Об эффективности сочетанного применения антиоксидантной и клеточной терапии в реабилитации постинсультных больных с синдромом «motor-neglect»

Проблема цереброваскулярных заболеваний (ЦВЗ) является высокоприоритетной и актуальной, что обусловлено многими факторами и, прежде всего, как возрастанием распространенности их хронической формы – дисциркуляторной энцефалопатии, так и ростом наиболее тяжелых осложнений ЦВЗ – мозговых инсультов (МИ) [1-4]. Социально значимым является также то, что только 10% больных после перенесенного мозгового инсульта возвращаются к труду, а из 80% инвалидизированных лиц вследствие МИ 38,2% нуждаются в постороннем уходе [5, 6].

В связи с тем, что ведущей причиной инвалидизации вследствие МИ являются нарушения произвольной моторики, несомненно, целесообразно проведение дальнейших исследований по проблеме их реабилитации.

Все вышеизложенное обусловливает актуальность проведения как профилактических мероприятий МИ, так и эффективной терапии в острый и восстановительный периоды [7-9].

Течение постинсультного периода у лиц с мозговым супратенториальным инсультом (МСИ) носит весьма неоднозначный характер; выявлены факты определенной диссоциации между очагами небольших и малых размеров (менее 25 мм³ по данным компьютерно-томографической нейровизуализации) и стойким неврологическим дефицитом, являющимся малокурабельным, что свидетельствует о слабом эффекте процесса реабилитации.

В настоящее время получены факты, подтверждающие негативные влияния синдромов пренебрежения (neglect syndrome [NS]), формирующихся у постинсультных больных, о чем свидетельствуют зарубежные публикации [10, 11]. Доказана возможность формирования NS у лиц с супратенториальным МИ, который ингибирует механизмы реабилитации и компенсаторно-репаративные процессы в мозге. Авторами подтверждена определенная анатомо-клиническая корреляция между наличием NS и соответствующим очаговым поражением в мозге; имеются указания на значимость в реализации данных синдромов таких анатомических структур, как угловая извилина правополушарной локализации, зрительные бугры, медиобазальные структуры, базальные ганглии, мозолистое тело [12, 13].

Вместе с тем, практически не рассмотрены вопросы клинико-нейрофизиологических сопоставлений при NS [14].

В то же время в научных исследованиях российс­кого патофизиолога Г.Н. Крыжановского высказывается гипотеза о возникновении патологических систем как ответной реакции церебральных структур на развитие в них патологического процесса.

Патологические системы представлены генерациями гиперактивных нейронов, способных запускать неконтролируемые интенсивные потоки импульсов, ингибирующих репаративные процессы в мозге в условиях физиологически детерминированного саногенеза. Последние инициируют тормозные влияния на процесс реабилитации постинсультного дефицита [15, 16].

В связи с имеющимися данными, свидетельствующими о гетерогенности МИ, как ишемического, так и геморрагического характера, а также о существовании определенных общих патоморфологических изменений ткани мозга, проявляющихся формированием пенумбры (ишемической полутени) при мозговом ишемическом инфаркте и возникновением области ишемического повреждения нейронов при мозговом геморрагическом инсульте, весьма актуальным является дальнейшее изучение данной проблемы в аспекте возможных механизмов формирования NS [17].

Следовательно, изучение данной проблемы позволит глубже рассмотреть нейрофизиологические механизмы NS, что будет способствовать проведению более адекватных терапевтических воздействий лицам с данным синдромом.

Клиническая структура NS представлена: синдромом пренебрежения движений (motor-neglect [MN]), синдромом сенсорного пренебрежения (sensor-neglect) и др. [16, 18, 19].

В аспекте вышеизложенного проведено изучение MN в структуре постинсультного двигательного дефицита в динамике реабилитационных воздействий с использованием антиоксидантных средств и препаратов клеточной терапии. Последнее обусловлено подтвержденными фактами, свидетельствующими о том, что антиоксидантные средства, обладая полимодальными эффектами (антиоксидантным, нейротрофическим, антигипоксемическим) в сочетании с препаратами клеточной терапии, способны оказывать позитивные влияния на процесс реабилитации у постинсультных больных [14, 16].

Следует отметить, что антиоксидантные средства, реализуя мембраностабилизирующие эффекты, ингибируют гипоксический некробиоз, а также опосредованно уменьшают проявления глутамат- и аспар­татергической эксайтотоксичности и, следовательно, обеспечивают тормозные воздействия на нейрональный апоптоз [20].

Эффекты клеточной терапии, обусловленные наличием в ней нейропептидов, цитокинов, нейрогормонов, ростовых факторов, позитивно воздействуют на церебральный метаболизм и кровообращение сосудистой системы мозга, и, несомненно, способны также ингибировать механизмы апоптоза. Последний, являясь гетерогенным, в свою очередь зависит и от степени гипоксических воздействий на церебральные структуры [14, 16, 17].

Возвращаясь к проблеме MN в аспекте его инициации патологическими системами мозга, влияющими также на степень и скорость его формирования, следует отметить, что неконтролируемые, интенсивные, несущие негативные эффекты импульсы циркулируют по замкнутым кольцевым системам, включающим преимущественно нейроны неспецифических систем мозга. Данные системы представлены следую­щими морфофункциональными этапами:
• наличием патогенного фактора, инициирующего развитие морфологического дефекта;
• возникновением новых патологических генераций, представленных измененными ансамблями гиперактивных нейронов;
• развитием дезинтеграционных процессов, инициирующих структурно-функциональные нарушения в центральной нервной системе;
• формированием новых патологических моделей синаптической передачи импульсов, инициируемых возбуждающими аминокислотами (глутаматом и аспартатом) и оксидом азота;
• наличием негативных эффектов, индуцируемых неконтролируемыми потоками импульсов от гиперактивных нейронных ансамблей.

Резюмируя вышеизложенное можно выделить значимость глутамат- и аспартатергической эксайтотоксичности и оксида азота в реализации данных патологических процессов, инициирующих негативные эффекты в условиях определенной недостаточности физиологических антисистем (антиэпилептической и антиноцицептивной).

Таким образом, цель исследования – изучение терапевтической эффективности антиоксидантных препаратов в сочетании с клеточной терапией в комплексном лечении постинсультных больных с синдромом MN.

Задачи исследования

1. Комплексное клиническое обследование больных с МИ с наличием MN.

2. Изучение динамики течения заболевания на фоне терапевтических воздействий антиоксидантными средствами и препаратами клеточной терапии; определение их эффективности.

3. Определение локализации очага МИ с использованием компьютерно-томографической нейровизуализации.

4. Исследование биоэлектрической активности мозга методом электроэнцефалографии с топоселективным картированием в динамике течения МИ с целью подтверждения терапевтической эффективности описанных выше комплексных воздействий.

5. Обоснование целесообразности использования в лечении больных с МИ и MN комбинации антиоксидантных средств и препаратов клеточной терапии.

Материалы и методы исследования

Клинико-нейрофизиологическое обследование проведено у 14 лиц с МСИ и наличием MN.

У трех пациентов (21,42%) давность инсульта была до года, у остальных 11 (78,56%) – более года (последствия МИ). В исследовании принимали участие
11 (78,56%) мужчин и 3 (21,42%) женщин. Средний возраст пациентов составил 50,6 ± 1,4 лет. Этиологией инсульта являлись церебральный атеросклероз, артериальная гипертензия, патологические изменения внутренней сонной артерии в виде ее извитости, стеноза, реже – гипоплазии, подтвержденные ультразвуковым доплерографическим исследованием у всех пациентов. Сахарный диабет выявлен у 4 больных (28,56%). У всех пациентов основной группы наблюдалось сочетание двух и более этиологических факторов.

Контрольная группа составила 28 лиц с мозговым супратенториальным инсультом с синдромом MN, которая была полностью репрезентативна по полу, возрасту и основному сосудистому заболеванию.

Компьютерно-томографическая нейровизуализация была выполнена на вычислительном рентгеновском томографе ОРТ-1010. Проводили анализ очагов поражения вследствие МИ при толщине среза 2 мм, с размером матрицы изображения элементов 220 х 220 мм².

Исследования ЭЭГ-паттерна проводили на 16-канальном аппарате Quattuor. Монополярная запись ЭЭГ осуществлялась с использованием схемы отведения 10-26. Регистрировали фоновую ЭЭГ, проводили функциональные пробы: с открытыми глазами, с гипервентиляцией, свето- и звукостимуляцией (низкой – 4 Гц и высокой – 20 Гц частот).

Результаты исследования и их обсуждение

Основную группу лиц с МИ и наличием MN составили 14 пациентов. Ишемический характер инсульта диагностирован у 11 человек (78,56%), геморрагический – у 3 (21,42%). Правополушарная локализация МИ имела место у 10 (71,42%) пациентов, левополушарная – у 4 (28,56%).

Клиническая семиотика МИ у всех больных основной группы была представлена неврологическими синдромами, обусловленными как очаговой церебральной деструкцией вследствие МИ, так и формированием субатрофического процесса, мелких ишемических перивентрикулярных очагов (2-3 мм в диаметре), реже – лакун, и MN (вследствие возникновения патологических систем в мозге).

В таблице 1 отражена неврологическая симптоматология, подтверждающая очаговый синдром и наличие MN вследствие перенесенного МСИ, что соответствует также сведениям литературы [10, 11]. Постинсультный дефицит был представлен вариабельным гемипарезом, сочетавшимся с гемисенсорными нарушениями, и у 3 (21,42%) пациентов – с синдромом частичной афазии; у 4 (28,56%) лиц наблюдались проявления психопатологического синдрома.

Клиническая структура MN была представлена мотивационно-волевыми нарушениями с преобладанием их негативного характера; экстрапирамидные симптомы (ЭПС) проявлялись гипокинезией и, реже, акинезией, мышечной пластической ригидностью и статическим гиперкинезом конечностей, головы, выраженными вариабельно.

Динамика течения реабилитационного процесса до проведения сочетанной антиоксидантной и клеточной терапии у всех пациентов проявлялась минимально представленными позитивными тенденциями, что в 10 случаях полностью диссоциировало с очагами поражения небольших размеров до 25-30 мм³ (преимущественно в субкортикальных образованиях с вовлечением базальных ганглиев и супракапсулярных структур лобно-височной локализации).

Клинико-компьютерно-томографические сопоставления, свидетельствующие о сочетании стойкого очагового неврологического синдрома (двигательных, сенсорных и речевых расстройств) с синдромом MN и церебральным очагом поражения небольших и средних размеров, отражали указанную выше диссоциацию.

В результате исследований ЭЭГ-паттерна, проведенных у больных с MN, обнаружили асимметрично представленную дезорганизацию биоэлектрической активности (БА) мозга, которая характеризовалась ритмами средне- и высокоамплитудного диапазона (80-120 мкВ) с преобладанием дельта-активности, локализованными в центральных и височно-лобных отведениях; наблюдалась минимальная представленность волн альфа- и бета-диапазонов (до 10% в структуре суммарной БА).

Довольно часто наблюдалось замещение альфа-активности заостренным альфаподобным ритмом и полифазной активностью преимущественно в теменно-затылочных отведениях, чередующимися с медленноволновой низкоамплитудной активностью. Суммарная медленноволновая активность в дельта- и тета-диапазоне составила около 75% общей БА мозга; ритмы в альфа- и бета-диапазоне – в среднем 25% общей БА, что в целом свидетельствовало о ее дезорганизованном характере.

Вместе с тем, признаки гиперсинхронизации БА у пациентов не наблюдались. Парадоксальные реакции при выполнении функциональных проб, таких как реакция активации, фото- и фоностимуляция, гипервентиляция, были обнаружены у 11 (78,5%) больных. Очаговая активность проявлялась двухсторонними, реже – односторонними очагами высокоамплитудной БА, преимущественно в дельта-диапазоне, локализованной в височных и височно-теменных структурах мозга.

Следовательно, данные ЭЭГ-паттерна у больных с супратенториальным инсультом с синдромом MN, свидетельствующие в целом о дезорганизованном характере БА, отражали и определенную очаговость, представленную преимущественно в височных долях, что, несомненно, указывало на участие таких структур, как гиппокампова извилина, крючок гиппокампа, парагиппокампальная извилина, верхняя височная извилина в реализации MN, что соответствует и данным литературы [10-13].

По-видимому, вовлечение данных образований в реализацию MN могло быть обусловлено механизмами негативных влияний вследствие развития патологических систем в мозге.

Определенная связь между наличием стойкого малокурабельного неврологического дефицита и указанными выше изменениями ЭЭГ-паттерна, несомненно, свидетельствует о возможном участии медиобазальных структур, ростральных образований ствола головного мозга (преимущественно межуточного мозга), базальных ганглиев в формировании NS, в том числе и MN. Обнаруженная корреляция между изменениями указанных структур и наличием инкурабельного неврологического дефицита позволяет высказать мысль об их негативных влияниях на процесс нейрореабилитации у больных с МИ и MN.

Указанное положение позволяет считать приоритетными дальнейшие исследования патофизиологических механизмов формирования NS, которые, на наш взгляд, изучены недостаточно; в зарубежной литературе отражены только морфологические аспекты данной проблемы [11-13].

Всем больным основной группы в связи с наличием у них инкурабельного неврологического синдрома (двигательного дефицита и MN) было проведено комплексное лечение с применением антиоксидантов и препаратов клеточной терапии. Использование этой терапии, как уже отмечалось раннее, было обусловлено минимальным эффектом или его отсутствием при проведении традиционных курсов реабилитации данным пациентам.

Лечение антиоксидантными средствами проводилось с использованием 10 мл цитофлавина в виде 10 внутривенных капельных инфузий, затем терапию продолжали 2 мл мексикора в виде внутримышечных инъекций до № 20-30 с последующим использованием таблетированной формы препарата. Высокий терапевтический эффект цитофлавина обусловлен наличием в его составе рибоксина (200 мг), янтарной кислоты (1000 мг), рибофлавина (20 мг) и никотинамида (100 мг). Описанный состав препарата обеспечивает комплексные цито- и ангиопротективные эффекты; обладает высокой антиоксидантной активностью, обусловленной такими позитивными воздействиями, как регуляция деятельности флавиновых ферментов и, прежде всего, глютатионредуктазы, инициирующей интенсивный антиоксидантный эффект путем уменьшения содержания свободных радикалов. Препарат реализует ноотропное воздействие путем активации дыхательных ферментов преимущественно в митохондриях и вследствие ингибирования снижения уровня АТФ, сочетающегося со стимуляцией аденилациклазы, что в свою очередь тормозит синтез лактата.

Описанная антиоксидантная терапия проводилась повторяющимися курсами – не менее двух-трех курсов в год. Клеточную терапию осуществляли с применением биообъектов – гемопоэтических клеток печени внутривенно (1-2 инфузии в год), в сочетании с другими биообъектами – криокордом, гемонейроналом.

Наблюдение за больными основной группы (с МИ и MN) проводилось в течение 8-16 месяцев, что позволило объективно оценить степень их позитивной динамики у данных пациентов.

Оценка результатов лечебных воздействий у больных с применением антиоксидантной и клеточной терапии была проведена по трехбалльной шкале: незначительное улучшение, улучшение, значительное улучшение. Незначительное улучшение трактовалось при нарастании объема активных движений по шкале Гольдблата на 1 балл; улучшение отражало увеличение объема активных движений на 1,5-2 балла; значительное улучшение имело место при увеличении объема активных движений на 2,5 и более балла.

С целью объективизации физической активности в динамике лечения была использована шкала Barthel (табл. 2).

Как следует из таблицы 2, суммарная физическая активность по шкале Barthel у пациентов с МИ и MN до применения сочетанной антиоксидантной и клеточной терапии соответствовала 1290 баллам.

Выраженность клинической структуры MN определялась при помощи трехбалльной шкалы экстрапирамидных симптомов и степенью мотивационно-волевых нарушений.

В таблице 3 отражена позитивная динамика у па­циентов основной группы после совместного использования антиоксиданой и клеточной терапии.

Анализ результатов исследований, проведенный по шкале Barthel после применения сочетанной антиоксидантной и клеточной терапии, также свидетельс­твовал о позитивной динамике у всех пациентов с МИ (табл. 4).

Суммарная физическая активность по шкале Barthel у пациентов с МИ и MN после лечения с применением сочетанной антиоксидантной и клеточной терапии соответствовала 1440 баллам по сравнению с исходной (1290 баллов; р < 0,05).

Таким образом, данные шкалы Barthel также свидетельствовали о позитивной динамике в течение МИ; у всех пациентов отмечалось увеличение физической активности в целом на 150 баллов (р < 0,05).

Исследования биоэлектрической активности мозга (ЭЭГ-паттерна), проведенные у всех 14 больных основной группы, подтвердили неоднозначные, но выраженные позитивные изменения. Последнее проявлялось значительным уменьшением суммарно представленной медленноволновой активности в дельта-диапазоне от 82 до 40%. Также имели место уменьшение полифазной активности и увеличение представленности альфа- и, частично, бета-ритмов; менее выраженная позитивная динамика была представлена изменениями бета-ритма. Сохранялись очаговые, но слабее выраженные изменения БА мозга по сравнению с ЭЭГ-изменениями, имевшими место до проведения сочетанной антиоксидантной и клеточной терапии, свидетельствующие о вовлечении височных долей мозга (преимущественно медиобазальных структур).

Последнее, на наш взгляд, свидетельствует о возможном наличии структурных поражений указанных анатомических образований, обусловивших развитие MN, что в определенной степени подтверждают и данные литературы [12, 13].

Вместе с тем, обнаруженные факты позитивной динамики у лиц с малокурабельными формами МИ вследствие MN при сочетанном применении антиоксидантной и клеточной терапии позволяют утверждать, что данное лечение интенсивно влияет на церебральный метаболизм посредством нормализации трансмембранных нарушений и активизации нейротрофических факторов, что в целом способствует регрессу неврологического дефицита.

Помимо указанных эффектов, данная терапия обеспечивает позитивные воздействия на церебральное кровообращение и функциональную активность гематоэнцефалического барьера, реализует ингибирование механизмов нейронального апоптоза. Вышеизложенные эффекты, несомненно, обеспечивают уменьшение выброса возбудительных аминокислот, что ингибирует развитие эксайтотоксичности, инициирующей ишемизацию нейронов преимущественно в стволе мозга, в медиобазальных структурах и, возможно, в кортикальных образованиях большого мозга.

Таким образом, данная терапия приводит к ингибированию формирования патологических систем, инициирующих возникновение NS [15, 16] и реализующих негативные влияния на процесс нейрореабилитации у больных с МСИ и MN.

Выводы

1. Использование антиоксидантной и клеточной терапии у лиц с МСИ и MN оказывает интенсивное позитивное воздействие на процесс реабилитации, способствует восстановлению нарушенных неврологических функций вследствие МИ.

2. Применение сочетанной антиоксидантной и клеточной терапии целесообразно при проведении нейрореабилитации больных, перенесших МСИ, осложненный MN, что подтверждается позитивной динамикой течения заболевания вследствие ингибирования проявлений MN.

Литература

1. Віничук С.М. Судинні захворювання нервової системи. – Київ: Наукова думка, 1999. – 250 с.
2. Гусев Е.И. Современный взгляд на проблему инсульта. Проблема инсульта в России // Журн. неврол. и психиатр. им. С.С. Корсакова. Инсульт. – 2003. – 9. – С. 3-7.
3. Одинак М.М., Вознюк С.Н., Янишевский С.Н. Инсульт (вопросы этиологии, патогенеза, алгоритмы диагностики и терапии) // С-Пб. – 2005. – 190 с.
4. Джеймс Ф.Т. Сосудистые заболевания головного мозга. Руководство для врачей: 6-е изд. / Под ред. акад. РАМН Е.И. Гусева. – М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007. – 608 с.
5. Гусев Е.И., Скворцова В.И., Стаховская Л.В. Эпидемиология инсульта в России // Журн. неврол. и психиатр. им. С.С. Корсакова. Инсульт. – 2003. – 9. – С.114.
6. Міщенко Т.С., Здесенко І.В.,Коленко О.І. та ін. Епідеміологія мозкового інсульту в Україні. // Український вісник психоневрології. – 2005. – Т. 13, 1 (42). – С. 23-28.
7. Бурцев Е.М., Ястребцева И.П., Краснощекова Л.И., Жданов А.В. Постинсультные состояния // Журн. неврол. и психиатр. им. С.С. Корсакова. Инсульт. – 2001. – 4. – С. 33.
8. Профилактика и лечение инсульта. Рекомендации Европейской инициативной группы по проблеме инсульта (Европейское общество по борьбе с инсультами и др.) // Журн. неврол. и психиатр. им. С.С. Корсакова. Инсульт. – 2001. – 4. – С. 3-9.
9. Шкловский В.М. Концепция нейрореабилитации и система организации помощи больным с последствиями инсульта // Журн. неврол. и психиатр. им. С.С. Корсакова. Инсульт. – 2003. – 9. – С.106-110.
10. Ghika J., Bogousslavsky J., van Melle G., Regli F. Hyperkinetic motor behaviors contralateral to hemiplegia in acute stroke // Eur Neurol. – 1995. – 35 (1). – Р. 27-32.
11. Ghika-Schmid F., Bogousslavsky J. The acute behavioral syndrome of anterior thalamic infarction: a prospective study of 12 cases // Ann Neurol. – 2000. – 48 (2). Р. 220-227.
12. Buklina SB.The main hypothesis of hemi-neglect phenomenon development. Article in Russian // Zh Nevrol Psikhiatr Im S.S. Korsakova. – 2001. – 101 (10). – Р. 14-18.
13. Karnath H.O., Himmelbach M., Rorden C. The subcortical anatomy of human spatial neglect: putamen, caudate nucleus and pulvinar // Brain. – 2002. – 125 (2). – Р. 350-360.
14. Шевченко Л.А. Двигательная патология в структуре мозгового супратенториального инсульта и ее современная терапевтическая коррекция / 2-е переработанное издание. – Запорожье: Просвіта, – 2005. – С. 207.
15. Крыжановский Г.Н. Общая теория патофизиологических механизмов неврологических и психопатологических синдромов // Журн. неврол. и психиатр. – 2002. – Т. 102, № 11. – С. 4-13.
16. Шевченко Л.А., Березовская Н.В. Современные взгляды на некоторые патофизиологические механизмы, формирующиеся в мозге при его поражении // Запорожский медицинский журнал. – 2006. – № 1. – С.108-111.
17. Гусев Е.И., Скворцова В.И. Ишемия головного мозга. – М.: Медицина, 2001. – 327 с.
18. Alladi S., Meena A.K., Kaul S. Cognitive rehabilitation in stroke: therapy and techniques // Neurol India. – 2002. – 50. – S 102-108.
19. Appelros P., Nydevic I., Karlsson G.M. et al. Recovery from unilateral neglect after right-hemisphere stroke // Disabil Rehabil. – 2004. – 22. – 26 (8). – Р. 471-477.
20. Шевченко Л.А., Евдокимов В. К вопросу об эффективности применения современного полимодального препарата Цитофлавин у лиц с прогрессирующими дисгемическими поражениями головного мозга // Международный неврологический журнал. – № 3 (13). – 2007. – С. 43- 46.