарбазепину, особенно если пациент отказывается от оперативного вмешательства. Баклофен и ламотриджин имеют уровень доказательности С.
• Больных ТН следует обучить адаптировать дозирование препаратов к частоте приступов, поскольку ТН, как правило, длится пожизненно с чередующимися периодами частичной или полной ремиссии и рецидивов.

Центральный болевой синдром

ЦБС может быть следствием инсульта, РС либо иметь другую этиологию [97]. Боль может быть жгучей, стреляющей, ноющей или колющей и часто сопровождается дизестезий, гипералгезией или аллодинией, особенно с раздражением кисточкой или холодом [97, 98].

ТЦА. Амитриптилин был изучен для лечения постинсультного болевого синдрома и болевого синдрома при повреждении спинного мозга (ПСМ). У 15 пациентов с постинсультной болью амитриптилин в дозе 75 мг ежедневно был эффективнее плацебо (NT 1,7; ДИ 1,2-3,1) и карбамазепина по 800 мг, эффективность последнего была сопоставима с плацебо (класс I) [99]. В большом исследовании лиц с болевым синдромом, связанным с ПСМ (n = 84), амитриптилин в средней дозе 55 мг/сут был признан неэффективным, однако отсутствие эффекта может быть связано с неадекватной оценкой НБС (класс I) [100].

ПЭП. В исследовании класса I при участии 30 па­циентов с постинсультным болевым синдромом ламотриджин в дозе 200 мг/сут достоверно снижал интенсивность боли по сравнению с плацебо [101].
У лиц с травматическим ПСМ повышение дозы ламотриджина до 400 мг/сут было недостаточным для того, чтобы купировать спонтанную и вызванную боли, однако эффект наблюдали при ретроспективном анализе пациентов с неполным ПСМ (класс I) [102].

В небольшом перекрестном исследовании 20 лиц с болевым синдромом при ПСМ повышение дозы габапентина до 3600 мг было достоверно эффективным (класс II) [103]. Прегабалин в средней дозе 460 мг/сут был эффективен при ПСМ в крупном РКИ класса I (n = 137) с параллельными группами.

По данным РКИ, посвященного лечению пациентов с ПСМ, нет никаких различий между вальпроатом в дозе до 2400 мг/сут (в течение 3 недель) и плацебо (класс II) [104].

Опиаты. Существует только одно РКИ применения опиатов в лечении полиэтиологического или ЦБС: леворфанол в высокой дозе (8,9 мг/сут) был более эффективен, чем этот же препарат в низкой (2,7 мг/сут) у пациентов с ЦБС, однако в исследовании не использовали группы плацебо (класс I) [76].

Другие препараты. В небольшом перекрестном испытании при участии 11 лиц с ПСМ мексилетин в дозе 450 мг/сут был не эффективнее плацебо (класс II) [105].

Лечение каннабиноидами было изучено в двух РКИ боли, ассоциированной с РС. В одном из этих исследований с участием 24 пациентов каннабиноид дронабинол (тетрагидроканнабинол) в дозе 5-10 мг/сут в течение 3 недель был эффективнее плацебо (NNT 3,4; ДИ 1,8-23,4; класс I) [106]; дронабинол был более эффективен в купировании непрерывной и пароксизмальной боли, но не механической аллодинии.

Рекомендации по лечению ЦБС

• С учетом небольшого числа РКИ, а также в целом небольшой выборки, лечение ЦБС может быть основано на общих принципах терапии периферического НБС с учетом профилей побочных эффектов.
• Ламотриджин, габапентин, прегабалин (неопубликованное исследование) или ТЦА используют в терапии болевого синдрома в период после инсульта или ПСМ (уровень доказательности В).
• Для опиатов уровень доказательности ниже в связи с отсутствием контролируемых плацебо исследований (уровень доказательности С).
• Существует уровень доказательности B в отношении неэффективности вальпроата и мексилетина при лечении болевого синдрома при ПСМ.
• Каннабиноиды показали значительный позитивный эффект при терапии ЦБС, связанного с РС, (уровень доказательности А), однако дискуссионной является безопасность их применения.

Менее изученные состояния

РКИ менее изученных состояний, связанных с НБС, охватывают боль, ассоциированную с раковой инфильтрацией, фантомными конечностями, постхирургическим и посттравматическим повреждениями нервов, синдромом Гийена – Барре, а также ПНБС.

НБС, связанный с раковой инфильтрацией. В одном крупном РКИ класса I (n = 121) выявили, что габапентин в дозе, увеличенной до 1800 мг/сут, в дополнение к опиатам обеспечивает умеренные преимущества при купировании боли и дизестезии [109]; переносимость габапентина в целом была хорошей без каких-либо отличий в отношении прекращения лечения по сравнению с плацебо. В одном РКИ при использовании низких доз амитриптилина (30-50 мг/сут) в течение 10 дней в сочетании с опиатами обнаружен умеренный эффект при лечении максимальной боли, но не при боли средней интенсивности (класс II) [110].

Посттравматический и постхирургический НБС. Проведено три исследования, посвященные лечению постмастэктомической боли и одно – смешанной постхирургической боли, связанной с раком. В одном небольшом исследовании класса II (n = 15) продемонстрировано положительное влияние амитриптилина в дозе 25-100 мг на боль, сон и ежедневную активность [111]. Побочные эффекты стали причиной прекращения участия в исследовании 4 пациентов, остальные завершили лечение после окончания испытания.

Существуют доказательства относительно неэффективности пропранолола в терапии посттравматических повреждений нервов (класс II) [115] и каннабиноида в форме спрея при лечении боли после авульсии плечевого сплетения (класс I) [116].

Фантомные боли. В небольших РКИ класса II (n = 19) габапентин, титрованный до 2400 мг/сут, был эффективен при терапии боли, но не оказывал положительного влияния на настроение, сон и повседневную активность [117]. Сульфат морфина в дозе 70-300 мг/сут
был эффективен в одном небольшом РКИ класса II
(n = 12), но большинство пациентов и врачей знали об активном лечении, что могло способствовать демаскированию; у больных, принимавших морфин, достоверно снижалось внимание [118].

Существуют доказательства неэффективности мемантина в дозе 30 мг/сут (класс I) [119] и амитриптилина по 125 мг/сут (класс II) [120].

Синдром Гийена – Барре. В двух коротких РКИ класса II использовали габапентин в комбинации с опиатами «по требованию». Габапентин был эффективнее плацебо в одном исследовании (n = 18) [121] и карбамазепина – в другом (n = 36) [122], с быстрым, в течение 2­-3 дней, снижением как боли, так и потребности в морфине. Систематический поиск рабочей группой консенсуса по синдрому Гийена –Барре поддерживает использование габапентина или карбамазепина в отделениях интенсивной терапии в острой фазе, хотя могут быть применены и соответствующие опиаты, однако необходим тщательный контроль над неблагоприятными эффектами в ситуации автономной денервации (СО) [123].

ПНБС. Исследования, посвященные ПНБС, включают большую долю пациентов с комплексным регионарным болевым синдромом (КРБС) или радикулопатиями. В терапии пациентов с ПНБС существуют доказательства эффективности бупропиона в дозе 150 мг (класс I) [124], кломипрамина (класс II) [125, 126], нортриптилина (класс II) [125], карбамазепина (класс II) [127], а также топического лидокаина [71]. Противоречивые результаты зарегистрированы по поводу мексилетина (класс I) [128, 129] с положительным эффектом только в отношении механической аллодинии в одном исследовании [129]. Результаты испытания с применением антагониста NMDA-рецепторов рилузола были отрицательными (класс II) [130], так же как и другого исследования с использованием фиксированной дозы морфина (класс II) [127].

В четырех РКИ изучали эффекты опиатов [76], декстраметорфана (отрицательный результат, класс II) [131], а также габапентина (класс II) [132] и каннабиноида СТ-3 (положительный результат, класс I) [133] в терапии пациентов с полиэтиологическим невропатическим периферическим болевым синдромом и ЦБС. Результаты исследования габапентина были положительными только на некоторое время при жгучей боли и гипералгезии, но не при стреляющей боли. Эти результаты, возможно, связаны с включением большой группы пациентов без доказательств повреждения нерва (КРБС типа I), которые могут быть более резистентны к препаратам.

Рекомендации по лечению НБС

Менее изученные состояния, такие как фантомные боли, посхирургическая невропатическая боль и синдром Гийена – Барре, обладают сходным ответом на терапию большинством современных препаратов, используемых при других состояниях, связанных с НБС (ТЦА, габапентин, опиаты), однако эти результаты основаны на ограниченном количестве РКИ преимущественно класса II с небольшой выборкой (уровень доказательности В). НБС, сопровождающий раковую инфильтрацию, вероятно, является более рефрактерным к медикаментозной терапии, возможно, потому что
это – прогрессирующее состояние.

Влияние на симптомы и признаки боли

Хотя большинство первоначальных исследований рассматривали НБС как однородное явление, некоторые новые исследования изучают отдельные симптомы боли и признаки, вызывающие боль. Обнаружено, что ТЦА и ИОЗСН сходным образом действуют на непрерывную и пароксизмальную боль при БПН и ПГН (класс I, II) [23, 24, 61, 62). Эффекты антидепрессантов на симптомы или признаки, вызывающие боль, носят противоречивый характер, со слабым влиянием на аллодинию, связанную с раздражением кисточкой по сравнению со спонтанной болью (класс I, II) [23, 25, 136, 137], но с положительным влиянием на субъективные ощущения относительно выявления боли от раздражения кисточкой (класс II) [61, 62] или давления (класс I) [23].

В трех конролиуемых плацебо исследованиях, посвященных БПН и ПГН, выявлено, что опиаты – оксикодон и трамадол – купируют непрерывную, пароксизмальную боль и симптомы, вызывающие боль (при прикосновении) (класс I) [43, 46, 74].

Сообщается об эффективности ламотриджина в терапии аллодинии, вызываемой холодом, но не механической аллодинии при постинсультном ЦБС (класс I) [101].

Влияние габапентина на отдельные симптомы боли были исследованы при участии большой группы пациентов с ПНБС. В терапии ТН карбамазепин был эффективен как при спонтанных, так и при вызываемых приступах (класс II) [82], карбамазепин и окскарбазепин одинаково положительно влияли на снижение боли, вызываемой употреблением пищи и питьем (класс I СО) [138]. Однако в систематических обзорах РКИ сообщается о том, что хотя и окскарбазепин уменьшает количество спонтанных пароксизмов у большинства пациентов, он не способен подавить вызванную боль у 42% больных (класс I СО) [139].

Сообщается об эффективности топического лидокаина при различных симптомах – жгучей, тупой боли, боли, вызываемой прикосновением (класс II) [70], с менее заметным влиянием на признаки механической аллодинии, чем на непрерывную боль (класс II) [71].

Влияние на качество жизни и сопутствующую патологию

У пациентов с НБС качество жизни обычно нарушено, и это способствует повышению болевой нагрузки. Несмотря на предыдущие руководства EFNS, в которых подчеркивается важность качества жизни, и предлагаются подробные инструменты для его оценки [140], лишь некоторые из недавних исследований надлежащим образом изучили влияние медикаментозного лечения на качество жизни, сон и сопутствующую патологию. Зарегистрировано значительное влияние на некоторые показатели качества жизни, в том числе на сон, таких препаратов, как прегабалин и габапентин, в крупном исследовании класса I боли при БПН, ПГН или ПСМ [36-39, 59, 63-66, 132], дулоксетин при БПН (класс I) [24] и каннабиноиды при РС (класс I, уровень доказательности А) [106]. В одном исследовании не обнаружено достоверного влияния прегабалина на большинство показателей качества жизни, но выявлен положительный эффект на сон (класс I) [40]. Кроме того, обнаружено влияние прегабалина и габапентина на улучшение некоторых показателей настроения (класс I, уровень доказательности А) [36, 38, 63, 66].
 

Побочные эффекты и показания к применению

ТЦА. Наиболее распространенными побочными эффектами ТЦА являются сухость во рту, запоры, потливость, головокружение, нарушение зрения, сонливость, сердцебиение, ортостатическая гипотензия, седация и задержка мочеотделения. Более селективные ТЦА, например нортриптилин, переносятся лучше, чем менее селективные, с не такими выраженными антихолинергическими эффектами и седацией (класс II) [62].

ИОЗСН. Дулоксетин и венлафаксин более безопасны в использовании, чем ТЦА, и являются лучшим выбором для пациентов с заболеваниями сердца. Наиболее частые неблагоприятные побочные эффекты дулоксетина – тошнота, рвота, запоры, сонливость, сухость во рту, повышенная потливость, потеря аппетита и слабость (класс I) [24, 25]. Хотя применение венлафаксина немедленного высвобождения связано с неблагоприятным симптомами со стороны ЦНС и соматической симптоматикой, а именно, с ажитацией, диареей, повышением уровня печеночных ферментов, артериальной гипертензией и гипонатриемией (класс I СО) [143], формы с замедленным высвобождением гораздо лучше переносятся, основные побочные эффекты связаны с расстройствами со стороны желудочно-кишечного тракта (класс I) [22, 23].

Карбамазепин и окскарбазепин. Карбамазепин часто вызывает побочные эффекты, к которым относятся седация, головокружение, нарушения походки. В отличие от карбамазепина, окскарбазепин не вызывает индукции ферментов, и риск развития перекрестной кожной аллергии незначителен. В первые месяцы лечения следует контролировать уровень натрия, поскольку окскарбазепин, как и карбамазепин, вызывает гипонатриемию, особенно у лиц пожилого возраста (6% в когорте из 54 пациентов) (класс I СО) [84].

Прием обоих препаратов необходимо начинать с низкой дозы, постепенно увеличивая до эффективной или непереносимой в связи с побочными реакциями. Эффективный диапазон доз составляет 200-1200 мг/сут для карбамазепина и 600-1800 мг/сут – для окскарбазепина.

Габапентин и прегабалин. К наиболее распространенным побочным эффектам габапентина и прегабалина относятся головокружение, сонливость, периферические отеки, сухость во рту, встречающиеся с одинаковой частотой в отношении обоих препаратов. Если касательно габапентина общепринятой является точка зрения, что это – лекарственное средство с хорошей переносимостью даже в высоких дозировках (> 2400 мг; класс I СО) [15, 17], то переносимость прегабалина зависит исключительно от суточной дозы: от 150-300 мг, при которой почти нет никаких отличий от плацебо (класс I) [37, 40], и до 600 мг, когда показатели прекращения лечения достигают 20% (класс I) [42, 65]. Эффективный диапазон доз – 1200-3600 мг/сут для габапентина и 150-600 мг/сут – для прегабалина. Габапентин нуждается в медленном индивидуальном титровании с начальной дозой 300 мг/сут (или меньше для пациентов пожилого возраста), в то время как прегабалин может титроваться быстрее и иметь короткое начало действия (менее недели). Если габапентин следует принимать три раза в сутки, то прегабалин принимают дважды в сутки.

Ламотриджин. Данный препарат в основном хорошо переносится. К побочным эффектам относятся головокружение, тошнота, головная боль и усталость (класс I) [30, 39, 101, 102]. Однако ламотриджин может индуцировать потенциально серьезные аллергические кожные реакции. Согласно метаанализу, в котором были собраны данные 572 пациентов, 9% больных прекратили терапию в связи с тяжелыми неблагоприятными событиями, наиболее распространенным из которых была сыпь (класс I) [144]. Чтобы минимизировать возникновение кожной сыпи, рекомендуется очень медленное титрование дозы; кроме того, ламотриджин не должен использоваться в комбинации с вальпроатом. Лечение следует начинать с 25 мг ежедневно и увеличивать дозу на 25 мг раз в две недели. Анальгетическая доза ламотриджина – 200-400 мг/сут.

Опиаты и трамадол. Наиболее распространенные эффекты опиатов по данным РКИ – запор, седация, тошнота, головокружение и рвота. Риск когнитивных нарушений незначительный (класс I) [75, 76], хотя морфин в очень высоких дозах (до 300 мг/сут) может привести к нарушениям внимания (класс II) [118]. Дозу опиатов нужно титровать индивидуально до эффективной или до появления побочных реакций. Оптимальный диапазон доз – 10-120 мг/сут для оксикодона и 15-300 мг/сут – для морфина.

Трамадол вызывает головокружение, сухость во рту, тошноту, запор и сонливость при значительно большем отсеве пациентов в исследованиях по сравнению с плацебо (класс I) [46, 76]. Лечение трамадолом следует начинать с низких дозировок, особенно у пациентов пожилого возраста (50 мг однократно ежедневно), и затем титровать до переносимых. Эффективный диапазон доз составляет 200-400 мг/сут.

Аппликации лидокаина. Их применение безопасно с очень низкой системной абсорбцией, и только местные неблагоприятные эффекты (легкие кожные реакции) были зарегистрированы в РКИ (класс II) [68, 69]. Для покрытия болезненной области может быть использовано до четырех аппликаций в день в течение максимум 12 часов (класс II) [71]. Титрование не является необходимым.

Каннабиноиды. В целом выявлена хорошая переносимость препаратов в низких дозах (10 мг/сут для дронабинола) и при медленном титровании. К неблагоприятным эффектам относятся в основном головокружение, сухость во рту и седация (класс I) [106, 107]. Потенциальная опасность физической зависимости и толерантности требует изучения препаратов при длительном использовании.

Окончательные рекомендации

При выборе первой линии терапии НБС следует учитывать не только относительную эффективность, основанную на лучших исследованиях прямого сравнения препаратов, но и соотношение эффективность/безопасность. Также должно быть задокументировано влияние на различные симптомы боли, сопутствующую патологию и качество жизни. До настоящего времени такая оценка была выполнена в небольшом числе исследований; для нескольких препаратов и для оценки симптомов и признаков использовали иногда неубедительные или неподтвержденные методы [140].

Эффекты препаратов при различных состояниях, вызывающих периферический НБС, имеют много общего, за исключением ВИЧ-ассоциированной нейропатии и ТН. Гораздо менее изучен ЦБС, поэтому данные рекомендации касаются главным образом периферического НБС. Рекомендации, имеющие отношение к другим состояниям, представлены в таблице 2.

К препаратам с установленной наилучшей эффективностью при различных невропатических состояниях и рекомендованных в качестве первой линии терапии относят ТЦА, габапентин и прегабалин (уровень доказательности А, несколько исследований класса I). ТЦА, по-видимому, более эффективны, если основываться на NNT, но эти величины, возможно, могли быть завышены, и их превосходство в целом не было подтверждено убедительными исследованиями прямого сравнения. Указанные препараты оказывают влияние на сердце и должны использоваться осторожно у лиц пожилого возраста. К препаратам с меньшей эффективностью при лечении различных невропатических состояний и рекомендуемым в качестве второй линии терапии относятся топический капсаицин, ИОЗСН – венлафаксин и дулоксетин, ламотриджин и трамадол. Однако топический лидокаин может оказаться предпочтительным для лечения пациентов с ПГН или фокальной нейропатией и небольшой зоной боли, особенно у лиц пожилого возраста.

Опиаты оказались эффективными в нескольких исследованиях класса I при различных состояниях, связанных с НБС (уровень доказательности A), но могут рекомендоваться только в качестве второй/третьей линии терапии хронической боли, не связанной с раком [145]. Существует недостаточно данных для использования карбамазепина и окскарбазепина (за исключением при ТН), капсаицина (за исключением при ПГН), мексилетина, антагонистов NMDA, СИОЗС и топирамата в связи с их слабой эффективностью, противоречивыми результатами или из-за проблем безопасности. Несмотря на длительное использование вальпроата при эпилепсии, лишь недавно были проведены РКИ, в которых изучено его применение при периферическом НБС
с хорошей эффективностью в нескольких исследованиях класса II этой же группы и отрицательными результатами в других. Этот препарат нуждается в дальнейших испытаниях в других группах прежде, чем его уровень рекомендаций будет обоснован.

Что касается сопутствующей патологии и качества жизни, только при исследовании габапентина, прегабалина и дулоксетина получены положительные эффекты, и поэтому им можно отдавать предпочтение в терапии пациентов с серьезным воздействием боли на качество жизни или с существенной сопутствующей патологией (уровень доказательности A). В то же время о недостаточном эффекте опиатов на эти показатели сообщают в большинстве исследований. Использование топического лидокаина может быть предпочтительным у лиц с механической аллодинией.

Комбинированное лечение можно рекомендовать в случае недостаточной эффективности монотерапии, и предпочтительно использование препаратов с дополнительными механизмами действия. Было показано, что эффективным может быть комбинация габапентина и морфина (уровень доказательности А).

Рекомендации учитывают не только эффективность оценивания исследований по классам I и II, но и профиль побочных эффектов и проблемы безопасности.

ТЦА имеют уровень доказательности А в отношении эффективности, но должны использоваться осторожно у пациентов пожилого возраста, особенно с сердечными рисками.

Опиаты (уровень доказательности А для использования при некоторых состояниях, связанных с НБС) рекомендованы в качестве второй/третьей линии терапии из-за потенциальных проблем с безопасностью в терапии хронического НБС, не связанного с раком, особенно в случаях длительного использования [111]. ИОЗСН – дулоксетин и венлафаксин (уровень А при БПН) – рекомендованы в качестве второй линии терапии из-за более низкой эффективности, но могут быть предпочтительнее ТЦА, особенно у больных с кардиоваскулярными факторами риска.

Аппликации лидокаина (уровень доказательности B) могут быть предложены в качестве первой линии терапии у пациентов с небольшой зоной боли и аллодинии, особенно у лиц пожилого возраста, из-за превосходной переносимости.

Ламотриджин из-за вероятности возникновения потенциально серьезной кожной сыпи рекомендуют в качестве второй/третьей линии лечения.

Окскарбазепин (уровень доказательности B) предложен в качестве первой линии терапии тригеминальной невралгии из-за меньших проблем, связанных с безопасностью, чем у карбамазепина. Очень немного исследований проведено для изучения ЦБС, и рекомендации обычно основаны на уровне доказательности B для большинства методов лечения.

Список литературы находится в редакции.

Статья печатается в сокращении.

European Journal of Neurology 2006; 13: 1153-1169.

¹ EFNS Panel Neuropathic Pain;
² NSERM U-792, Centre d’Evaluation et de Traitement de la Douleur, Hopital Ambroise Pare, AP-HP and Universite Versailles-Saint-Quentin, Boulogne-Billancourt, France;
³ Department of Neurological Sciences, La Sapienza University, Rome, Italy;
⁴ Departments of Anaesthesiology and Neurosurgery, Pain Clinic, Helsinki University Hospital, Helsinki, Finland.