Болезнь Паркинсона: развитие теории и практические рекомендации

По материалам XIII Международного конгресса по болезни Паркинсона и двигательным расстройствам (Париж, 7-12 июня 2009 г.)

Возможность принять участие в работе такого форума, как ежегодный Международный конгресс Общества по двигательным расстройствам (Movement Disorders Society, MDS), переоценить трудно: чрезвычайно важно для украинских специалистов непосредственно оценить как современное положение вещей в проблеме, так и, одновременно, свой уровень понимания, качество своей повседневной практики. Последнее имеет особый смысл, поскольку должно оправдывать надежды наших пациентов на получение самой квалифицированной помощи, соответствующей наивысшим текущим стандартам мирового уровня.

Авторы настоящего обзора, члены MDS, в течение 6 дней (7-12 июня 2009 г.) внимательно следили за событиями Парижского конгресса MDS и пытались не только получить новые знания в теории двигательных расстройств, но и «впитать» текущий консенсусный подход к лицам с болезнью Паркинсона (БП) и другими двигательными расстройствами, который формируется при общении с ведущими специалистами в данной области, в дискуссиях на пленарных заседаниях и специализированных симпозиумах, в аудитории, насчитывающей более 5,5 тыс. врачей и исследователей практически со всех стран мира.

Круг вопросов конгресса MDS всегда чрезвычайно широк и охватывает как анализ достижений в теоретических вопросах – фундаментальных, высокотехнологических исследований, на молекулярном и генетическом уровне, раскрывающих отдельные звенья патогенеза разнообразных двигательных нарушений и приближающих понимание того, «как это работает» и «как это ломается» (а также «как это исправить»), так и клинический опыт терапии отдельных состояний и опыт диагностики, распознавания отдельных феноменов, синдромов, клинических сущностей в этой, пожалуй, наиболее сложной и интересной области неврологии.

Последнему вопросу было посвящено чрезвычайно интересное по форме и содержанию событие под названием «Video Olympics», проводящееся во второй раз и привлекшее внимание многих. Это специфическое действо, в ходе которого преимущественно молодые исследователи представляли трудные в диагностическом смысле случаи из практики, описывая их и демонстрируя соответствующее видеоизображение. Затем ведущие (Anthony E. Lang, президент MDS и Kapil Sethi, один из ведущих специалистов США) и группа экспертов (Kailash Bhatia и Andrew Lees, Лондон, Великобритания; Susan Bressman, Нью Йорк, США; Oscar Gershanik, Буэнос-Айрес, Аргентина) на сцене дискутировали по вопросам семиологической интерпретации феноменов и возможного диагноза в таком случае, вероятной тактики лечения. Присутствовавшие в зале также привлекались к обсуждению, и любой специалист мог высказать свое мнение. После обсуждения авторы презентации демонстрировали весь спектр дополнительных исследований у данного пациента и обосновывали окончательный диагноз с помощью совокупности данных, которые эксперты и аудитория не знали предварительно. Также были показаны и результаты терапии, катамнестические данные по случаю.

Было представлено 8 случаев достаточно редких феноменов двигательных расстройств у детей и взрослых, и особенно интересно было наблюдать за специфическими формами клинического мышления, открывавшимися в процессе дискуссии, сравнивать их с собственными представлениями и соображениями, возникающими в течение презентации. Такой анализ чрезвычайно важен в клиническом отношении, ибо квалификация проявлений и симптомов должна базироваться не только на «узнавании» (опыт каждого сравнительно ограничен), но и на использовании классификационных принципов, описывающих те или иные проявления двигательных расстройств. В дискуссии проявились различные школы, и если даже мнения экспертов существенно отличались, открываемая ими логика мышления, обоснование своей позиции были великолепным тренингом для присутствовавших клиницистов и оказались чрезвычайно полезными.

Следует заметить, что удовольствие, полученное от участия в «Video Olympics», имело особый смысл для украинских участников. Украина, как никто другой в мире, подошла максимально близко к тому, чтобы сделать подобное обсуждение сложных случаев доступным широкому кругу неврологов, специалистов и неспециалистов в области двигательных расстройств. Созданная (благодаря спонсорской помощи компании Boehringer Ingelheim) компьютерная программа регистрации и ведения пациентов с БП и другими двигательными нарушениями начала внедряться в практику неврологической службы Украины. Она дает возможность не только накапливать сведения о больном в рамках единой методологии оценки, принятой во всем мире, и формировать тактику лечения и ведения в соответствии с текущими стандартами, наблюдать за эффективностью терапии, побочными действиями препаратов и т. д., но и обмениваться данными для целей диагностики, дифференциальной диагностики и решения сложных возникающих вопросов. В том числе предусмотрена возможность обмениваться и видеофайлами, поскольку вербальное описание и интерпретации в сфере двигательных нарушений достаточно субъективны и могут существенно влиять на конечный результат. Использование такой системы предусматривает тщательное этическое сопровождение, требует согласия больного и его родственников, которым гарантируется полная конфиденциальность собираемых сведений и объясняется возможная польза от такой заочной консультации с другими специалистами по их заболеванию.

Система только внедряется в практику специализированных центров двигательных расстройств в Украине (Киев, Харьков, Одесса, Львов, Днепропетровск, Луганск, Винница, Черновцы и др.) и должна послужить основой для создания национальной сети амбулаторной и стационарной помощи пациентам с БП и двигательными расстройствами (по типу Movement Disorders Clinics, существующих во всем мире). Основная задача сети – имплементация наивысших стандартов диагностики и лечения в этой отрасли неврологии. Мы думаем, что это вполне достижимо уже в ближайшем будущем, и высокотехнологический базис такой сети и системы будет способствовать распространению новых знаний и новых возможностей терапии.

Ключевыми практическими вопросами ведения лиц с БП были извечные «когда?», «как?» и «чем?»: когда начинать терапию, чем ее начинать, какую тактику избрать в конкретном случае, как избежать закономерных осложнений долгосрочного лечения и каким образом справляться с ними в случае их возникновения? Этому были посвящены многочисленные пленарные заседания, дискуссионные круглые столы и специализированные симпозиумы, проведение которых спонсировалось отдельными фармацевтическими фирмами. Приятная особенность таких симпозиумов заключалась в практическом отсутствии «заангажированности», еще достаточно свойственной отечественным научным форумам. Акцент делался на раскрытии той или иной проблемы, и предлагаемые способы ее решения подавались в тщательно сбалансированном виде, строго аргументировано в соответствии с требованиями медицины, основанной на доказательствах. Это подчеркивало практическую направленность рекомендаций, предлагаемых ведущими специалистами в данном вопросе. Ниже мы попытаемся дать итоговую характеристику главных тенденций, рассмотренных в рамках конгресса, на нескольких ключевых симпозиумах, – применимо ли это в Украине, в нашей ежедневной практике?

Вопрос о том, когда начинать терапию БП, не праздный: не просто тогда, когда пациент обратился к врачу и был установлен диагноз. Здесь содержится определенный подтекст: возможно ли замедление текущего процесса нейродегенерации, некоторое нейропротекторное действие того или иного подхода? Ответ до сих пор противоречив, хотя позитивные тенденции присутствуют. Можно считать вполне оправданным начало терапии с ингибиторов моноаминооксидазы (МАО), особенно у пациентов молодого и среднего возраста (до 65 лет) на симптоматической стадии (1-1,5 по Hoehn & Yahr), но без существенных нарушений функции в смысле влияния симптомов на повседневную активность (начальный тремор или скованность в одной конечности, незначительные симптомы в одной половине тела).

Доступным в Украине пока является селегилин (эльдеприл, юмекс, сеган), который применяется на этой стадии в дозе 5-10 мг в утреннее время. Весьма перспективен новый препарат разагилин (азилект), который только проходит процедуру регистрации в нашей стране и, вероятно, скоро появится на рынке. Его применение в США и странах Европы как ингибитора МАО демонстрирует хорошую переносимость, меньшее число побочных эффектов. Данные клинических испытаний препарата демонстрируют определенное нейропротекторное действие, на которое можно рассчитывать в долгосрочной перспективе.

Начало компенсирующей терапии, дофаминергической стимуляции инициируется не только доктором, но, прежде всего, больным – его потребностями в уменьшении проявлений, которые начали взаимодействовать с повседневной активностью, нарушая ее. Выбор стратегии зависит от нескольких обстоятельств – возраста пациента, степени выраженности симптомов, их структуры, перспектив развития заболевания и риска развития побочных эффектов. Ключевым моментом, который должен определять выбор врача, является постоянный учет возможности развития дискинезий в последующем течении болезни и продолжении терапии. Наибольшим потенциалом в этом смысле, наряду и с наиболее сильной противопаркинсонической активностью, обладают препараты леводопы. Приближают появление дискинезий более молодой возраст больного и более агрессивная дозовая стратегия.

В нормальных условиях дофаминовая стимуляция структур стриатума постоянная. В этом континууме содержания медиаторов в структурах экстрапирамидной системы отражается физиологическая сущность их роли в организации движения – преимущественно поддержание позы и тонуса как стартовых условий для реализации быстрых целенаправленных движений, инициируемых преимущественно корковыми структурами и реализуемых с помощью мозжечковых систем. Постепенное падение концентрации дофамина в стриарном комплексе в процессе дегенерации черной субстанции приводит к изменению принципов, которые использует мозг для организации движений и поддержания позы. Возможно, происходит переход на более архаичные стратегии, более медленные в реализации (акинезия), использующие «местные» ритмично работающие пейсмекеры (тремор) и иные способы удержания позы конечностей (ригидность). Быстрое восстановление уровня дофамина кратковременно восстанавливает более современный способ реализации двигательной активности, более динамичный и экономичный с точки зрения эволюционной и энергетической.

Однако подобная терапевтическая стимуляция кратковременна и «пульсативна», и это составляет основу для развития последующих проблем – феноменов «истощения» (wearing-off), «включения-выключения» (on-off) и дискинезий. Поэтому весь научный неврологический мир находится в поисках стратегий, обеспечивающих более постоянную дофаминовую стимуляцию, максимально приближенную по временной форме к физиологической, к тому же обеспечивающей достаточную эффективность, коррекцию возникших симптомов паркинсонизма.

Если мы постоянно помним о подобном сценарии, то должны делать выбор в пользу терапии, обеспечивающей длительную стимуляцию дофаминовых структур при однократном приеме препарата. Такую возможность обеспечивают прямые агонисты дофаминовых рецепторов. Эксперты считают это наиболее оправданным решением на начальных стадиях заболевания – решением, позволяющим не только достичь эффективного контроля над двигательной сферой, но и значительно уменьшить риск развития осложнений долгосрочной терапии, о которых говорилось выше.

Исследования и практика последних лет демонстрируют все большую приверженность врачей и пациентов терапии прямыми агонистами. Ряд заседаний Конгресса и сотни коротких сообщений-постеров были посвящены различным аспектам этого лечения. Преимущественные показания к монотерапии агонистами имеют больные молодого и среднего возраста, независимо от степени выраженности симптомов (до III стадии заболевания включительно). У больных старше 70 лет существует более высокий риск развития ортостатической гипотензии и психотических осложнений (галлюциноз), однако возраст не является абсолютным противопоказанием – в каждом случае вопрос решается путем клинической пробы и оценки соотношения результата и возможного риска. Наиболее распространенным препаратом неэрготаминовой подгруппы прямых агонистов является прамипексол, доступный в Украине под названием мирапекс^®. Его широкий терапевтический диапазон (1,5-4,5 мг/сут) позволяет гибко подбирать необходимую дозу и достигать эффекта, сравнимого по силе с леводопными препаратами. Трехкратный прием достигает необходимого постоянного уровня дофаминовой стимуляции, значительно уменьшая риск моторных осложнений и отодвигая их появление во времени.

Однако текущий опыт использования агонистов расширил целевые показания к их применению. На Конгрессе большое внимание уделялось немоторным проявлениям паркинсонизма, наиболее частым из которых и, пожалуй, наиболее негативно влияющим на общее качество жизни является коморбидная депрессия. Уникальное свойство, по крайней мере, прамипексола, заключается в антидепрессивном действии, выраженность которого сравнима с антидепрессантами – ингибиторами обратного захвата серотонина. Более того, все больше внимания уделяется апатии – феномену, который легко принять за проявление депрессии, но который отличается от последней не только по содержанию, но и по подлежащим механизмам развития. В структуре общей клинической картины БП, апатия (как и ангедония) может иметь самостоятельное существование и в процессе лечения антидепрессантами сохраняться как отдельная сущность. Подспудная тенденция больных к состоянию покоя (посидеть, полежать и т. п.) при декларативных заявлениях о стремлении к активности крайне негативно отражается на процессе реабилитации, социальной и личностной адаптации. Прямой эффект компенсирующей терапии может быть очень драматическим (объективно, с точки зрения оценивающего врача), но при этом общая активность больного остается заметно сниженной, что ведет к заниженной оценке пациентом и его окружающими эффекта терапии. Положение, которое поддерживают все без исключения специалисты по двигательным расстройствам, – это необходимость увеличивать общий уровень активности, как физической, так и когнитивной! Поэтому свойство прамипексола (сейчас активно исследуется и для других представителей класса прямых дофаминовых агонистов) уменьшать апатию и противодействовать ангедонии чрезвычайно привлекательно в достижении конечного комплексного результата терапии.

На определенном этапе развития заболевания больные требуют леводопной терапии – в силу недостаточной эффективности других средств или снижения со временем такой эффективности. По-прежнему признавая за леводопой титул «золотого стандарта» терапии, большинство исследователей настаивают на важности ее оптимизации. Последний термин подразумевает усилия по пролонгации действия леводопы на головной мозг – действия, напрямую связанного с плазменной концентрацией препарата. Задача постоянной, «континуальной» стимуляции дофаминовых стриарных структур все еще остается первоочередной.

Что сегодня означает «оптимизация леводопной терапии»? Результаты многочисленных контролируемых испытаний и обсуждений позволяют вкратце сформулировать несколько принципов, правил для практического руководства.

Во-первых, старт леводопной терапии должен быть обусловлен ультимативной необходимостью – в тех ситуациях, когда практически исчерпаны возможности иной терапии: либо в виде перехода полностью на терапию леводопой, либо (что более практично) добавления леводопы к уже проводимому лечению. Обычно рекомендуют начинать введение леводопы с 50-100 мг 3 раза в день. Пациентам более молодого возраста все же целесообразнее с самого начала принимать леводопу в 4 приема (с целью снизить риск раннего развития дискинезий).

Индивидуальная доза может колебаться в пределах 300-1000 мг/сут, по потребности двигательной компенсации, индивидуальной переносимости и реактивности. Критерием следует считать очевидный сдвиг в двигательном «рисунке» больного, но при этом не стремиться к идеальному или максимальному результату. Ведь впереди еще очень долгий и сложный путь ведения пациента – с изменением доз, присоединением осложнений терапии и проч.

Современный подход к инициальной терапии леводопой заключается в том, чтобы максимально снизить периферический обмен леводопы и увеличить ее мозговую доступность. В этом смысле более правильно начинать лечение с препаратов, обеспечивающих двойную блокаду ферментов, участвующих в периферической трансформации леводопы. Это блокаторы ДОФА-декарбоксилазы и катехол-О-метилтрансферазы. Такая комбинация, реализованная в препарате сталево^®, позволяет увеличить биодоступность самой леводопы и процент действующего вещества, попадающий в мозг. Кроме того, заметно увеличивается длительность пребывания леводопы в плазме, что соответствует задекларированной выше общей цели пролонгированной дофаминовой стимуляции.

Однако рано или поздно леводопная терапия осложняется проблемами – истощением однократной дозы, дискинезиями и проч. (включая сенсорные, болевые, эмоциональные, вегетативные колебания в различных фазах действия лекарств). Термин «оптимизация» в этой ситуации имеет уже несколько иное значение. Изменение частоты приемов препарата, снижение при необходимости однократных доз и применение формулировок с медленным выделением (главным образом, в вечерний, ночной прием) – допустимые стратегии. Однако более эффективными считаются два приема. Первый из них – переход на препарат с двойным ингибирующим периферическим действием (сталево^®), что позволяет стабилизировать суточное действие, сократить периоды «выключения». Новым является предложение (Murat Emre, 2009) при начальных проблемах суточных колебаний эффективности и проблемах ночью ввести даже однократный прием сталево^® в дозе леводопы 150 мг на ночь. Это может быть более эффективным, чем вечерний прием формулировок с медленным высвобождением. Этот интересный подход также может стать необходимым шагом к повышению комплаентности больных, склонности их к терапии сталево^®.

Второй эффективный метод, особенно при начальном периоде развития осложнений, – добавление прямых агонистов дофаминовых рецепторов (прамипексола или других). Даже в умеренных дозах они способны выровнять кинетику дофаминовой стимуляции и даже снизить суточную дозу леводопы, что особенно важно в перспективе терапии. Достижение результата требует времени. И не только в смысле медленного изменения схем лечения, оптимальной переносимости, но и в смысле происходящей в мозге адаптации к новым условиям стимуляции, кинетики основных лечебных компонентов. Этот вопрос адаптации стал привлекать все большее внимание исследователей в последнее время. Даже резкое увеличение физической активности, «тренировка» пациента демонстрирует изменение его реакции на уже начатое лечение. Поэтому процесс изменения терапевтических реакций пациента во времени требует внимания со стороны врача – прогностические выводы могут быть очень полезны для улучшения качества жизни больного.

Международный конгресс MDS не ограничивался вопросами БП или только терапевтическими подходами в лечении. Колоссальные достижения хирургии, прежде всего методик глубокой мозговой стимуляции (как в теоретическом, так и в практическом смыслах), настраивают на очень оптимистический лад наши ожидания от будущих разработок. К сожалению, подобные подходы пока недоступны в Украине. Однако следует позитивно оценить достижения оперативного лечения БП, особенно в осложненных стадиях, практически достигаемые в Институте нейрохирургии АМН Украины.

Изложенные выше положения, конечно, не охватывают всех аспектов двигательных расстройств, которые рассматривались в рамках Конгресса. К тому же мы намеренно не цитировали отдельные выступления, результаты контролированных испытаний или публикации. Информация может быть напрямую получена из опубликованного сборника тезисов в журнале Movement Disorders (Vol. 24, Suppl 1, 2009) – официальном печатном органе MDS и Конгресса. Целью было как раз изложить в достаточно простой и понятной форме основные постулаты, которыми на практике пользуются тысячи специалистов во всем мире. Именно те постулаты, выполнение которых доступно для любого невролога и в Украине.

Многие вопросы еще не решены, многие остаются достаточно дискуссионными. Мы ждем новых исследований, новых открытий в области двигательных расстройств и сами стараемся улучшить понимание этих сложных вопросов. Но главное, что нам доступно – следовать принципам наилучшей клинической практики для пользы наших пациентов.