Современные взгляды на диагностику и лечение миастении

Среди аутоиммунных заболеваний миастения (myasthenia gravis), или болезнь Эрба – Гольдфлама – Жолли, занимает особое место. И хотя прошло более ста лет со времени ее описания как первой «синаптической» болезни, и менее семидесяти со времени возникновения предположения о ее связи с патологией нервно-мышечной передачи, миастения и на сегодняшний день остается труднообъяснимым заболеванием. Загадочность остается как в вопросах диагностики, так и лечения, ее «интимной связи» с вилочковой железой, включением в процесс высших вегетативно-обменно-эндокринных уровней, что заставляет считать миастению классическим аутоиммунным заболеванием с доказанной патогенетической неоднородностью процесса. Это связано с разнообразием антигенных «мишеней» нервно-мышечного синапса и, соответственно, вовлечением в патологический процесс белковых структур мышцы, нейрональных холинорецепторов и ионных каналов аксона, различиями эффекторных воздействий аутоантител, вызывающих не только дефицит рецепторов ацетилхолина (АХ) на постсинаптической мембране, но и поражение функциональных свойств ионных каналов рецепторов. Современные представления о патогенезе миастении раскрывают новые патофизиологические механизмы, через которые может осуществляться целенаправленная коррекция синаптической передачи. В этом же причина разнообразия проявления этого заболевания – от самых тяжелых двигательных расстройств с нарушением витальных функций до изолированной (локальной) патологической мышечной утомляемости, что отличает миастению от других нервно-мышечных заболеваний.

Одним из самых важных клинических тестов для диагностики миастении является наличие синдрома патологической мышечной утомляемости произвольной мускулатуры и динамичности в течение суток, их усилений после нагрузки, обратимости или уменьшения степени их выраженности после отдыха. При рассеянном склерозе, полиневропатиях, заболеваниях мотонейрона, СПИДе и при других аутоиммунных и дегенеративных заболеваниях также возникает патологическая мышечная утомляемость. Однако сложно дать как определение самому этому понятию, так и объективную характеристику его степени. А. Ухтомский (1927) характеризовал утомление как упадок деятельности после более или менее длительной работы. Г. Фольборт (1958) полагал, что утомление – это снижение полноценной функции, развивающееся во время длительной и напряженной деятельности. Сопоставляя различные точки зрения, можно выделить основные черты, характеризующие утомление в условиях патологии – работоспособность мышцы снижается значительно быстрее, чем в норме, как объективно, так и субъективно, а отдых не всегда и не полностью восстанавливает работоспособность мышцы. Это характерно для всех заболеваний, для которых присуще утомление, что является признаком неэффективности реиннервации. Но при этом не наблюдается динамичность и обратимость в течение суток, особенно после введение антихолинэстеразных препаратов (АХЭП). Для диагностики миастении применяют только прозерин (неостигмин) и калимин, доза которых подбирается индивидуально. Каждый из этих препаратов имеет ограниченный срок действия, связанный с фармакокинетикой. Кроме того, около 20% больных не отвечают на традиционно используемые виды лечения, составляя резистентную группу [1].

На сегодняшний день актуальность изучения проблемы миастении определяется самым весомым аргументом – несомненным увеличением числа больных с 3-7 человек на 100 тыс. населения в 70-е годы прошлого столетия до 20 – в настоящее время [2-8].
В этой связи, общее число больных миастенией в Украине в настоящий момент может составлять около 9 200 человек. К большому сожалению, в нашей стране достоверной статистики по миастении нет. Необходимо подчеркнуть, что этому заболеванию в основном подвержено население мегаполиса. Мы также отметили увеличение числа лиц пожилого возраста, больных миастенией. Это можно объяснить как увеличением общего количества таких людей в популяции, так и улучшением диагностики.

Благодаря работам таких выдающихся специалистов как Б.М. Гехт, А.Г. Санадзе, Е.К. Сепп, Н.И. Щербакова, детально изучены особенности нарушений нервно-мышечной передачи у больных миастенией, проведены сопоставления с клиническими и иммунологическими характеристиками, а также выделены три типа патологии нервно-мышечного синапса. Это позволяет регулировать эффективность лечения, определять целесообразность хирургического вмешательства в каждом конкретном случае и в некоторых ситуациях ответить на вопрос взаимоотношения между двумя звеньями заболевания – изменениями вилочковой железы и нарушением нервно-мышечной передачи или отсутствие последней при патологии вилочковой железы. В любом случае диагноз ставится на основании жалоб, анамнестических данных, клинического осмотра, положительной пробы с ингибиторами АХЭП, иммунологических методов исследования, электромиографии (ЭМГ). У 80% больных миастенией в сыворотке крови обнаруживают специфические комплементфиксирующие антитела (АТ) и активированные Т-клетки, способствующие разрушению холинорецепторов. Из этой группы у 10-15% больных миастенией не выявляются АТ к антихолинэстеразным рецепторам (АХР), что позволяет выделить серонегативную (СН) форму. К сожалению, на сегодняшний день подобные иммунологические исследования в Украине не проводят. Установлено, что основной патогенетической мишенью при СН миастении является рецептор постсинаптической мембраны – мышечная тирозинкиназа (muscle-specific kinase, MuSK), который вместе с агрином и рапсином принимает участие в формировании кластеров АХР на постсинаптической мембране [9-11]. ЭМГ позволяет тестировать надежность нервно-мышечной передачи при проведении только в наиболее ослабленных мышцах. Анализируются параметры М-ответа (амплитуда и площадь негативной фазы) и величина декремента при стимуляции мышцы частотой 3 Гц. Обратимость синаптического дефекта объективизируется при повторном исследовании ЭМГ через 40-50 мин после прозериновой пробы.

В основе первого типа лежит дефицит функционирующих рецепторов АХ на постсинаптической мембране. Это классическая форма миастении (генерализованная миастения без тимомы) с началом заболевания в молодом возрасте. Электрофизиологическим эквивалентом этого типа является декремент М-ответа при стимуляции 3 мм/с и составляет 65% случаев постсинаптической модели поражения синапса. В сыворотке больных с первым типом обнаруживаются АТ к рецепторам АХ (серопозитивная миастения).

Второй тип наблюдается у больных генерализованной миастенией, сочетающейся с тимомой и другими новообразованиями, а также у пациентов с туловищными формами без тимомы. При данном типе характерно наличие у одного и того же больного мышц с сочетанной пост- и пресинаптической патологией нервно-мышечного проведения и мышц с классическим постсинаптическим характером поражения. Этот тип имеет электрофизиологическое сходство поражения больных миастенией с синдромом Ламберта – Итона. В сыворотке обнаруживаются АТ к АХР (серопозитивная миастения), также увеличен уровень АТ к мышечному белку титину. Нарушения выделения медиатора АХ могут быть обусловлены не только аутоиммунными процессами, но и поражением механизмов ауторегуляции медиатора на фоне изменения энергетического обеспечения секреторного аппарата в условиях паранеопластического процесса [12, 13].

Третий тип, прозериннегативная форма, отличается отсутствием генерализации процесса при кранио-бульбарных формах без тимомы, отсутствием АТ к АХР и титину (СН миастения) и высокими титрами АТ к специфической MuSK.
По современным представлениям эти АТ нарушают образования группировок (кластеров) АХР, когда последние начинают распределяться диффузно вдоль всей поверхности миофибриллы, как в денервированной мышце [14-19]. Предполагается, что один из возможных эффекторных механизмов АТ к MuSK связан с повышением фосфорилирования АХР, что меняет конформационные свойства ионного канала АХР и повышает готовность к десенситизации [20-22]. Важно подчеркнуть, что больные характеризуются более тяжелым течением заболевания и резистентностью ко многим видам патогенетической терапии. В течение последних лет изучался иммунопатогенез СН миастении. Исследования сыворотки крови серонегативных больных на наличие АТ к MuSK показали, что АТ к MuSK являются достаточно специфичным маркером СН миастении. У 45,5% лиц с СН миастенией отмечено значительное повышение титра АТ к MuSK. Клинические отличия MuSK-позитивных и MuSK-негативных групп СН миастении проявлялись в чувствительности к АХЭП. Так, у серонегативных больных с отсутствием АТ к MuSK отмечалась слабая или частичная обратимость нарушений нервно-мышечной передачи на прозерин. При MuSK-позитивной СН миастении клиническая и электрофизиологическая реакции на прозерин были негативными, а при ЭМГ наиболее часто обнаруживались повторные М-ответы. Поэтому очень важно проводить ЭМГ-исследование с целью выявления особенности нарушений нервно-мышечной передачи, тем более, что проведение каких-либо специфических иммунологических исследований на сегодняшний момент не представляется возможным.

Безусловно, трудно переоценить важность использования этих тестов как критериев диагностики миастении и миастенических синдромов (конгенитальные миастенические синдромы, синдром Ламберта – Итона, ботулизм). Вместе с тем, являясь патогенетическими маркерами повреждения различных звеньев периферического нейромоторного аппарата, АТ далеко не всегда определяют тяжесть течения заболевания. Это, в первую очередь, относится к аутоантителам к АХР и, несколько в меньшей степени, к АТ к поперечнополосатым мышцам. Также известно, что большинство АТ выявляются у больных миастенией, сочетающейся с тимомой. Более того, многие авторы связывают тяжесть течения этой формы миастении с наличием АТ к титину и рианодиновым рецепторам саркоплазматического ретикулума, полагая, что эти АТ, повреждая мышечный субстрат, приводят к миастенической миопатии. Этот симптом может наблюдаться и при других заболеваниях нервной системы, заболеваниях желез внутренней секреции и обмена веществ.

В последние годы появляется все больше сообщений об отсутствии патологии тимуса и неэффективности тимэктомии в отдельных клинических группах миастении. Выделяют тимуснезависимые формы заболевания [14, 15, 21, 23, 24]. Все чаще докладывают о случаях развившихся после удаления тимуса тяжелых аутоиммунных заболеваний – системной красной волчанки, тромбоцитопенической пурпуры, панцитопении с тяжелым иммунодефицитом, хронической аутоиммунной алопеции [25-28].

Изучить эффекты тим(тимом)эктомии (ТТЭ) больных с различными клиническими формами миастении нам помогает опыт многолетней совместной работы с торакальным хирургическим отделением Института общей и неотложной хирургии АМН Украины. По итогам длительного катамнестического наблюдения (1 112 больных), результатам тимэктомии, проведенной у 982 больных, а также данным литературы, можно считать, что удаление вилочковой железы показано больным миастенией молодого возраста, у которых нет противопоказаний к хирургическому лечению, не обнаруживается сочетанных с миастенией эндокринологических и аутоиммунных процессов, а также других неврологических знаков, которые позволили бы предположить наличие у них других миастенических расстройств. В этой группе хороший терапевтический эффект (практическое выздоровление или возвращение к труду при приеме минимальных доз АХЭП) наблюдается у 70-80% больных. Несомненным показанием к хирургическому лечению, несмотря на менее благоприятные результаты, является наличие у больных тимомы. Улучшение уже в первые часы после ТТЭ, которое может продолжаться в течение нескольких дней, отмечали еще основоположники тимэктомии A. Blalock (1941) и G. Keynes (1949), это описывают хирурги и в наше время [29-30]. Однако, мы считаем, что объективный результат ТТЭ можно оценивать не ранее, чем через год после проведения операции, так как этот отдаленный эффект заметно отличается от первоначального (немедленного).

Частота развития миастенических кризов после тимэктомии в нашем исследовании составила 12,3% случаев и была связана со степенью компенсации бульбарных и дыхательных нарушений перед проведением операции, указывая на высокий риск развития «ухудшения заболевания» у пациентов с недостаточно компенсированным поражением жизненно важных мышц. До сих пор нет единого мнения по многим аспектам ТТЭ. Эффективность операции высока (60-70%) у пациентов с началом миастении до 40 лет и без тимомы. При этом частота ремиссии заболевания после удаления тимом не превышает 10-30% [31-33]. В нашем исследовании эффективность тимэктомии в значительной степени зависела от наличия тимомы. Так, стабильная ремиссия миастении после ТТЭ у больных с тимомой наблюдалась в 34,1%, в то время как при удалении
неопухолевого тимуса – в 46,2% случаев. При этом недостаточный эффект или отсутствие ремиссии с необходимостью пожизненного приема глюкокортикостероидов и АХЭП после ТТЭ у пациентов с тимомами встречались значительно чаще (82%) по сравнению с нетимомными больными (29%).

В современной литературе достаточно часто встречаются примеры не только ухудшения течения миастении после хирургического удаления тимомы, но и начала заболевания [28, 34-37]. Большинство исследователей указывают, что у больных MuSK-позитивной группы СН нет эффекта на тимэктомию, что позволило говорить о тимуснезависимой форме [14, 15, 38-42]. Одна из причин отсутствия положительного эффекта тимэктомии у серонегативных пациентов, возможно, связана с тем, что MuSK является единственной установленной на сегодняшний день антигенной мишенью аутоиммунной миастении, которая не локализована в тимусе.

Грозным осложнением как в период патогенетического, так и хирургического лечения является развитие острого дефицита нервно-мышечной передачи в период дыхательных кризов, обусловленного трансформацией недеполяризующего типа блока нервно-мышечной передачи в деполяризующий. Ранняя диагностика дыхательных нарушений у больных миастенией с выявлением электрофизиологических критериев угрозы развития миастенических кризов является важной задачей как невролога, так и хирурга, и достичь этого можно при тесном контакте и сотрудничестве. Вместе с тем, у больных миастенией в ряде случаев возможно развитие критических состояний, так называемых кризов. Мы предлагаем алгоритм диагностики и тактики ведения больных в критических состояниях, при которых, по разным причинам, происходит резкое ухудшение состояния с нарушением витальных функций (таблица).

При наличии нарушений нервно-мышечной передачи у больных миастенией в состоянии криза (миастенического, холинергического или смешанного) необходимо проводить патогенетическую терапию, направленную на коррекцию иммунных расстройств в специализированных медицинских учреждениях.

Лечение миастении при кризах

1. При нарушении ритма дыхания, участии вспомогательной мускулатуры, цианозе, возбуждении, потере сознания, изменении величины зрачков – перевод больного на искусственную вентиляцию легких (ИВЛ) (введение АХЭП и использование ИВЛ одновременно недопустимо). Больной в течение суток должен находиться на ИВЛ. На следующие сутки рекомендовано провести больному пробу с АХЭП с учетом начала действия препарата и отключить от аппарата ИВЛ (не экстубируя!), затем оценить эффективность самостоятельного дыхания. Если в течение 1,5-2 часов больной самостоятельно дышит, процедуру повторить в течение суток 3-4 раза с АХЭП. В случае положительного результата больного экстубируют. Если функция дыхания остается недостаточной и эффект от введения АХЭП непродолжительный, больного подключают к аппарату ИВЛ. До следующих суток прозерин не вводить! Вышеуказанные действия повторить на следующие сутки. Если в течение 3-4 суток не наблюдается положительного эффекта (самостоятельное дыхание) больному необходимо наложить трахиостому для исключения пролежня трахеи. По мере восстановления жизненно важных функций дыхания и глотания больного отключают от аппарата ИВЛ и назначают прием АХЭП.

2. Проведение пульс-терапии (метилпреднизолон).

3. Введение хлористого калия.

4. Введение биовена моно (производитель «Биофарма», Украина) или проведение плазмафереза с удалением 35-40 мл плазмы на 1 кг веса с заменой либо на донорскую, либо на искусственную с учетом нарушения белкового обмена и дефицита инфузионных средств, содержащих донорские белки. В своей практике используем лактопротеин с сорбитолом (действующие вещества: альбумин – 50 г, сорбитол – 60 г, раствор натрия лактата 60% – 35 г в пересчете на натрий лактат – 21 г, натрия хлорид – 8 г, кальция хлорид в пересчете на сухое вещество – 0,1 г, калия хлорид – 0,075 г, натрия гидрокарбонат – 0,1 г).

5. Профилактика пневмонии (не применять аминогликозиды).

6. Проведение симптоматической терапии.

7. Специальный уход.

Современные представления о неоднородности патофизиологических механизмов миастении [18, 19, 43-51] указывают на неоднозначность эффекта основных видов лечения для различных больных: от полного выздоровления у одних пациентов, небольшого улучшения или отсутствия эффекта у других до развития обострений заболевания с миастеническими кризами у третьих [55-57]. Это указывает на необходимость поиска дополнительно патогенетически обоснованной терапии заболевания, требует уточнения критериев целесообразности проведения таких важных мероприятий как тимэктомия, внутривенное введение высоких доз глюкокортикоидных стероидов, оправданность назначения дорогостоящих цитостатических иммуносупрессантов и человеческих иммуноглобулинов. Все вышесказанное предполагает необходимость создания миастенического центра в Украине на базе Харьковского института общей и неотложной хирургии и Харьковского института неврологии, психиатрии и наркологии АМН Украины.

Литература

1. Кузин М.И., Гехт Б.М. Миастения. – М.: Медицина. – 1996. – 224 с.
2. Beekman R., Kuks J.B.M., Oosterhuis H.J.G.H. Myasthenia gravis: diagnosis and follow-up of 100 consecutive patients // J Neurol. – 1997. – Vol. 244. – P. 112-118.
3. Kalb B., Matell G., Pirskanen R., Lambe M. Epidemiology of myasthenia gravis: A population-based study in Stockholm, Sweden // Neuroepidemiology. – 2002. – Vol. 21 (5). – P. 221-225.
4. Mantegazza R., Baggi F., Antozzi C., Confalonieri P., Morandi L., Bernasconi P., Andreetta F., Simoncini O., Campanella A., Beghi E., Cornelio F. Myasthenia gravis (MG): epidemiological data and prognostic factors // Ann NY Acad Sci. – 2003. – Vol. 998. – P. 413-423.
5. Phillips L.H. 2nd. The epidemiology of myasthenia gravis // Ann NY Acad Sci. – 2003. – Vol. 998. – P. 407-412.
6. Phillips L.H. The epidemiology of myasthenia gravis // Semin Neurol. – 2004. – Vol. 24. – P. 17-20.
7. Somnier F.E. Increasing incidence of late-onset anti-AChR antibody-seropositive myasthenia gravis // Neurology. – 2005. – Vol. 65. – P. 928-930.
8. Pekmezoviс T., Lavrniс D., Jarebinski M., Apostolski S. Epidemiology of myasthenia gravis // Srp Arh Celok Lek. – 2006. – Vol. 134 (9-10) . – P. 453-456.
9. DeChiara T.M., Bowen D.C., Valenzuela D.M., Simmons M.V., Poueymirou W.T., Thomas S., Kinetz E., Compton D.L., Rojas E., Park J.S., Smith C., DiStefano P.S., Glass D.J., Burden S.J., Yancopoulos G.D. The receptor tyrosine kinase MuSK is required for neuromuscular junction formation in vivo // Cell. – 1996. – Vol. 85 (4). – P. 501-512.

Полный список литературы, включающий 57 пунктов, находится в редакции.