Болезнь Паркинсона: достижения фармакотерапии

По материалам III Украинской научно-практической конференции с международным участием «Экстрапирамидные расстройства и возраст» (Киев, 24-25 сентября 2009 г.)

Третья Украинская научно-практическая конференция «Экстрапирамидные заболевания и возраст» прошла под эгидой Европейского общества по проблеме болезни Паркинсона (EPDA). В конференции приняли участие ведущие неврологи и нейрохирурги Украины, России и Белоруссии. Со словами приветствия к участникам и гостям конференции обратились председатель Национального совета при Президенте Украины по вопросам здравоохранения, член-корреспондент АМН Украины Н.Е. Полищук, вице-президент АМН Украины, академик АМН Украины Ю.А. Зозуля. В ходе работы конференции обсуждались актуальные проблемы экстрапирамидных заболеваний и пути их решения, современные возможности терапии нейродегенеративных расстройств и др.

Основное внимание среди всего спектра нейродегенеративных расстройств докладчики уделили болезни Паркинсона (БП). Эпидемиология этого заболевания напрямую зависит от возраста и составляет 0-3% в общей популяции, 1% – у лиц старше 60 лет и 4% – в самой старшей возрастной группе, что соответствует 100-180 больным на 100 тыс. населения в общей популяции, при этом до 45 лет – 1,3, в возрасте 75-85 лет – уже 1192,9, а среди лиц от 85 лет эта цифра достигает 4300 пациентов. Учитывая то, что данная патология зачастую сопровождается не только моторными, а и психическими, сенсорными, вегетативными нарушениями, и, как правило, приводит к инвалидизации больных, финансовая ответственность и уход за которыми ложится, главным образом, на плечи родственников, эта проблема приобретает не только медицинское, а и медико-социальное значение.

Одна из ключевых организационных проблем ведения больных с БП, по мнению профессора С.П. Московко (Винницкий национальный медицинский университет имени Н.И. Пирогова), – отсутствие клинических рекомендаций. Для решения этого вопроса на сегодняшний день создана рабочая группа, утвержденная Министерством здравоохранения, в которую вошли ведущие неврологи Украины. По мнению докладчика, к разработке этих рекомендаций, ввиду сложности и мультидисциплинарности проблемы, необходимо привлекать также клинических фармакологов, психиатров, реабилитологов, психологов, специалистов по речевой реабилитации.

Кроме того, в нашей стране необходимо совершенствовать подход к оказанию помощи лицам с БП. Во всем мире помощь таким пациентам оказывают специальные учреждения, так называемые Movement Disorders Clinic. В Украине существует единственный центр с возможностью стационарного лечения, который возглавляет профессор И.Н. Карабань. Следует отметить, что за последние годы в Украине было создано несколько специализированных центров – во Львове, Одессе, Харькове, Виннице, которые кроме консультативно-диагностической помощи больным проводят обучающие программы для врачей неврологов.

В последнее время не только в неврологии, а и в других областях медицины все чаще поднимается вопрос качества жизни больных и их родственников. Говоря о пациентах с БП, следует отметить, что в широком спектре моторных и немоторных проявлений заболевания на качество жизни таких больных огромное влияние оказывают нейропсихиатрические проявления БП, которые охватывают практически всю иерархию психопатологии, – депрессия, тревога, утомляемость, апатия, когнитивные нарушения (деменция), галлюцинации, психозы, нарушение контроля импульсивных действий. Эту проблему в своем докладе осветила Т.Н. Слободин (Национальная медицинская академия последипломного образования имени П.Л. Шупика МЗ Украины, г. Киев).

Среди всего разнообразия нейропсихиатрических расстройств при БП особое место занимают когнитивные нарушения и депрессия. При первичном осмотре у 36% лиц с БП отмечаются когнитивные нарушения. Через 3,5 года после установления диагноза у 10% больных развивается деменция. У пациентов с БП риск развития деменции выше в 5-6 раз по сравнению с контрольной группой того же возраста. Депрессия у лиц c БП встречается в два раза чаще, чем в общей популяции, и нередко является основной причиной снижения качества жизни пациентов. Эта патология может быть как реакцией на постановку диагноза (реактивная депрессия), так и проявлением нейродегенеративного процесса вследствие поражения структур, являющихся источником серотонина и нор-адреналина, а также нейромедиаторного дисбаланса. Основную роль в терапии депрессии у данной категории больных играет оптимизация двигательных нарушений с возможным назначением агонистов дофаминовых рецепторов, блокаторов NMDA-рецепторов, а также психотерапия, антидепрессанты (селективные ингибиторы обратного захвата серотонина [СИОЗС]) и ингибиторы холинэстеразы в контексте деменции. Недавние исследования показали, что прамипексол (мирапекс) является эффективным не только у лиц с депрессией и БП, но также и у больных с депрессией без БП. Более того, по данным зарубежных исследований, у пациентов с депрессией и БП, принимавших прамипексол, по сравнению с начавшими лечение леводопой депрессия была значительно менее выражена. Необходимо также помнить, что бензодиазепины и трициклические антидепрессанты (ТЦА) таким больным назначать не рекомендуется в связи с тем, что бензодиазепины могут усугубить нарушения равновесия, а ТЦА – когнитивные нарушения и вегетативные расстройства.

Немоторным нарушениям при БП посвятил свой доклад и профессор О.С. Левин (Российская медицинская академия последипломного образования МЗ РФ, Центр экстрапирамидных заболеваний МЗ РФ, г. Москва). Известно, что БП не сводится только к двигательным нарушениям, а проявляется широким спектром немоторных проявлений. Немоторные проявления можно условно разделить на ранние и поздние. Ранние немоторные проявления очень важны для ранней диагностики БП. На поздней стадии немоторные проявления представлены во всем многообразии, и оказывают основное инвалидизирующее влияние на пациента.

Одним из самых важных немоторных симптомов, безусловно, является депрессия. Более того, именно этот симптом во многом определяет качество жизни пациентов с БП. Проблема лечения депрессии при БП до сих пор основана больше на эмпирических данных, чем данных доказательной медицины. Интересно, что препаратом, который прошел контролируемые плацебо исследования, и оказался эффективным при борьбе с депрессией у лиц с БП, оказался не антидепрессант, а агонист дофаминовых рецепторов прамипексол, который оказывает также выраженный противопаркинсонический эффект. В последнее время проведено около 10 исследований применения прамипексола при лечении депрессии у больных БП. По результатам одного из наиболее основательных исследований, в котором сравнивали прамипексол с СИОЗС сертралином, выяснилось, что снижение симптомов депрессии является одинаковым в обоих случаях. Другое контролируемое плацебо исследование мирапекса, результаты которого опубликованы недавно, было направлено на то, чтобы разделить оказываемый эффект прамипексола на депрессию и его влияние на двигательные функции. Оказалось, что уменьшение симптомов депрессии можно частично объяснить сокращением двигательных симптомов, но только на 20%, а 80% антидепрессивного эффекта мирапекса – это влияние непосредственно на аффективные нарушения. Интересно, что мирапекс прежде всего оказывает действие на пациентов с давностью заболевания до 5 лет, у которых симптомы апатии минимальны. При этом основное влияние он оказывает на симптомы тоски. У больных с давностью заболевания более 5 лет, у которых важную роль в структуре симптомов депрессии играет апатия, выраженность терапевтического действия мирапекса на депрессию уменьшается, что доказывает важность его максимально раннего назначения.

Еще одна важная проблема в терапии БП – это деменция. Препараты, традиционно применяемые для лечения паркинсонизма, могут уменьшать выраженность когнитивных нарушений на ранних стадиях развития деменции. Это касается и агонистов дофаминовых рецепторов, и леводопы, и амантадинов. Но с развитием деменции их влияние на когнитивные функции становится отрицательным или, по крайней мере, нейтральным.

В заключительной части своего доклада профессор О.С. Левин еще раз обратил внимание присутствующих на то, что немоторные симптомы – облигатное проявление БП. Коррекция немоторных симптомов – это важнейший ресурс повышения эффективности лечения данного заболевания. В значительной части случаев немоторные симптомы имеют дофаминергическую природу и устраняются при коррекции дофаминергической терапии.

О другой важной проблеме – нарушениях ночного сна и дневной сонливости при БП – рассказала М.Р. Нодель (Московская медицинская академия имени Сеченова). Те или иные нарушения сна и бодрствования отмечаются практически у всех пациентов с БП. Тяжесть этих расстройств нарастает по мере прогрессирования болезни, в значительной степени ухудшая качество жизни больных и лиц, осуществляющих уход. Более того, данная проблема не диагностируется, по крайней мере, у половины пациентов, обращающихся к специалисту.

К наиболее частым и клинически значимым проявлениям нарушений сна при БП относят инсомнию, которая встречается в 60-90% случаев и представлена нарушениями засыпания, ранними пробуждениями, частыми ночными пробуждениями (фрагментация сна), нарушением структуры сна. Парасомнии встречаются в 30-40% случаев и представлены синдромом нарушения поведения с быстрыми движениями глаз, яркими и устрашающими сновидениями, которые иногда считаются предвестниками галлюцинаций. Снохождение и разговоры во сне также встречаются при БП чаще, чем в популяции.

Гиперсомния – гетерогенный клинический и патогенетический синдром, представленный у лиц с БП дневной сонливостью и внезапными засыпаниями, именуемыми еще атаками сна. Так, постоянная дневная сонливость встречается примерно у половины пациентов, при этом у 40% из них наблюдается так называемый нарколептическиподобный фенотип сонливости, который характеризуется быстрым наступлением сна с латенцией менее 5 минут. Второй клинически значимый вариант сонливости – атаки сна – опасен тем, что пациенты внезапно засыпают, часто за приемом пищи, возможно, за рулем. К первичным причинам гиперсомнии относят нарушение центральных механизмов регуляции сна и бодрствования вследствие дегенеративного процесса, а также недостаточность дофамина и гипокретина. Вторичные причины – нарушение ночного сна, прием снотворных, дофаминергическая терапия, депрессия, деменция, ортостатическая гипотензия. Однако есть свидетельства отсутствия корреляции дневной сонливости с другими нарушениями сна, что позволяет выделить ее как отдельный синдром.

Фармакотерапия расстройств сна и бодрствования при БП нуждается в дальнейшей разработке. Поскольку улучшение качества сна во многом определяется степенью коррекции ряда двигательных и недвигательных симптомов БП, одним из наиболее терапевтически целесообразных подходов считается применение дофаминергических препаратов длительного действия. Активно изучаемой группой препаратов в контексте коррекции нарушений сна являются агонисты дофаминовых рецепторов. «В результате проведенного нами открытого исследования, включающего группу из 30 пациентов, которые принимали мирапекс в течение двух месяцев, – говорит М.Р. Нодель, – было отмечено, что в данной группе больных после проведенной терапии снизилась частота нарушений засыпаний, ночных пробуждений, ранних пробуждений. Более того, выявилась значимая динамика в проявлении синдрома беспокойных ног и никтурии».

Терапии развернутых стадий БП был посвящен доклад профессора Н.В. Федоровой. Хорошо известно, что на поздних стадиях развития БП появляется ряд особенностей, которые значительно отягощают тактику ведения этих больных. На сегодняшний день их принято разделять на две группы: моторные и немоторные. Факторы риска развития особенностей поздних стадий также можно условно разделить на две группы: нозогенные, связанные с особенностями высокой степени тяжести болезни (продолжительность процесса, тяжесть течения и раннее начало заболевания) и ятрогенные, связанные с тактикой лечения. Среди последних основную роль играет суммарная доза леводопы, полученная пациентом на протяжении болезни, высокие суточные дозы, и, что интересно, хороший эффект препарата на ранних этапах лечения, – у таких больных гораздо чаще развиваются флуктуации на развернутой стадии заболевания. В основе моторных флуктуаций и дискинезий на развернутых стадиях лежит колебание концентрации леводопы в плазме, в связи с тем, что ее стандартные формы имеют короткий период полувыведения. Кроме того, на поздних стадиях заболевания очень вариабельна абсорбция препарата в кишечнике, в результате возникает пульсирующая стимуляция дофаминовых рецепторов, являющаяся нефизиологической для организма больного.

Среди проблем, с которыми сталкиваются врач и пациент на развернутых стадиях развития БП, особое место занимают флуктуации. Среди моторных флуктуаций наиболее часто встречаются истощение эффекта дозы леводопы, феномен включения – выключения, резкие колебания состояния. Среди немоторных – флуктуации вегетативных симптомов, аффективные и сенсорные расстройства. При применении специальных опросников, выявляющих раннее развитие флуктуаций, оказалось, что уже через два года после начала приема леводопы почти у половины больных возникает феномен истощения эффекта дозы, а лекарственные дискинезии возникают у каждого третьего пациента. Основная стратегия терапии флуктуаций на поздней стадии – достижение постоянной равномерной стимуляции дофаминовых рецепторов. Для обеспечения постоянного уровня дофамина в головном мозге назначают ингибиторы моноаминоксидазы типа В (ИМАО-В), для обеспечения стабильной концентрации леводопы в плазме применяют инфузии и дуоденальный гель леводопы. Последняя методика обладает высокой эффективностью, но имеет множество сложностей в применении, в связи с чем может быть отнесена, скорее, к методикам отчаянья.

В последнее время приобретает популярность использование агонистов дофаминовых рецепторов длительного действия. Их преимущество перед другими подходами в коррекции моторных флуктуаций заключается в том, что их эффективность не снижается со временем. Это связано с тем, что последнее поколение дофаминовых агонистов обладает селективным воздействием на различные подтипы дофаминовых рецепторов. Они напрямую стимулируют эти рецепторы, то есть их механизм действия не связан с синтезом дофамина из леводопы, который постоянно снижается с течением заболевания в результате гибели основного субстрата – нигростриарных нейронов. Второй важный момент – отсутствие свободных радикалов при метаболизме этих агонистов. При метаболизме леводопы выделяется большое количество свободных радикалов и до сих пор продолжаются дискуссии относительно токсического воздействия самой леводопы на нигростриарные нейроны. При метаболизме агонистов этого не происходит. Кроме того, в отличие от леводопы нет конкуренции с белками пищи при транспорте через желудочно-кишечный тракт и прохождении через гематоэнцефалический барьер. У большинства агонистов современного поколения гораздо выше период полужизни, чем у стандартных форм леводопы. Сочетание всех этих факторов позволяет агонистам дофаминовых рецепторов обеспечивать более продолжительную и более близкую к физиологическим условиям стимуляцию рецепторов. Кроме того, на сегодняшний день проведено большое количество мультицентровых исследований, которые показали, что при назначении агонистов дофаминовых рецепторов в качестве препаратов первого выбора на ранних стадиях снижается риск возникновения моторных флуктуаций и дискинезий. Нейропротекторные свойства агонистов, которые были открыты на животных и в культуре дофаминергических нейронов, до сих пор обсуждаются.

Говоря о селективности взаимодействия агонистов с разными рецепторами, следует отметить, что прамипексол вообще не взаимодействует с рецепторами подтипа D₁. Это очень важно, поскольку взаимодействие именно с этими рецепторами вызывает лекарственные дискинезии, которые являются большой проблемой на поздних стадиях заболевания. При этом у него высокая селективность к рецепторам подтипа D₂, взаимодействие с которым приводит к регрессу двигательных нарушений – гипокинезии, ригидности и тремора. И, наконец, среди известных агонистов прамипексол обладает наибольшей селективностью с D₃-рецепторами. Эти рецепторы вовлечены в процесс формирования поведения, внимания, функций памяти и настроения. Преимущественная стимуляция D₃-рецепторов мезолимбической системы и обеспечивает антидепрессивные и антиангедонические свойства прамипексола. Известно, что депрессия и ангедония значительно ухудшают качество жизни больных, поэтому очень важно, назначая один агонист, вызывать коррекцию не только двигательных симптомов, но и немоторных, прежде всего, аффективных расстройств.

«Принцип комплексной патогенетической терапии заключается в сочетанном воздействии лечебных средств на разные звенья патологического процесса, – говорит д. м. н., профессор И.Н. Карабань, – в современных условиях мы имеем в клинике все препараты для лечения БП, и это, безусловно, большой шаг к успешной терапии этого заболевания. Но, вместе с тем, работать с таким массивом препаратов – это высокий профессионализм специалиста, который проделывает ювелирную работу, подбирая схему лечения и сочетая различные лекарственные средства во имя как можно более долгого сохранения качества жизни пациента».

В заключение резюмируем, что на сегодняшний день можно с уверенностью говорить о том, что существует определенная стратегия лечения БП в зависимости от стадийности течения заболевания. Выделяют долеводопный и леводопный этапы терапии. Долеводопный этап включает в себя нейропротекцию (агонисты дофаминовых рецепторов, селегилин и антагонисты глутамата) и холиноблокаторы. Второй этап предусматривает заместительную терапию, которая может сочетаться со всеми предложенными классами препаратов.

Еще одна терапевтическая стратегия основана на включении тех или иных лекарственных средств в различных возрастных группах. Больным в возрасте 45-59 лет следует отдавать предпочтение агонистам дофаминовых рецепторов, амантадину, ИМАО-В или холиноблокаторам. У пациентов в возрасте 60-70 лет используют агонисты дофаминовых рецепторов, амантадин, ИМАО-В и леводопу в минимально эффективной дозе или комбинацию малых доз леводопы с агонистами дофаминовых рецепторов. Лицам старше 70 лет имеет смысл назначать леводопу в минимально эффективной дозе, а также антиапоптозные и стабилизирующие эндотелий препараты, которые входят в комплексную патогенетическую терапию.

Подготовила Мария Добрянская