Лечение острой мании у пациентов с биполярным расстройством I типа

Многоцентровое рандомизированное открытое сравнительное исследование

Первичная цель исследования SOLMANIA состояла в том, чтобы сравнить эффективность применения комбинаций вальпроат/амисульприд и вальпроат/галоперидол при биполярном расстройстве (БПР) I типа. В исследование были включены взрослые больные (находившиеся на лечении в стационаре) с текущим эпизодом мании, имевшие по диагностическим критериям DSM-IV-TR биполярное нарушение I типа. Пациенты были рандомизированы для приема амисульприда (400-800 мг/сут) или галоперидола (5-15 мг/сут) в течение 3 месяцев; все больные получали вальпроат. Первичным критерием эффективности считался процент пациентов, ответивших на терапию, определяемый уменьшением более чем на 50% по шкале Янга для оценки мании (YMRS), среди больных, завершивших исследование. Безопасность оценивалась по частоте неблагоприятных событий, определению экстрапирамидной функции и клиническому обследованию. Для получения амисульприда и вальпроата были рандомизированы 62 пациента, галоперидола и вальпроата – 61. В конце исследования уровень ответивших на лечение составил 72,6% в группе амисульприда и 65,5% – галоперидола. Частота ремиссии составила 83,9 и 89,7% соответственно. После окончания исследования частота ответов на терапию и частота ремиссии не отличались значительно между группами. Неблагоприятные события, связанные с лечением, встречались гораздо (p = 0,009) чаще в группе галоперидола (86,4%), чем амисульприда (66,1%).

Таким образом, комбинация амисульприда и вальпроата была эффективнее и безопаснее, чем галоперидола и вальпроата у пациентов с БПР I типа.

БПР I типа – эпизодическое, пожизненное заболевание, характеризующееся чередованием фаз мании и депрессии. Распространенность БПР I типа которая оценивалась в популяционных исследованиях, проводимых в Европе, колеблется от 0,3 до 1,8% (Pini et al., 2005). Биполярное расстройство сочетается с увеличенным риском психиатрических или соматических осложнений (Krishnan, 2005), токсикомании (Levin и Hennessy, 2004), суицида (Angst et al., 2005) и очень негативно влияет на социальное функционирование (Elgie и Morselli, 2007).

Современные практические руководства рекомендуют лечение острой мании препаратами первой линии: литием, вальпроатом или атипичными нейролептиками (APA, 2002; Goodwin, 2003; Grunze et al., 2003). В качестве монотерапии атипичные нейролептики имеют сходную эффективность со стабилизаторами настроения (литий или вальпроат) (Smith et al., 2007), тогда как комбинация двух классов препаратов демонстрирует большую эффективность (Scherk et al., 2007) и рассматривается при тяжелой мании или недостаточном ответе на монотерапию. Комбинация нейролептиков с литием или вальпроатом способствует более быстрому ответу, лучшему контролю ажитации и бессонницы, более низкому риску повторной депрессии (Bowden 2005; Scherk et al., 2007). Хотя галоперидол широко используется для терапии острой мании, его применение связано с более высокой частотой экстрапирамидных явлений, чем лечение современными атипическими нейролептиками, что может увеличивать риск развития депрессии и низкой приверженности к лечению (Tohen et al., 2003; Smulevich et al., 2005).

Существует несколько рандомизированных клинических исследований, в которых сравнивали эффективность лечения атипичными и классическими нейролептиками при острой мании. Sachs et al. (2002) сравнивали применение комбинаций галоперидола и стабилизатора настроения, рисперидона и стабилизатора настроения, а также монотерапии стабилизатором настроения в 3-недельном исследовании. Обе нейролептические комбинации превосходили монотерапию стабилизатором настроения при контроле мании, без значительного различия между ними. Однако экстрапирамидные побочные эффекты наблюдались чаще при применении галоперидола, чем других антипсихотиков. Во многих рандомизированных исследованиях сравнивали монотерапию галоперидолом с монотерапией оланзапином (Shi et al., 2002; Tohen et al., 2003), кветиапином (Mclntyre et al., 2005), рисперидоном (Segal et al., 1998; Smulevich et al., 2005) и арипипразолом (Vieta et al., 2005a) при острой мании. Большинство исследований продемонстрировало сопоставимые показатели терапевтического ответа и выход в ремиссию при применении атипичных нейролептиков по сравнению с галоперидолом, за исключением арипипразола. Однако показатели ответа при назначении галоперидола были низкими по сравнению с другими испытаниями, потому что определение ответа включало требование применять лечение в течение 12 недель. Метаанализ исследований показал подобное уменьшение симптомов мании и сопоставимые показатели ответа при использовании галоперидола и атипичных нейролептиков, а также более низкую частоту отказа от лечения вследствие побочных эффектов, низкую частоту экстрапирамидных симптомов и лучший контроль депрессивных симптомов при применении атипичных нейролептиков (Scherk et al., 2007).

Амисульприд (солиан) – атипичный нейролептик, который имеет большую эффективность у больных с шизофренией в сравнении с галоперидолом и рисперидоном (Peuskens et al., 2002), а также обладает доказанной эффективностью при аффективных нарушениях (Montgomery, 2002). Проспективное открытое исследование по применению амисульприда в качестве дополнительной терапии к стабилизаторам настроения в лечении острой мании, о котором сообщает Vieta et al., показало 3-кратное снижение показателей по шкале YMRS после 6-недельного лечения с добавлением амисульприда. На терапию ответили 65% пациентов, ремиссия была достигнута у 50% больных (Vieta et al., 2005). В длительном исследовании, в котором оценивали частоту рецидива до и после терапии амисульпридом у больных с биполярным расстройс­твом, выявлено 3-кратное снижение частоты рецидива после лечения амисульпридом (Carta et al., 2006).

Солиан также демонстрирует низкую частоту экстрапирамидных побочных эффектов (Leucht et al., 2002), имеет низкий риск увеличения веса по сравнению с некоторыми другим атипичными нейролептиками (Leucht et al., 2002).

Поэтому применение комбинации амисульприда и стабилизатора настроения может представлять интерес для лечения пациентов с биполярным нарушением. Для подтверждения данной гипотезы было проведено рандомизированное открытое клиническое исследование, в котором сравнивали терапию комбинациями амисульприда (солиан) и вальпроата (депакин), а также галоперидола и вальпроата (депакин) при лечении острой мании.

Первичная цель этого исследования состояла в сравнении эффективности комбинаций вальпроат/амисульприд и вальпроат/галоперидол в течение 3 месяцев у больных с БПР I типа в фазе мании. Вторичные цели: оценка клинической и биологической безопасности двух комбинаций, оценка эффективности в течение 3 недель после курса терапии и определение удовлетворенности пациентов лечением через 3 месяца.

Цели и методы исследования

Дизайн

Многонациональное рандомизированное открытое сравнительное исследование с параллельными группами продолжительностью 3 месяца. Проводилось в 27 центрах в 5 европейских странах (Чешская Республика, Франция, Польша, Словакия, Испания) в период с мая 2004 по июнь 2005 гг.

Критерии включения

В исследование включались пациенты в возрасте 18-65 лет с текущим диагнозом БПР I типа в фазе мании согласно критериям DSM-IV-TR (APA 2000), при наличии в анамнезе одного эпизода мании в прошлом. Показатели по шкале YMRS (Young et al., 1978) должны были составлять, по крайней мере, 20 баллов, по отдельным составляющим шкалы – минимум 3 балла для двух состояний из следующих: повышенное настроение, повышенная двигательная активность, энергичность, сон или мания величия; показатель по шкале опросника CGI-BP (Spearing et al., 1997) – 5 баллов.

Женщинам детородного возраста следовало использовать эффективный метод контрацепции, все субъекты должны были быть способны выполнять протокол исследования. Беременные и кормящие грудью женщины исключались.

Процедуры

Пациенты, подходившие по критериям включения, были рандомизированы для получения комбинаций амисульприд/вальпроат или галоперидол/вальпроат. Больных рандомизировали и назначали терапию в последовательном порядке согласно списку в каждой стране. Последовательность распределения не раскрывалась до начала лечения.

Фазе лечения предшествовал 3-дневный период без приема лекарств (период отмывки), который мог быть уменьшен до одного дня в случае аггравации мании. Фаза лечения продолжалась на протяжении 12 недель. Субъекты были госпитализированы в течение периода отмывки и, по крайней мере, 2 первых недель активного периода лечения; выписка из стационара проводилась по решению исследователя.

Визиты были назначены на -3, 0, 4, 7-й дни и на 2, 3, 8, 12-ю недели. Оценки, сделанные на 3-й и 12-й неделях, использовались для анализа эффективности. Изменение даты визита от 3 до 7 дней разрешалось, несмотря на запланированные даты. Дополнительные визиты могли быть инициированы исследователем.

Лечение

Амисульприд использовали в виде таблеток по 400 мг (солиан, Sanofi-Aventis, Франция), галоперидол – по 5 мг. Вальпроат был представлен в виде лекарственной формы депакин хроно (Sanofi-Aventis, Франция) по 500 мг. Лечение начинали с дозы
600 мг/день для солиана и 10 мг/день – для галоперидола. В обоих группах стартовая доза используемого препарата депакин была указана в местных рекомендациях (10-15 мг/кг в Чешской Республике, 20 мг/кг/сут во Франции, 5-15 мг/кг в Польше, 10-15 мг/кг в Словакии, 20-30 мг/кг/сут в Испании). С 4-го дня и далее доза могла быть изменена по усмотрению исследователя согласно клиническому состоянию пациента. Для амисульприда корректировку дозы проводили по 200 мг в диапазоне 400-800 мг/сут. Для галоперидола доза корректировалась пошагово по 5 мг в диапазоне 5-15 мг/сут. Изменения дозы осуществляли в день после визита и могли проводить много раз при необходимости. Доза вальпроата могла быть изменена соответственно, если его плазменный уровень не соответствовал диапазону 40-100 мкг/мл на 3-й неделе или в случае появления побочных эффектов. Иначе доза вальпроата не корректировалась на протяжении исследования. Лечение проводилось в течение 12 недель.

При каждом визите пациент, как ожидалось, возвращал упаковку от препарата и получал новую, покрывавшую период до следующего визита. Количество таблеток в возвращенной упаковке учитывалось и заносилось в форму учета лекарств. На этом основании исследователь оценивал комплайенс пациентов при каждом визите в истории болезни (да или нет).

Сопутствующее использование других психотропных препаратов было запрещено, кроме небензодиазепиновых снотворных средств при бессоннице и лоразепама для купирования ажитации, раздражительности, беспокойства, бессонницы и агрессивного поведения. Противопаркинсонические препараты могли назначать для коррекции экстрапирамидных симптомов по шкале Simpson – Angus Scale (SAS) (Simpson и Angus, 1970).

Оценка эффективности

Первичным критерием эффективности являлась доля пациентов с комбинированным ответом, определяемым как снижение показателей более чем на 50% по YMRS и завершение 12-недельного периода лечения. Такому критерию отдали предпочтение, потому что исследование было направлено на оценку эффективности, а не на оценку эффектов от применения, что ранее успешно применялось (Vieta et al., 2005a). Вторичные критерии эффективности включали долю ответивших на 3-й и 12-й неделях терапии, долю пациентов с ремиссией, определяемой по показателю YMRS < 12 в конце исследования, изменение исходных показателей шкалы YMRS и BPRS (Overall и Gorham, 1962) на 3-й и 12-й неделях, динамику изменений исходных показателей по шкале MADRS (Montgomery и Asberg, 1979) и GAS (Endicott et al., 1976) в конце исследования, долю больных, удовлетворенных лечением по шкале CGI-BP. Поддержание ответа оценивалось с помощью анализа выживаемости Kaplan – Meier. Длительный ответ определялся по достижению эффекта по показателям шкал YMRS < 12 и MADRS <15, по крайней мере, для двух последовательных визитов. Появление у пациентов депрессии или рецидива мании фиксировалось.

Оценка безопасности

Безопасность оценивалась по спонтанным сообщениям о наличии неблагоприятных эффектов в течение исследования. Неблагоприятные события были классифицированы согласно серьезности и предполагаемому отношению к лечению.

Экстрапирамидные расстройства оценивались по шкалам SAS, Barnes akathisia scale (Barnes, 1989) при каждом визите и AIMS (NIMH, 1976).

Исследование проводилось согласно Хельсинской декларации (с Гонконгской поправкой), Good Clinical Practices (европейские рекомендации) и соответствующим национальным законам и требованиям. Письменное согласие на основе полной информации было получено от каждого субъекта. Субъекты могли свободно выйти из исследования в любое время по любой причине, без влияния на медицинское обслуживание. Протокол был представлен и одобрен соответствующим местным комитетом по этике в каждой стране.

Результаты исследования

Популяция

В скрининг для выбора были включены 126 пациен­тов, 123 – соответствовали критериям включения. Больных рандомизировали в одну из двух групп лечения: 62 пациента получали комбинацию солиан/депакин, 61 – галоперидол/депакин (рис. 1).

Демографические и клинические характеристики популяции представлены в таблице 1. Ни одна из этих переменных не отличалась значительно между двумя группами лечения, за исключением состояния настроения при включении. Средний возраст популяции составил 43,6 ± 12,7 года, большинство пациентов (59,2%) были женщинами. В целом больные имели длительный анамнез БПР: средняя длительность болезни – 11 лет (диапазон – 1-38 лет); среднее количество предыдущих эпизодов – 4 (диапазон – 1-40 лет). При включении состояние настроения было эйфорическим у всех пациентов, кроме 3 субъектов в группе амисульприда и 14 – галоперидола. Это было единственным значительным различием между группами, наблюдаемым в популяции ITT (p = 0,003; точный метод Фишера). Средний показатель мании по шкале YMRS составил 29,9. Психиатрическая сопутствующая патология присутствовала у 9 субъектов в каждой группе, а именно, токсикомания (преимущественно злоупотребление алкоголем или гашишем) у 5 пациентов в группе амисульприда и 7 – галоперидола, тревога – у 5 и 2 пациентов соответственно (один субъект, пролеченный амисульпридом, имел оба нарушения).

Подгруппа пациентов с видимым психозом составила 87 пациентов (72,5%). При включении в исследование средний показатель мании по YMRS в этой подгруппе составил 30,9, средние показатели для групп амисульприда (n = 46) и галоперидола (n = 41) – 30,8 и 31,1 соответственно. Подгруппа пациентов с депрессивными симптомами при включении (по MADRS минимум 10) состояла из 50 больных – 23 лиц в группе амисульприда и 27 – галоперидола.

Большинство пациентов (кроме 8 в группе амисульприда и 7 – галоперидола) получало психотропное лечение в течение предыдущих 6 месяцев. Литий назначали 11 больным (9,2%), карбамазепин или окскарбазепин – 15 (12,5%), вальпроат как стабилизатор настроения – 52 (43,3%). Кроме того, 58 пациентов (48,3%) получали атипичные нейролептики, 53 (44,2%) – классические нейролептики, 49 (40,8%) – бензодиазепины, 26 (21,7%) – антидепрессанты, 17 (14,2%) – небензодиазепиновые снотворные средства. Различий в предыдущем психотропном лечении между группами лечения не наблюдалось.

Получение лечения

Доза лекарственных средств в исследовании уменьшалась. В конце исследования приблизительно половине субъектов, пролеченных амисульпридом, назначали дозу 400 мг/сут, три четверти пациентов в группе галоперидола получали по 5 мг/сут (рис. 2). Однако доза амисульприда была увеличена до 800 мг приблизительно у пятой части больных.

Эффективность

Количество пациентов, ответивших на терапию, составило 45/62 (72,6%) в группе амисульприда и 38/58 (65,5%) – галоперидола. В подгруппе лиц с явным психозом количество субъектов, достигнувших первичного эффекта, составило 35/46 (76,1%) в группе амисульприда и 27/41 (65,9%) – галоперидола.

В конце 12-недельного периода лечения 52 субъекта в группе амисульприда (83,9%) и 52 – в группе галоперидола (89,7%) находились в ремиссии (YMRS ≤ 12), эти различия не были статистически значимыми. Показатели ответа в конце исследования составили 87,1% (54/62 субъектов) в группе амисульприда и 93,1% (54/58 субъектов) – галоперидола.

Отмечена тенденция к более низкому риску развития рецидива у пациентов, пролеченных амисульпридом в течение 3-месячного периода лечения. Появление депрессии наблюдалось у 6 субъектов в группе амисульприда и у 10 – галоперидола (рис. 3, 4).

Безопасность

Побочные эффекты чаще наблюдались у пациентов группы галоперидола, чем амисульприда. Наиболее частыми неблагоприятными эффектами были экстрапирамидные нарушения, акатизия, депрессия и тремор. Тяжелые неблагоприятные эффекты чаще наблюдались в группе галоперидола. Лечение было прекращено вследствие неблагоприятных событий у 7 пациентов, пролеченных амисульпридом (1 случай сонливости, 3 – депрессии, 3 – экстрапирамидных нарушений), и у 15 – галоперидолом (9 случаев экстрапирамидных симптомов, 5 – депрессии, 1 – сыпь). У одного больного, пролеченного галоперидолом, доза была уменьшена до 2,5 мг, чтобы снизить чрезмерное слюнотечение, терапия впоследствии была прекращена из-за развития депрессии.

Показатели шкалы SAS увеличились в течение лечения в обеих группах (табл. 2). Повышение было более значительным в группе галоперидола. Также увеличение показателей индекса акатизии по Barnes akathisia scale было более значительным в группе галоперидола. По AIMS повышение средних показателей наблюдалось в группе галоперидола, но не амисульприда. Противопаркинсонические препараты потребовались для 12 пациентов в группе амисульприда и для 32 – галоперидола.

Выводы

Данное исследование показало сопоставимую эффективность обеих комбинаций и достоверную наивысшую безопасность лечения комбинацией препаратов амисульприд/вальпроат.

Ответы на лечение в группе амисульприда и вальпроата имели сопоставимую величину с ответом в предыдущих исследованиях с другими атипичными нейролептиками, комбинируемыми с литием или вальпроатом для лечения острой мании (Sachs et al., 2002, 2004; Tohen et al., 2002; Yatham et al., 2004).

Хотя превосходство амисульприда в сравнении с галоперидолом не было продемонстрировано, оба препарата имели высокие показатели ответа. При сравнительном исследовании оланзапина и галоперидола (Tohen et al., 2003) оланзапин не отличался от галоперидола по показателю достижения полной ремиссии при биполярной мании. В другом исследовании сравнения арипипразола с галоперидолом при монотерапии атипичный нейролептик действительно оказался более эффективным по тем же показателям (Vieta et al., 2005a). Однако в данном исследовании антихолинергические средства не применялись, и это привело к исключению большого количества пациен­тов из группы галоперидола, таким образом уменьшив число больных, достигших его окончания.

Частота возникновения депрессии была меньше в группе амисульприда (11,3 против 19,0%). Появление депрессии в любой группе лечения не зависело от начальных показателей по MADRS и симптомов депрессии. Учитывая потенциальный антидепрессивный эффект препарата солиан, наблюдаемый в других группах пациентов (Montgomery, 2002; Peuskens et al., 2002), этот эффект заслуживает отдельного исследования при биполярной депрессии.

Различие между двумя группами лечения по экстрапирамидным симптомам не отличается от результатов исследований толерантности амисульприда и галоперидола при шизофрении. Профиль безопасности амисульприда такой же, как при клинических испытаниях у больных шизофренией (Rein et al., 2000).

По нашим данным, это – первое рандомизированное сравнительное исследование применения комбинации амисульприда (препарата солиан) и вальпроата (препарата депакин хроно) для лечения острой мании. Исследование доказало преимущество применения амисульприда у пациентов с БПР І типа, что дает возможность использовать его для лечения мании. Данная комбинация эффективна для предотвращения рецидива мании, повышает приверженность к терапии таких пациентов, а также улучшает качество жизни и дает возможность социальной реабилитации.

В заключение следует отметить, что данное исследование подтвердило эффективность применения и хорошую переносимость комбинации амисульприда и вальпроата при лечении острой мании.

Список литературы находится в редакции.

Neuropsychiatric Disease and Treatment 2008; 4 (3): 675-686.

¹ Department of Psychiatry, Fontan Hospital CHRU Lille, University of Lille 2, France;
² Bipolar Disorders Program, Hospital Clinic, University of Barcelona, IDIBAPS, CIBERSAM, Barselona, Spain.