Руководящие принципы использования антидепрессантов второй генерации для лечения депрессивных расстройств

Представленный ниже обзор («Using Second-Generation Antidepressants to Treat Depressive Disorders: A Clinical Practice Guideline from the American College of Physicians») подготовлен Американской коллегией врачей (American College of Physicians, ACP*) в середине прошлого года и опубликован в журнале Annals of Internal Medicine. Данный документ представляет собой разработанные ACP руководящие принципы терапии антидепрессантами второй генерации большого депрессивного расстройства, дистимии, субклинической депрессии и сопутствующих им тревожности, диссомнии и нейровегетативных расстройств.

Цель данного директивного документа – предоставление обобщенных данных, касающихся острой, продолжающейся и поддерживающей фаз фармакотерапии большого депрессивного расстройства (БДР), или клинической депрессии, и дистимий, часто ассоциированных с тревожностью, инсомнией и нейровегетативным симптомокомплексом. Руководство ограничивается рассмотрением медикаментозной коррекции депрессивных расстройств, в частности, использования антидепрессантов второй генерации:
• селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС);
• ингибиторов обратного захвата серотонина и норадреналина (ИОЗСН);
• селективных ингибиторов обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗСН).

Документ разработан на основе систематического обзора Gartlehner et al. [2], данных исследовательского центра при Университете Северной Каролины [1] и при содействии Агентства по исследованиям в области здравоохранения США. В документе использованы данные 203 исследований, касающихся лечения депрессивных расстройств. Данные обзора согласованы с мнением двух независимых экспертов, при необходимости решения спорных вопросов к работе дополнительно привлекались специалисты. Были учтены только прямые сравнительные исследования, в случае их отсутствия рассматривались контролируемые плацебо испытания. При оценке побочных эффектов терапии рецензенты включали данные исследований репрезентативных групп (100 и более пациентов), в которых период наблюдения составлял более 12 недель.

При работе над документом использовались информационные базы MEDLINE, EMBASE, PsychLit, Центральный Кокрановский регистр контролируемых исследований и Международные фармацевтические резюме за период с 1980 по апрель 2007 гг. Рассматривались только данные, опубликованные на английском языке, касающиеся лиц старше 19 лет. Ключевые слова для поиска включали фазы лечения депрессивных расстройств и названия 12 антидепрессантов второй генерации (бупропион, циталопрам, дулоксетин, эсциталопрам, флуоксетин, флувоксамин, миртазапин, нефазодон, пароксетин, сертралин, тразодон и венлафаксин).

Рекомендации и уровень доказательности оценены с помощью модифицированной версии системы GRADE (тaбл. 1).

Цель руководящих принципов – обобщение данных, касающихся ряда ключевых вопросов терапии БДР.
1. Существуют ли отличительные особенности в эффективности различных вариантов терапии БДР или дистимии в отношении воздействия на основные симптомы депрессии?
2a. Имеются ли различия в эффективности нескольких антидепрессантов относительно длительности ремиссии, предотвращения рецидива БДР у лиц старше 19 лет?
2б. Существует ли эффективная альтернативная терапия антидепрессантами в случае невосприимчивости к инициальной терапии (острая стадия), рецидива (продолжающаяся стадия) или возникновения нового эпизода (поддерживающая стадия)?
3. Различаются ли современные антидепрессанты второй генерации в плане эффективности воздействия на сопутствующие депрессивному синдрому тревожность, диссомнию и нейровегетативные симптомы?
4. Существуют ли отличия в эффективности или неблагоприятном воздействии изучаемых антидепрессантов в различных субпопуляциях: у лиц разных возрастных групп (например, у пациентов пожилого возраста), в других группах, различающихся по полу и этнической принадлежности, а также при наличии коморбидных состояний (ишемическая болезнь сердца, онкологические заболевания)?
5. Существуют ли различия относительно профиля безопасности, побочных эффектов или приверженности терапии современными антидепрессантами у взрослых лиц с депрессивным синдромом?*

* Побочные эффекты чаще всего представлены (но не ограничены) тошнотой, диареей, головной болью, тремором, дневной сонливостью, снижением либидо, аноргазмией, нервозностью, бессонницей, а также более тяжелыми нарушениями, в том числе склонностью к суициду.

Депрессивные расстройства – тяжелые инвалидизирующие состояния, которые отмечаются у 16% взрослого населения США [1]. Экономическое бремя данного расстройства оценивают в 83,1 млрд долларов США. Депрессивные расстройства включают БДР, дистимию и субклиническую депрессию (малая депрессия, или субдепрессия).

В настоящее время выделяют три фазы терапии депрессивного расстройства (схема).

Рецидив, определяющийся как возобновление симптомов депрессии в течение острой или продолжающейся фазы, рассматривается в структуре текущего эпизода, тогда как возвращение симптомокомплекса депрессивного расстройства в фазе поддерживающей терапии расценивается как новый эпизод.

Терапевтические подходы к лечению депрессии включают медикаментозное воздействие, психотерапевтические методики, когнитивно-поведенческую терапию. Поскольку антидепрессанты первой генерации (трициклические антидепрессанты и ингибиторы моноаминооксидазы) используются значительно реже, чем представители второго поколения, имеющие сравнимую с ними эффективность и являющиеся менее токсичными при передозировке, руководство ограничивается рассмотрением медикаментозной коррекции депрессивных расстройств, в частности, использования антидепрессантов второй генерации.

БДР – это синдром, при котором у пациента наблюдается снижение фона настроения или ангедония в сочетании с 5 из следующих симптомов: снижение фона настроения большую часть дня (практически каждый день), заметное уменьшение интереса или удовольствия от повседневной деятельности; сущес­твенная потеря веса или колебания аппетита; гипо- или гиперсомния, психомоторная ажитация или заторможенность; болезненное чувство вины; снижение мыслительной способности и концентрации внимания или нерешительность; навязчивые мысли о смерти, включая суицидальные фантазии, на протяжении не менее 2 недель.

Дистимия определяется как хроническое депрессивное расстройство, характеризующееся регулярным пониженным настроением в течение, по крайней мере, 2 лет [3].

Субклиническая депрессия (индуцированная малая депрессия) представляет собой колебание настроения на протяжении 2 недель с меньшим количеством признаков депрессии, чем при БДР [3].

Меланхолия согласно DSМ-IV определена как подтип депрессивного расстройства и представляет собой сложную форму БДР, отличительными чертами которой являются потеря интереса или удовольствия от всех (или большинства) действий или незначительные реакции на радостные стимулы. Кроме того, могут отмечаться такие симптомы, как раннее пробуждение, психомоторная заторможенность или ажитация, анорексия или значительное уменьшение массы тела.

Терапия БДР

Эффективность терапии острой стадии

В работе представлены данные 80 сравнительных исследований достаточного уровня доказательности (от высокого до умеренного) относительно эффективности различных антидепрессантов второй генерации [2]. В частности, в исследованиях сравнивали эффективность одного СИОЗС и препарата той же группы (циталопрам, эсциталопрам, флуоксетин, флувоксамин, пароксетин, сертралин); СИОЗС (циталопрам, эсциталопрам, флуоксетин, флувоксамин, пароксетин, сертралин, венлафаксин), СИОЗСН (дулоксетин) и ИОЗСН (миртазапин, венлафаксин); СИОЗС (циталопрам, эсциталопрам, флуоксетин, флувоксамин, пароксетин, сертралин), ИОЗСН (миртазапин, венлафаксин) и СИОЗСН (дулоксетин), а также других антидепрессантов второй генерации (бупропион, нефазодон) и препаратов той же группы (тразодон).

Полученные результаты не выявили существенных различий в эффективности различных СИОЗС, а также при сравнении СИОЗС и ИОЗСН и СИОЗСН. Эффективность других антидепрессантов второй генерации также не отличалась. Есть единичные данные о статистически достоверных различиях относительно некоторых препаратов; однако выраженность эффекта была незначительной, а результаты не являлись клинически существенными. В частности, данные 5 сравнительных исследований в отношении эффективности циталопрама и эсциталопрама указывали на большую эффективность последнего [4-8]. Однако клиническое значение выявленного соотношения стало сомнительным при оценке результатов с использованием шкалы Монтгомери.

Результаты терапии острой стадии

Согласно результатам 3 исследований, в которых оценивали эффективность различных СИОЗС [9-11], не выявлено существенных различий между препаратами данной группы в острой стадии терапии БДР.

Качество жизни пациентов

Данные 18 исследований, в которых изучали качес­тво жизни или функциональные способности как меру вторичного результата, не показали различий относительно изучаемых антидепрессантов второй генерации [4, 11-27]. Однако в двух работах указывалось на эффективность флуоксетина, пароксетина и сертралина в отношении ряда показателей качества жизни (адаптация к работе, социальная и физическая активность, концентрация внимания и память, сексуальные функции) [10, 11].

Скорость ответа в острой фазе терапии БДР

Согласно полученным данным, положительный эффект быстрее выявлялся при приеме миртазапина в сравнении с циталопрамом, флуоксетином, пароксетином или сертралином [19, 25, 27-32]. Однако после 4 недель наблюдения статистически достоверных различий между изучаемыми препаратами не отмечалось. При сравнении скорости ответа на терапию миртазапином и венлафаксином существенных отличий также не выявлено [18].

Скорость ответа на терапию при неэффективности инициальной терапии БДР

Проведенные исследования показали, что около 38% пациентов не получали эффекта от терапии антидепрессантами второго поколения на протяжении 6-12 недель, а 54% не достигли стадии ремиссии при инициальной терапии. Результаты широкомасштабного исследования, в котором изучали эффективность альтернативной терапии (форма бупропиона с медленным высвобождением, сертралин, форма венлафаксина с замедленным высвобождением), показали, что замена лечения дала позитивный результат у одного из 4 пациентов. При этом различий в эффективности альтернативных антидепрессантов не выявлено. Однако авторы 2 других менее масштабных исследований указывали на то, что при приеме венлафаксина скорость ответа на терапию была выше, чем при лечении другими антидепрессантами второй генерации [34, 35].

Поддерживающая терапия БДР и достижение ремиссии

Результаты сравнительных исследований [36-40] не выявили существенных различий между флуоксетином и сертралином, флувоксамином и сертралином, дулоксетином и пароксетином, тразодоном и венлафаксином при поддерживающей терапии БДР и скорости достижения ремиссии. Необходимость адекватной поддерживающей терапии для снижения риска возникновения повторного депрессивного эпизода подтверждена метаанализом 31 рандомизированного исследования [41].

Лечение БДР при наличии ассоциированных расстройств

Тревожность

Ряд авторов [23, 42-47] сравнивали эффективность изучаемых антидепрессантов у пациентов с БДР, ассоциированным с тревожностью (флуоксетина или пароксетина в сравнении с сертралином, сертралина с бупропионом и сертралина с венлафаксиномом). Статистически достоверное преимущество венлафаксина над флуоксетином в отношении скорости ответа на терапию и достижения ремиссии получено в одном исследовании [42].

Инсомния

Эффективность флуоксетина, нефазодона, пароксетина и сертралина при лечении пациентов с депрессивными расстройствами, сопровождающимися инсомнией, подтверждена ограниченным числом научных работ [48, 49].

Меланхолия

Уровень единичных исследований такой формы БДР, как меланхолия, указывающих на более быстрое достижение эффекта в ответ на терапию сертралином и венлафаксином в сравнении с флуоксетином [44, 50, 51], не позволяет сделать однозначных выводов.

Болевой синдром

Два контролируемых плацебо исследования не выявили различий в эффективности дулоксетина [52] и пароксетина [53] у лиц с БДР и болевым синдромом.

Психомоторные нарушения

Данные одного исследования [44] показали, что флуоксетин и сертралин имеют сравнимый антидепрессивный эффект у пациентов с психомоторным торможением, а сертралин – позитивное действие у лиц с психомоторной ажитацией. Однако полученные результаты должны интерпретироваться с осторожностью, поскольку исследование не являлось широкомасштабным.

Лечение ассоциированных с депрессией нарушений

Тревожность

Анализ данных 10 исследований [19, 23, 42, 43, 46, 47, 54-57] не показал различий в эффективности ряда антидепрессантов (флуоксетин, пароксетин и сертралин; сертралин и бупропион; сертралин и венлафаксин; циталопрам и миртазапин; пароксетин и нефазодон) для медикаментозной коррекции тревожности, ассоциированной с БДР.

Инсомния

Ограниченные свидетельства преимущества эсциталопрама над циталопрамом [58], нефазодона над флуоксетином [49] и тразодона над флуоксетином [13] и венлафаксином [36] в отношении улучшения показателей сна не подтверждены данными других исследований [13, 25, 36, 48, 49, 58], предоставляющих противоречивые сведения о сравнительной эффективности антидепрессантов при лечении диссомнии у лиц с депрессивными расстройствами.

Болевой синдром

По результатам 4 исследований [9, 59, 60, 61] отмечалась сравнимая степень уменьшения болевого синдрома при приеме дулоксетина и пароксетина у пациентов с БДР.

Соматизация

Различий между флуоксетином, пароксетином и сертралином относительно предотвращения соматизации в изучаемых группах, согласно результатам одного высококачественного исследования, не выявлено [10].

Терапия депрессии в отдельных группах

Анализируя ряд исследований терапии депрессии в отдельных группах (возрастных, гендерных, этнических) и при других коморбидных состояниях, можно сделать вывод о том, что антидепрессанты второй генерации не различаются по эффективности в подгруппах, разделенных согласно возрасту [10, 17, 26, 31, 62-79], полу [71, 80, 81], этнической принадлежности [82] или наличию коморбидных состояний [83].

Побочные эффекты терапии

При лечении депрессивных расстройств антидепрессантами второго поколения наболее частыми побочными эффектами являлись нарушения моторики кишечника, диарея, головокружение, головная боль, бессоница, тошнота, сексуальная дисфункция и сонливость. Наличие тошноты и рвоты было самой распространенной причиной прекращения исследования сравнительной эффективности ряда антидепрессантов. Так, при приеме венлафаксина чаще всего отмечались тошнота и рвота, тогда как сертралин провоцировал диарею чаще, чем бупропион, циталопрам, флуоксетин, флувоксамин, миртазапин, нефазодон и пароксетин. Терапия венлафаксином, миртазапином и пароксетином нередко ассоциировалась с увеличением массы тела (в сравнении с сертралином, тразодоном или венлафаксином), а пациенты, получавшие тразодон, отмечали более выраженную сонливость, чем при приеме бупропиона, флуоксетина, миртазапина, пароксетина или венлафаксина.

Тяжелые побочные эффекты терапии

Сексуальная дисфункция. Согласно полученным данным, при терапии бупропионом отмечался значительно более низкий риск развития сексуальной дисфункции, чем при приеме флуоксетина или сертралина [84-88]. В ряде исследований выявлено, что сексуальная дисфункция чаще наблюдалась при лечении пароксетином в сравнении с флуоксетином, флувоксамином, нефазодоном или сертралином [30, 48, 56, 89], однако не следует забывать, что данные о регистрации сексуальных расстройств могут быть занижены.

Суицидальная настроенность. Исследования, посвященные риску развития суицидальной настроенности (суицидальные мысли или поведение) у па­циентов, не выявили различий среди антидепрессантов второго поколения [90-94]. Однако результаты 2 метааналитических исследований указывали на то, что даже при отсутствии прямых свидетельств о повышении риска суицида при приеме СИОЗС имеются данные об увеличении частоты регистрации нефатального суицидального поведения [91], а также суицидальных попыток [95].

Другие побочные эффекты. Достоверные научные свидетельства, оценивающие риск развития таких побочных эффектов, как судорожный синдром, сердечно-сосудистые нарушения (повышение артериального давления, изменение частоты сердечных сокращений), гипонатриемия, гепатотоксичность, а также возникновение серотонинового синдрома, ограничены, которые, однако, следует учитывать при лечении пациентов антидепрессантами второго поколения. Единичные исследования указывают на то, что прием бупропиона может быть связан с повышенным риском развития судорожного синдрома, венлафаксина – с риском возникновения сердечно-сосудистых нарушений, нефазодона – обусловливать гепатотоксический эффект.

Терапия дистимии

Результаты 5 исследований (в том числе контролируемых плацебо), в которых оценивали эффективность флуоксетина, пароксетина и сертралина при лечении дистимии, были противоречивыми [16, 22, 24, 96-99].

Перспективные направления дальнейших исследований

Анализируя полученные данные, можно сделать вывод о необходимости дальнейшего изучения эффективности антидепрессантов второго поколения для лечения дистимии и субклинической депрессии, накопления данных о продолжительности терапии в виде сравнительной характеристики препаратов этого ряда, включая различные субпопуляции (группы, объединенные по возрастным, половым характеристикам или коморбидным с БДР расстройс­твам). Наиболее важны исследования, оценивающие длительность адекватной поддерживающей терапии, обусловливающей устойчивую ремиссию, а также дополнительные сведения о комбинированном и альтернативном лечении пациентов с плохой восприимчивостью к антидепрессантам первой линии выбора.

Рекомендации

В представленном документе ACP разработала соответствующую систему градации.

Рекомендация 1

При выборе фармакотерапии БДР ACP рекомендует использовать антидепрессанты второй генерации, учитывая профиль безопасности, экономическую доступность и индивидуальные предпочтения.
Категория: настоятельная рекомендация, умеренное подтверждение.

Различные подходы, включая медикаментозное лечение, психотерапию, и познавательную поведенческую терапию, могут быть эффективными для лечения депрессии. Существующие данные не оправдывают выбор какого-либо антидепрессанта второго поколения на основании его большей эффективности. Эффективность данных препаратов не отличается среди подгрупп, разделенных по возрасту, полу или этнической принадлежности. Однако существуют некоторые различия между препаратами в отношении частоты регистрируемых побочных эффектов (запор, диарея, головокружение, головная боль, бессонница, тошнота, сонливость), в том числе, тяжелых (сексуальная дисфункция и суицидальная настроенность). Так, при терапии бупропионом отмечали значительно более низкий риск развития сексуальной дисфункции, чем при приеме флуоксетина или сертралина, тогда как чаще ее выявляли при лечении пароксетином (в сравнении с флуоксетином, флувоксамином, нефазодоном или сертралином). Кроме того, при приеме СИОЗС имеются данные о повышении частоты регистрации нефатального суицидального поведения [91], а также суицидальных попыток [95].

Рекомендация 2

Клинический контроль и оценка эффективности лечения, а также регистрация неблагоприятных эффектов проводятся регулярно, начиная с 1-2-й недели после инициации терапии.
Категория: настоятельная рекомендация, умеренное подтверждение.

Согласно рекомендациям FDA, всем лицам, получающим антидепрессанты, необходимо клиническое мониторирование, способное оценить степень суицидальной направленности (суицидальные мысли или действия) [100]. Контроль необходимо начинать с 1-2-й недели после инициации терапии. Большое значение имеет появление ажитации, раздражительности или других поведенческих нарушений, поскольку эти признаки могут указывать на увеличение тяжести депрессии. Согласно полученным данным, наибольший риск возникновения суицидального поведения отмечается в течение первых 2 месяцев лечения.

Рекомендация 3

В случае неэффективности инициальной терапии большого депрессивного эпизода в течение 6-8 недель необходимо провести ее замену.
Категория: настоятельная рекомендация, умеренное подтверждение.

Среди самых важных аспектов лечения – оценка восприимчивости к терапии и своевременное проведение необходимых изменений в ней при отсутствии адекватного эффекта.

Следует учитывать, что в ряде случаев восприимчивость к терапии может быть низкой (не более 50%). Кроме того, можно только предполагать, какие факторы могут влиять на терапевтический ответ. Однако сведения об эффективности выбора того или иного антидепрессанта в качестве препарата второй линии при неэффективности инициального лечения в настоящее время ограничены. В таблице 2 представлены данные относительно продолжительности терапии и рекомендуемых доз антидепрессантов при лечении БДР.

Продолжительность терапии зависит от риска развития рецидива или ухудшения состояния пациента. Пациенты, которые достигли положительного эффекта в острой фазе, должны продолжать лечения антидепрессантами в течение 4-9 месяцев для предотвращения рецидива заболевания.

Рекомендация 4

У пациентов с первым эпизодом БДР рекомендовано продолжать терапию на протяжении
4-9 месяцев после достижения клинических целей. Для лиц, имеющих два и более зарегистрированных депрессивных эпизода, целесообразно более длительное лечение.
Категория: настоятельная рекомендация, умеренное подтверждение.

В настоящее время нет данных, достоверно указывающих на различия в эффективности ряда антидепрессантов второго поколения в отношении предотвращения рецидива (отсутствие эффекта в продолжающейся фазе лечения) или возникновения нового депрессивного эпизода (отсутствие эффекта в стадии поддерживающего лечения). Пациенты, имеющие в анамнезе 2 или более депрессивных эпизода, нуждаются в более длительной терапии.

В таблице 3 указаны длительность терапии и дозы антидепрессантов, используемых в исследованиях их сравнительной эффективности при лечении рецидивирующего и невосприимчивого к нему депрессивного расстройства.

Литература

1. Gartlehner G., Hansen R.A., Thieda P., DeVeaugh-Geiss A.M., Gaynes B.N., Krebs E.E. et al. Comparative Effectiveness of Second-Generation Antidepressants in the Pharmacologic Treatment of Adult Depression. Comparative Effectiveness Review № 7-EHC007-EF. – Rockville, MD: Agency for Healthcare Research and Quality, 2007; www.effectivehealthcare.ahrq.gov/reports/final.cfm
2. Gartlehner G., Gaynes B.N., Hansen R.A., Thieda P., DeVeaugh-Geiss A., Krebs E.E. et al. Comparative benefits and harms of second-generation antidepressants: background paper for the American College of Physicians // Ann Intern Med. – 2008. – 149. – Р. 734-750.
3. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition, Text Revision. – Washington, DC: American Psychiatric Assoc, 2000.
4. Burke W.J., Gergel I., Bose A. Fixed-dose trial of the single isomer SSRI escitalopram in depressed outpatients // J Clin Psychiatry. – 2002. – 63. – Р. 331-336.
5. Colonna L., Andersen H.F., Reines E.H. A randomized, double-blind, 24-week study of escitalopram (10 mg/day) versus citalopram (20 mg/day) in primary care patients with major depressive disorder // Curr Med Res Opin. – 2005. – 21. – Р. 1659-1668.
6. FDA Center for Drug Evaluation and Research. Statistical Review of NDA 21-323 (Escitalopram Oxalate). – Rockville, MD: U.S. Food and Drug Administration, 2001; www.fda.gov/cder/foi/nda/2002/21-323.pdf
7. Lepola U.M., Loft H., Reines E.H. Escitalopram (10-20 mg/day) is effective and well tolerated in a placebo-controlled study in depression in primary care // Int Clin Psychopharmacol. – 2003. – 18. – Р. 211-217.

*Amir Qaseem, MD, PhD, MHA; Vincenza Snow, MD; Thomas D. Denberg, MD, PhD; Mary Ann Forciea, MD; Douglas K. Owens, MD, MS; for the Clinical Efficacy Assessment Subcommittee of the American College of Physicians.

Перевод Евгении Соловьевой

Оригинальный текст документа, включая полный список литературы, читайте на сайте www.annals.org