Дискуссионные вопросы бокового амиотрофического склероза

Окончание. Начало в № 6 (17) 2009 г.

Основным нейропатофизиологическим механизмом БАС, или болезни мотонейронов, является селективная дегенерация верхних и нижних мотонейронов, приводящая к денервационно-реиннервационным процессам в аксонах.

Аксональная дегенерация нисходящего пути выявляется по данным транскраниальной магнитной стимуляции (ТМС) и магнитно-резонансной томографии (МРТ). До настоящего времени считалось, что специфических нейрорентгенологических признаков БАС не существует. Компьютерная томография и низкопольная МРТ неинформативны. Исследование спинного мозга также неспецифично, даже при высоком качестве оборудования. Могут выявляться уменьшение диаметра спинного мозга, отсутствие типичных шейного и пояснично-крестцового утолщений. При высокопольной МРТ головного мозга могут наблюдаться изменения в режиме Т2 и, особенно, в режиме FLAIR. Изменения сигнала в режиме Т1 не определяются, а в Т2 и, особенно, в режиме FLAIR может выявляться двухстороннее слабое повышение сигнала от кортикоспинальных трактов на уровне ножки среднего мозга – предцентральной извилины. Указанные проявления дегенерации аксонов кортикоспинальных трактов у больных на МРТ, как правило, носили симметричный или близкий к нему характер. При этом изменения сигнала больше выражены в семиовальных центрах, вентральнее «терминальных зон», имеющих в норме повышенный сигнал в режиме FLAIR. У пациен­тов с БАС в предтерминальной стадии изменение сигнала от кортикоспинальных путей определялось на уровне моста и продолговатого мозга. Также выявлялась атрофия предцентральной извилины с расширением центральной борозды. При введении контрастного вещества (магневиста) контраст не накапливался. Таким образом, контрастное усиление у больных БАС неэффективно и не показано (за исключением случаев сочетанной патологии). Диффузно-взвешенная МРТ не выявляет достоверных изменений при БАС.

Дополнительную информацию может дать магнитно-резонансная спектроскопия (МРС), которая полезна также как инструмент мониторирования течения заболевания. На МРС отмечается снижение соотношения N-ацетиласпартат/креатин (NAA/Cr) в семиовальных центрах. По данным некоторых исследователей эти изменения могут предшествовать изменениям сигнала на Т2 и FLAIR-взвешенных изображениях. МРС дает обширную информацию о веществе: положение пиков характеризует химический состав, их ширина отражает величину Т2 времени релаксации, площадь под резонансным пиком пропорциональна протонной плотности и по ней можно вычислить концентрацию метаболита.

Особенно сложен анализ результатов с дебютом БАС после 50-60 лет, когда соотношение NAA/Cr снижено в пределах нормы. Интересно, что в наших наблюдениях и других исследованиях не встречается сочетание БАС с другими формами энцефалопатий. На МРТ сосудистой энцефалопатии ни у одного пациента не выявлено. Однако хотелось бы отметить, что у больных БАС с бульбарной формой отмечается атрофия лобно-височных областей с истончением извилин, расширением передних, височных рогов боковых желудочков, диффузной церебральной атрофией головного мозга по данным МРТ, что может указывать на дементирующий процесс. Это подтверждается и нейрофизиологическими данными при исследовании экзогенного показателя Р300 (рис. 2, 3). При наличии явлений атрофической демиелинизации в белом веществе, вызванных церебральным атеросклерозом и артериальной гипертензией, уловить изменение сигнала от кортикоспинальных путей, патогномоничных при БАС, на МРТ чрезвычайно сложно.

МРТ также может быть эффективна в случае проведения дифференциальной диагностики между шейной миелопатией с синдромом БАС и самим БАС. В этом случае выявление факта компрессии спинного мозга на шейном уровне (листез, грыжа диска, спондилез и др.) будет ставить под сомнение диагноз БАС даже при выявлении вышеупомянутых изменений сигнала при МРТ головного мозга. Однако в редких случаях мы наблюдали сочетание компрессии спинного мозга, проявляющейся шейной миелопатией с синдромом БАС и БАС, доказанным клинически и электронейромиографически (рис. 4).

У пациента с доказанным диагнозом БАС на основании клинических и электромиографических критериев выявлена грыжа диска С5-С6, что вызывает компрессию спинного мозга с развитием в нем миелопатического очага, который обнаружен при проведении МРТ в режиме Т2 в сагитальных и аксиальных плоскостях (рис. 4 а, б). При исследовании головного мозга четкие изменения сигнала от кортикоспинальных трактов не определяются даже в режиме FLAIR (рис. 4 в, г), что не противоречит диагнозу.

Нарушение функции любого из этих звеньев вызывает денервацию мышечных волокон. Мотонейроны передних рогов спинного мозга и мышцы, которые они иннервируют, обладают функциональными свойствами, зависящими друг от друга. Эта сложная взаимозависимость является выражением широкого ряда трофических взаимодействий. Важную роль играют также электрическая или контрактильная активность нерва и мышцы. Имеется много механизмов трофической регуляции, которые в ансамбле выполняют любую данную функцию, при этом механизмы взаимодействия могут различаться в разных стадиях поражения мотонейрона. Нарушение этих взаимодейс­твий играет значительную роль в патогенезе разных форм нервно-мышечной патологии, в частности, при БАС. Особенностью основного структурного элемента скелетной мышцы – двигательной единицы (ДЕ), то есть системы мышечных волокон, иннервируемых одним мотонейроном передних рогов спинного мозга, является то, что их территории в мышце перекрывают друг друга, поэтому рядом располагаются волокна, принадлежащие различным ДЕ. Известно, что интактные зрелые мотонейроны могут давать многочисленные коллатерали или терминальные разрастания (так называемый спраутинг) к денервационной мышце. А ведь клинической особенностью этого заболевания является то, что первые проявления начинаются тогда, когда 80% мотонейронов уже погибло, а оставшиеся 20% в той или иной степени повреждены, и только тогда пациент начинает обращаться за медицинской помощью. Перестройка в синаптическом аппарате мышцы приводит к реорганизации периферического нейромоторного аппарата, в частности, к увеличению размеров ДЕ. Но это также временное состояние; с гибелью или дальнейшей потерей оставшихся мотонейронов и при исследовании ДЕ можно вообще их не получить. Лишенные нервного контроля (денервационные), мышечные волокна начинают генерировать потенциалы фибрилляций, регистрируемые в расслабленной мышце при проведении стандартной игольчатой электромиографии. Потенциалы фибрилляций являются стимулом для запуска ветвления аксонов и появления новых терминалей. В некоторых случаях с появлением новых терминалей выявляются нарушения надежности нервно-мышечной передачи, так как спраутинг в этих условиях можно рассматривать как «индуцированный», вызванный спраутинг-индуцирующим трофическим фактором, продуцируемым мышечными волокнами. Во многих случаях трофические влияния осуществляются химическими факторами, включая и сам синаптический передатчик – ацетилхолин. Именно поэтому у ряда больных при проведении декремент-теста мы получаем результаты, характерные для синаптических заболеваний.

Для объективизации функционального состояния афферентного звена ЦНС проводили исследования вызванных потенциалов различной модальности. Ярким примером афферентного звена являются толстые миелинизированные чувствительные волокна, проводящие возбуждение от места стимуляции до центральных структур. При исследовании соматосенсорных вызванных потенциалов (ССВП) получены изменения в виде увеличения межпиковых интервалов N13 – N20 и снижения их амплитудных показателей N11 – N13 в шейно-корешковых сегментах, уменьшения активности нейронов соматосенсорной зоны коры головного мозга N20 ассоциативной коры Р30, в первую очередь, их амплитудных параметров (рис. 5).

Эти показатели использовались в качестве маркера функционального статуса импульсной активности нейронов в ходе развившейся гипоксии с гиперкапнией.

В настоящее время методика Р300 включена в рекомендуемые методы обследования вызванных потенциалов для клинического подтверждения когнитивных расстройств и широко используется Международной и Американской ассоциациями клинических нейрофизиологов (J Clinical Neurophysiology, 1993). При проведении исследования у лиц с БАС когнитивный комплекс был изменен в виде удлинения латентного периода (ЛП) волны Р300, то есть времени, требуемого для оценки информации, и снижения амплитуды, что отражает относительное количество нейрональных ресурсов, привлеченных к обработке стимула. Из данных литературы известно, что амплитудные, а также временные параметры Р300 не связаны с одним свойством ЦНС, функцией отдельной структуры мозга или ограниченного региона. Они отражают организацию целого комплекса механизмов переработки информации в ЦНС в обеспечении различных форм когнитивной и перцептивно-моторной деятельности человека. Как известно, генерация Р300 осуществляется сложным пространственным взаимодействием таламических и гиппокамповых структур с участием лобных и теменных областей коры головного мозга (В.В. Гнездицкий, 1997; Л.Р. Зенков, М.А. Ронкин, 2004). В связи с этим данные показатели позволяют дать объективную оценку нарушениям когнитивных функций ЦНС и механизмов переработки информации на различных стадиях дегенеративного процесса, связанных с хронической гипоксией, наблюдаемой у пациентов с БАС с бульбарной формой.

Таким образом, заболевание протекает с вовлечением корковых структур, что подтверждено нейровизуализационными методами: выявлена кортикальная и субкортикальная атрофия головного мозга (рис. 2, 3).

Когнитивные нарушения у лиц с болезнью мотонейрона, по нашим данным, чаще всего развивались в терминальной стадии или при бульбарной форме БАС и псевдобульбарном синдроме не без участия центрального и периферического звеньев вегетативной нервной системы (ВНС). К бульбарной форме БАС мы проявили наибольший интерес. По нашим наблюдениям и данным других исследователей, большинство этих больных составляют женщины – 19,25% (И.А. Завалишин). Эта форма начинается с прогрессирующей дизартрии, позднее присоединяются дисфагия и дыхательная недостаточность. Реже БАС дебютирует расстройствами глотания. Иногда дизартрия и дисфагия в качестве первых признаков появляются одновременно. В патологический процесс при этом заболевании вовлекаются двигательные ядра IX, X, XII, реже – V, VII и XI пар черепных нервов. Одним из тягостных проявлений болезни является повышенная саливация. Быстро присоединяется расстройство дыхания. При бульбарной форме заболевания в клинической картине преобладают симптомы поражения нижнего мотонейрона в виде атрофического пареза языка с фибрилляциями, пареза мягкого неба, атрофии жевательных мышц, пареза мимической мускулатуры. До самого финала ведущим в клинической картине остается бульбарный синдром, и эти пациенты, как правило, в течение всей болезни сохраняют способность к самообслуживанию. Проявление поражения верхнего мотонейрона проявляется оживлением нижнечелюстного рефлекса, рефлекса орального автоматизма, мягкого неба и стенки глотки. В финальной стадии болезни язык атрофичный, покрыт трещинами и неподвижен, глотание невозможно, также присоединяются когнитивные нарушения. В некоторых случаях на МРТ наблюдаются атрофические очаги в лобной и теменной областях. Когда этот процесс распространяется на шейно-грудное утолщение, наблюдаются нарастания спастических парезов и вышеупомянутой симптоматики.

Также выявлены изменения со стороны эмоционально-волевой сферы и нарушение ВНС. Практически нет таких патологических состояний, в развитии и течении которых не играет большой роли вегетативная дисфункция. В одних случаях она является существенным фактором патогенеза, в других – возникает вторично, в ответ на повреждение различных систем организма. Поэтому методам исследования вегетативной дисфункции в настоящее время уделяют особое внимание, поскольку от функционального состояния ВНС зависит как степень выраженности патологического процесса, так и прогноз. Ее предназначение рассматривается в двух аспектах (А.М. Вейн, 1998). Первый аспект сводится к поддержанию постоянства внутренней среды организма (гомеостаза); за это отвечает парасимпатический отдел ВНС. Основной концепцией гомеостаза является выполнение всего спектра жизненных функций системы. В широком диапазоне внешних условий внутренняя среда во многих случаях остается практически неизменной, а при нарушениях этого аспекта выявляется множество разнообразных вегетативных расстройств. Второй аспект – обеспечение ВНС различных форм психической и физической деятельности. Расстройство ВНС (недостаточное или избыточное) нарушает поведение человека и обусловливает недостаточно оптимальную адаптацию; за это ответственен симпатический отдел. Методика исследования вызванных кожно-симпатических потенциалов (ВКСП) основана на регистрации кожно-гальванических ответов при действии электрического стимула на периферический сенсорный вход. В соответствии с чем в мировой литературе она получила название кожно-гальванической реакции (КГР), а в отечественной – метод исследования ВКСП. Впервые описанная И.Р. Тархановым в 1890 г., КГР широко применяется в психофизиологических исследованиях. Метод ВКСП по сути является результатом рефлекса, в котором можно выделить три звена иерархической организации ВНС: афферентное, центральное и эфферентное. Периферический эфферентный ответ возникает за счет деполяризации центральных нейронов и запускает работу симпатических и парасимпатических блоков регулирования с общей задержкой 1,3-2,5 с и длится до 10-15 с. Считается, что в генерации эфферентного импульса, обеспечивающего ВКСП, принимают участие нейроны лимбико-ретикулярного комплекса и гипоталамуса (преимущественно задние его отделы). Эфферентное звено ВКСП включает несколько участков. Первый отрезок представлен вегетативными проводниками от центральных нейронов до клеток (ядер) преганглионарных симпатических нейронов, лежащих в боковых рогах спинного мозга на уровне Т1 – Т2. Второй отрезок – собственно преганглионарными нейронами, начинающимися в боковых рогах и заканчивающимися в паравертебральных ганглиях симпатической цепочки. Третий отрезок – постганглионарными симпатическими потоотделительными волокнами, оканчивающимися в потовых железах ладоней и стоп.

Механизмы влияния центрального звена на возникновение вегетативной реакции остаются недостаточно изученными. Влияние центрального звена на возникновение вегетативной реакции описано в работах В.В. Гнездицкого, где сказано, что центральное звено ответственно за общее управление и установки в работе всех блоков вегетативной регуляции. Также важной является оценка работы всех блоков вегетативной регуляции в целом. Для такой оценки в теории автоматического регулирования используются понятия «качество регуляции» и «оптимальная настройка регулятора». При импульсном воздействии на сенсорные или другие входы объекты вегетативного регулирования выходят из своего равновесного состояния, и ВНС стремится восстановить этот дисбаланс, что отражается в характере переходного процесса, в том числе, регистрируемого по показателям ВКСП. Использование именно этих представлений позволяет подойти к анализу ВКСП не только как рефлекса, но и как показателя устойчивости системы вегетативного регулирования, включая все блоки, в том числе и центральное звено. Для стандартизации регис­трации изучавшихся потенциалов определяли субъективный и объективный пороги, и далее для вызова вегетативного потенциала использовали силу тока в 2-3 раза превышающую пороговую. Регистрацию КГР в ответ на импульсный толчок проводили с активного электрода, устанавливаемого на ладони, и референта на фаланге 4 пальца. Суперпозировались два или три наиболее воспроизводимых ответа, которые после оценивались по стандартным показателям, используемым в литературе для анализа ВКСП: ЛП, максимальная амплитуда, общая площадь под кривой ответа. При сравнительном анализе ВКСП у здоровых лиц и пациентов с БАС были обнаружены достоверные различия их ЛП. Так, в терминальной стадии или при выраженном бульбарном синдроме он определялся величиной 1,82 до 2,26 с по сравнению с таковым у здоровых лиц – 1,30 ± 0,03 с (во всех случаях). Кроме изменения латентности наблюдались грубые изменения ряда таких параметров, как амплитуда, длительность, площадь, а также резко изменилось время возращения в исходное состояние (нарушено время гомеостатического регулирования), с повышенной габитуацией. Причем это увеличение зависело от исходного неврологического статуса, но не от психического. Увеличение порога возникновения ЛП, резкое снижение амплитуды, в первую очередь, отражают симпатическое звено (А1 0,034 мВ, А2 0,031 мВ) даже с учетом того, что симпатический тонус неустойчив, подвижен и его функция подвержена тесной зависимости от ЦНС и эндокринной системы. Парасимпатическая нервная система более автономна (медиаторы – ацетилхолин и атропин). У лиц с БАС при анализе динамических характеристик ВКСП выявлена патология вегетативной сферы в виде апериодического вырождения, то есть процесс с низкой чувствительностью реагирования ВНС на изменяющиеся условия (рис. 6).

Такие изменения не являются специфичными именно для этой нозологии. Они были получены у больных, находящихся в тяжелых состояниях, включая и вегетативный статус, а также у лиц с другой тяжелой нейродегенеративной патологией (гепатолентикулярная дегенерация, ювенильная форма паркинсонизма). На них не распространялась концепция о соотношении парасимпатической и симпатической систем. Данная концепция представляет эти взаимоотношения по принципу колеблющегося равновесия, то есть повышение тонуса одной из систем влечет возрастание тонуса другой, что позволяет удерживать гомеостаз и создавать условия для повышенной лабильности физиологических функций, необходимых для вегетативного обеспечения в изменяющихся условиях. Все изменения сопоставлялись с учетом возраста.

В данной работе мы рассматриваем полученный факт как показатель состояния процессов регулирования и «качества регуляции» ВНС, процессов, связанных с поддержанием гомеостаза организма, включая и центральное звено (надсегментарный уровень ВНС). Основную часть ЛП ВКСП составляет время проведения по постганглионарным волокнам. Именно на этом построена трактовка результатов ЛП ВКСП. Даже незначительное нарушение проводимости по этим волокнам является причиной удлинения ЛП. В то же время в наших исследованиях ЛП А1, А2 у пациентов с БАС выявлено грубое поражение других звеньев рефлекса, обеспечивающего ВКСП (значения выходят за пределы возрастной нормы). У обследованных лиц с БАС отсутствуют какие-либо клинические признаки снижения периферических звеньев. Полученные данные исключают изменения за счет периферических (сегментарных) звеньев (рис. 6, таблица). Наиболее вероятной в генезе изменения всех вышеперечисленных параметров ВКСП при БАС представляется роль поражения центральных механизмов (в виде увеличения времени центральной задержки), проявляющаяся апериодическим вырождением.

Основным патофизиологическим механизмом развития этих изменений является дыхательная недостаточность за счет поражения дыхательного центра, который является сложной структурой, расположенной в продолговатом мозге и мосте мозга, так называемый понтобульбарный центр. В греческой мифологии бог сна и бог смерти – близнецы. Пациенты с болезнью мотонейрона в основном погибают во сне по причине возникновения гипоксии как патологического состояния организма или истинной гиповентиляции, при которой не обеспечивается поддержание нормального газового состава артериальной крови, который приводит к снижению функциональных возможностей организма. Кардинальным признаком гиповентиляции является задержка в организме СО₂, что позволяет нередко использовать в качестве синонимов понятия «гиповентиляция» и «гиперкапния». Однако, хотя гиповентиляция и является ведущей причиной задержки в организме СО₂, известны и другие заболевания и патологические состояния, приводящие к развитию гиперкапнии. У лиц с БАС основными патофизиологическими механизмами развития дыхательной недостаточности являются нарушения процессов вентиляции альвеол, диффузия молекулярного кислорода и углекислого газа через альвеолокапиллярную мембрану. Нарушения вентиляции альвеол обусловлены расстройствами функции отдельных звеньев аппарата внешнего дыхания – центрогенного (дыхательный центр головного мозга), периферических мотонейронов спинного мозга, иннервирующих дыхательные мышцы. В терминальной стадии у пациентов с бульбарной и шейно-грудной формами быстро возникает гипоксия и последующая гиперкапния, усиливается гипоксемия. Это приводит, в свою очередь, к резкому угнетению дыхания, к повышению артериального давления. Депрессия дыхательного центра сопровождается угнетением кашлевого и глоточного рефлексов, что влечет за собой застой бронхиального секрета в воздухоносных путях; это также усиливает дыхательную недостаточность. В итоге наступают паралич дыхания и остановка сердца. Лечение больных с синдромом гиповентиляции при этой патологии предполагает проведение интубации (трахеостомии) и искусственной вентиляции легких. Пациенты с длительно существующим парезом дыхательной мускулатуры вследствие нарушений бронхиального клиренса весьма подвержены развитию бронхолегочных инфекционных осложнений.

Малоизученным и дискусионным остается вопрос коррекции дыхательной недостаточности. Для стабилизации этих нарушений мы попытались применить перфторан, который более известен как «голубая кровь». Перфторан обладает полифункциональным действием: улучшает газообмен и метаболизм на уровне тканей, кровоток и периферическую микроциркуляцию, повышает кислородный транспорт крови, восстанавливает центральную гемодинамику, обладает протекторным действием, сорбционными и диуретическими свойствами.

Таким образом, поиск биомаркеров при БАС в настоящее время продолжается с использованием достижения молекулярной биологии и неинвазивных методов визуализации. В настоящее время нет идеальных биомаркеров в постановке диагноза БАС (за исключением нейрофизиологических), и, естественно, нет лекарственных средств, способных модифицировать течение БАС. К сожалению и по сей день вопросы этиологии, патогенеза, патоморфоза и лечения БАС остаются «белым пятном» в неврологии.