Новое в эпилептологии

Ведущий рубрики: Владимир Игоревич Харитонов – невролог-эпилептолог Украинского медицинского центра реабилитации детей с органическим поражением нервной системы МЗ Украины, действительный член Европейской академии эпилептологии (EUREPA) и Международной ассоциации детских неврологов (ICNA)

Адрес для корреспонденции: vkharytonov69@ukr.net

В журнале Epilepsia (2009) опубликована интереснейшая статья Вольфганга Лошера (Wolfgang Loscher) «Клиническое влияние фармакогенетики на лечение эпилепсии». Концепция персонализированной медицины все больше привлекает внимание специалистов, поскольку индивидуальные особенности пациентов играют большую роль в эффективном лечении эпилепсии. Этими особенностями объясняют большой разброс в дозировании антиконвульсантов при лечении эпилепсии, а также различные исходы и течение одного и того же синдрома. Множество факторов способствуют развитию этих процессов, но один из основных — генетическая вариабельность. Влияние генов на успех фармакологического лечения и есть то направление, которым занимается фармакогенетика, основная цель которой — использование генетических механизмов для предсказания ответа на назначенный препарат, а также эффективности и появления различных побочных реакций. Цель статьи — критически оценить, в какой степени генетические вариации определяют результаты лечения эпилепсии определенного индивидуума. Материал разделен на две части, в первой описаны генетические вариации, имеющие потенциальную способность влиять на эффективность антиконвульсантов, во второй — варианты генов, оказывающих влияние на переносимость и безопасность антиконвульсантов.

Становится все очевиднее, что генетический полиморфизм играет важную роль в вариабельности как фармакокинетики, так и фармакодинамики антиконвульсантов. Особенности отношения организма к медикаменту могут проявляться на любом этапе, начиная с периода всасывания в кишечнике и заканчивая распределением препарата в головном мозге. Например, такие факторы, как липофильность, растворимость, молекулярный вес, ионное состояние могут влиять на всасывание и распределение препарата в организме. Большинство антиконвульсантов имеют достаточную липофильность для проникновения через мембраны при помощи пассивной диффузии, однако система транспорта в желудочно-кишечном тракте и гематоэнцефалическом барьере (ГЭБ) может его ограничивать также как и абсорбцию препарата в головной мозг. Поэтому генетические вариации и выраженность функций данных транспортеров могут определять клинический эффект противо-эпилептических препаратов (ПЭП). Более того, полиморфизм зон-мишеней для ПЭП в головном мозге оказывает влияние на их эффективность и, наконец, генетические вариации в метаболизме и выведении медикаментов — на ответ организма на действие ПЭП.

Говоря об абсорбции, необходимо остановиться на роли транспортеров. Действие их неизвестно, однако недавно на примере габапентина и прегабалина был описан механизм работы этих транспортеров. Габапентин всасывается через нейтральный аминокислотный носитель системы L в проксимальном отделе тонкого кишечника на основе дозозависимого принципа (заполнение транспортной системы). После насыщения транспортной системы угнетается всасывание габапентина в кишечнике вследствие действия нескольких крупных нейтральных аминокислот. Несмотря на структурное сходство между габапентином и прегабалином, последний показывает линейную фармакокинетику, что объясняется более низким сродством прегабалина к системе L-типа, а также вовлечением других аминокислотных транспортных систем при всасывании прегабалина в тонком кишечнике.

Транспортеры играют важную роль в ограничении всасывания ПЭП посредством выделения препарата в полость тонкого кишечника. Большое количество транспортеров ПЭП выделяются энтероцитами, включая Р-гликопротеин (Pgp), различными видами белков из группы полифармакорезистентно связанного белка (MRP, multidrug resistance associated protein), а также белка, связанного с раком молочной железы (BCRP). Более того, энтероциты вырабатывают активные в метаболизировании ПЭП-ферменты CYP3A4 и CYP2C9/19, которые совместно с транспортерами нарушают биодоступность ПЭП при оральном применении. Многие медикаменты, включая ПЭП, являются субстратом для Pgp, поэтому различные генетические варианты в АВСВ1 (ген MDR1, который кодирует Pgp) существенно изменяют фармакологическое поведение этих препаратов. Исследования Kerb et al. (2001) показали, что уровень фенитоина, который является субстратом для Pgp, коррелирует с полиморфизмом аллели С3435Т гена АВСВ1.
В этой группе пациенты с генотипом СС, как правило, имели наиболее низкий уровень фенитоина. Недавние исследования Lazarowski et al. (2007) показали, что у некоторых пациентов с рефрактерной эпилепсией и высокой экспрессией Pgp в головном мозге при назначении высоких доз карбамазепина, вальпроатов и фенитоина уровень их в плазме крови был субтерапевтическим. Это указывает на то, что всасывание и/или выведение препаратов изменено вследствие высокой экспрессии Pgp в тонком кишечнике.

Для медикаментов, таких как ПЭП, которые влияют на специфические зоны-мишени в головном мозге, хорошее проникновение через ГЭБ является важным фактором, определяющим терапевтическую эффективность. Большинство ПЭП обладают липофильными свойствами, что дает им возможность легко проникать через капилляры эндотелиальных клеток, которые формируют ГЭБ. Однако транспортеры, такие как Pgp, расположенные на апикальной мембране капиллярно-эндотелиальных клеток, защищающие мозг от интоксикации липофильными ксенобиотиками, ограничивают проникновение ПЭП в мозг и даже инициируют их исторжение из головного мозга.

В реальной жизни Pgp редко влияет на проницаемость ПЭП через ГЭБ, но в случаях врожденной или приобретенной повышенной экспрессии Pgp в ГЭБ может возникать серьезное ограничение проникновения ПЭП, тем самым инициируя резистентность к тем ПЭП, которые являются субстратом для Pgp. На периферии (в тонком кишечнике), как и в головном мозге, полиморфизм гена АВСВ1 определяет экспрессию Pgp, что в свою очередь оказывает влияние на функцию ПЭП и терапевтический ответ на их действие. Результаты исследования Basic et al. (2008) свидетельствуют, что при назначении фенобарбитала при генерализованных идиопатических эпилепсиях с тонико-клоническими припадками полиморфизм гена С3435Т не влиял на содержание препарата в плазме крови, в то время как генотип СС давал значительное снижение уровня фенобарбитала в спинномозговой жидкости в сравнении с генотипами СТ и ТТ. Более того, пациенты с генотипом СС имели значительно более высокий уровень припадков по сравнению с генотипами СТ и ТТ, хотя дозировка фенобарбитала была одинаковой.

Как только ПЭП успешно преодолевает ГЭБ, его следующая задача — достичь его молекулярной мишени в головном мозге. Современные ПЭП направлены на сравнительно небольшое количество мишеней, в основном, ионные каналы либо другие механизмы синаптической передачи. Дело осложняется тем, что многие ПЭП влияют на механизмы, о которых мы пока ничего не знаем. В недавних исследованиях выявлен интересный генетический полиморфизм у некоторых мишеней. Однако необходимо отметить, что на сегодняшний день мы очень мало знаем о функционировании подобного полиморфизма и степени влияния на действие антиконвульсантов.

Тем не менее, интересные данные были получены при изучении вольтажзависимых натриевых каналов, которые являются мишенью для большого количества антиконвульсантов, таких как карбамазепин, фенитоин и ламотриджин. Ранние наблюдения указывают, что мутация натриевых каналов может оказывать эффект на клинически значимый ответ организма на ПЭП. Так, при синдроме Драве, который вызывает мутация в гене SCN1A, кодирующем функцию натриевого канала, при назначении ламотриджина возникает выраженное учащение припадков. Этот феномен объясняется тем, что ген SCN1A преферентно выражен на ингибиторных интернейронах, и при назначении ламотриджина происходит дальнейшее блокирование натриевых каналов, что в свою очередь приводит к снижению ингибиторного действия. С недавнего времени генетические вариации натриевых каналов привлекли внимание специалистов из-за предположения, что натриевые каналы обладают разными электрофизиологическими свойствами у пациентов с резистентными формами эпилепсии и у тех, кто хорошо отвечает на назначенное лечение. У пациентов с фармакорезистентными формами височной эпилепсии после удаления эпилептогенных зон определено, что нейроны (натриевые каналы) в этих зонах не реагируют на карбамазепин, в то время как вне этих зон отвечают на препарат должным образом.

Еще один вид мишени описан в последнее время — ацетилхолиновые рецепторы, которые также подлежат генетической вариабельности. Доминантная ночная лобная эпилепсия (ADNFLE) является продуктом мутации α4-субъединицы данного рецептора. Подобный мутированный канал ацетилхолинового рецептора α4β2 после реконституции на ксенопусовых (Xenopus) ооцитах показал чувствительность к карбамазепину в два раза выше, чем обычный канал. Этот феномен объясняет, почему пациенты с ADNFLE лучше реагируют на карбамазепин, чем на другие ПЭП.

Другая мишень для ПЭП, где функциональный полиморфизм может играть важную роль в ответе на лечение, — ГАМКА-рецепторы. Исследования на животных показали, что разрыв в β3-субъединице этого рецептора ведет к появлению патологической синхронизированной таламокортикальной активности, которую считают основой абсансов. Этосуксемид — блокатор кальциевых каналов — показал хорошую эффективность в снижении этой активности, поэтому он является препаратом выбора при лечении абсансных эпилепсий.

Препараты, включая ПЭП, выводятся из организма при помощи печеночного метаболизма и/или почечной экскреции. В общих чертах метаболизм медикаментов проходит так называемую фазу 1 (окислительные реакции, катализируемые различными цитохромами фермента Р450) и фазу 2 (конъюгационноподобная глюкуронидация). В классе наиболее важного цитохрома Р(CYP)450 найдены некоторые полиморфные энзимы, такие как CYP2C9 и CYP2C19, которые частично участвуют в метаболизме некоторых ПЭП. Недавние исследования показали, что CYP2C19 частично (40%) вовлечен в р-гидроксилирование фенобарбитала, 60% его катализируется другими ферментами. Этот факт дает возможность говорить о том, что фенотип/генотип фермента не скажется на метаболизме ПЭП. С другой стороны, исследования с CYP2C9 с использованием фенитоина свидетельствуют, что во всех случаях соотношение метаболита фенитоина HPPH к фенитоину значительно ниже у всех пациентов с мутацией генотипа.

В заключение автор подчеркивает, что основной потенциал фармакогенетики лежит в ее возможностях определять источники интериндивидуальной вариабельности ответа на действие медикаментов, при этом не только повышает эффективность действия препаратов, но и уменьшает их токсичность.

♦ ♦ ♦

В журнале Epilepsia (2009) Джузеппе Каповилла и соавт. (Giuseppe Capovilla et al.) представили результаты своего испытания — ретроспективного исследования с целью выявления клинико-нейрофизиологических особенностей пациентов с миоклониями век с абсансами и без них. Среди детей с миоклониями век выделили специальную группу пациентов с нарушениями интеллекта и необычным иктальным электроэнцефалографическим паттерном — генерализованным разрядом спайк/полиспайк — медленная волна. Все 18 больных, соответствовавшие этой электроклинической картине, были фотосенситивны, у всех наблюдали генерализованные тонико-клонические припадки, чаще ночные. В результате наблюдения у 13 пациентов обнаружены статусы миоклоний век. Несмотря на проводимое лечение, больные были резистентны к проводимой терапии на протяжении многих лет. Уровень выраженности интеллектуальных нарушений варьировал от пограничных значений до среднетяжелой интеллектуальной задержки. Данную группу можно считать гомогенной среди гетерогенных пациентов с миоклонией век. Возможно, эта группа будет представлять новый отдельный нозологический синдром.