Генерализованное тревожное и коморбидные психические расстройства

Генерализованное тревожное расстройство (ГТР) характеризуется высокой коморбидностью как с соматическими, так и психическими заболеваниями. Наряду с диагностикой ГТР у многих пациентов может стоять вопрос об обоснованности дополнительной диагностики рекуррентной или биполярной депрессии, личностного расстройства, нарушений, связанных с употреблением психоактивных веществ.

Нередко генерализованная тревога сочетается с пароксизмальными тревожными нарушениями, вызывая дискуссию относительно возможности дополнительной диагностики у больного панического расстройства (ПР), агорофобии, обсессивно-компульсивного (ОКР), социального тревожного (СТР) расстройств или специфических (предметных) фобий. Многообразие тревожно-фобических проявлений весьма характерно для реальной клинической практики. Актуальным является вопрос о целесообразности одновременной диагностики нескольких тревожных расстройств; о том, как много коморбидных тревожных расстройств может быть диагностировано у одного больного?

Сложности в клинической практике вызывают попытки разграничения ГТР и тревоги при посттравматическом стрессовом расстройстве, ГТР и тревоги при остром стрессе, ГТР и тревоги, вызванной общемедицинским заболеванием или употреблением психоактивных веществ. Сходство между клиническими проявлениями тревоги и депрессии неоднократно приводило к попыткам пересмотреть квалификацию ГТР и отнести его к расстройствам настроения.

Поставленные вопросы имеют самое непосредственное отношение к реальной клинической практике. Поскольку коморбидные нарушения обычно не принимались во внимание при проведении клинических исследований, ощущается недостаток данных для индивидуализации терапевтических стратегий у пациентов с двойным диагнозом. При ГТР с коморбидными расстройствами психики результативность терапии ниже. Такие пациенты имеют более высокий суицидальный риск, чаще становятся инвалидами.

ГТР – наиболее распространное тревожное расстройство, часто сочетающееся с другими нарушениями психики и поведения, каждое из которых затрудняет диагностику, усложняет лечение и ухудшает прогноз для пациента [1]. Чаще всего при ГТР обсуждается целесообразность и обоснованность двойной диагностики аффективного или еще одного тревожного расстройства.

В результате большого эпидемиологического исследования, проведенного специалистами медицинского факультета Гарвардского университета [2], установлено, что у 67% больных ГТР в течение жизни может быть диагностирована униполярная депрессия, у 17% – биполярное расстройство. Только у 16% пациентов с ГТР в течение всей жизни не будут выполняться диагностические критерии ни одного аффективного расстройства. Диагностика ГТР при оценке пациента с коморбидным аффективным расстройством может вызывать сложности, если обследование не включает в себя специально структурированное интервью для выявления тревожных расстройств [3].

Ханс-Ульрих Витчен из Института психиатрии имени Макса Планка вместе с коллегами высчитали, что 90% лиц с ГТР в течение жизни заболевают, по меньшей мере, еще одним психическим расстройс­твом. Эпизод тяжелой депрессии может быть диагностирован у 60% лиц с ГТР, дистимия – у 38%, зависимость от алкоголя – у 36%, специфические (предметные фобии) – у 35%, зависимость от психоактивных веществ – у 28%, агорофобия – у 27%, ПР – у 26%, мания – менее чем у 10% [4].

ГТР и тяжелое депрессивное расстройство

ГТР часто предшествует первому депрессивному эпизоду, манифестирует в более раннем возрасте, иногда выступает в качестве своеобразного продрома для этого коморбидного, в последующие годы, расстройства. У пациентов с первично диагностированным ГТР вероятность диагностики тяжелого депрессивного расстройства (ТДР) в течение года значительно выше, чем у лиц без тех или иных тревожных состояний [5]. Такие данные позволяют предположить существование единого континуума от тревоги до депрессии, в котором ГТР, ТДР и состояния, характеризующиеся как симптомами тревоги, так и симптомами депрессии, отражают последовательные этапы и увеличение тяжести клинических проявлений единого патологического процесса.

Результаты другого проспективного лонгитудинального исследования свидетельствуют, что последовательность манифестации ГТР и ТДР у детей и лиц молодого возраста может быть различной: примерно у трети пациентов симптомы ГТР предшествуют ТДР, у трети – ГТР манифестирует с симптомов депрессии, еще у трети – уже на начальных этапах этих коморбидных расстройств возможна их двойная диагностика [6]. Результаты большого транснационального исследования коморбидных психических расстройств у лиц в возрасте до 32 лет продемонстрировали, что на протяжении 72% времени жизни у больных ГТР выполняются диагностические критерии ТДР. Если для диагностики ТДР использовали менее жесткие диагностические критерии, например, снижали требования к продолжительности симптомов до одного месяца, удельный вес лиц с позитивными результатами скрининга в популяции увеличивался, коморбидность с депрессивным расстройством уменьшалась, но оставалась значимой. Применение более жестких диагностических критериев для ГТР повышало вероятность диагностики коморбидного ТДР [7].

Влияние на временную нетрудоспособность и инвалидность

ГТР и ТДР приводят к увеличению числа случаев временной неработоспособности в секторе первичной медицинской помощи. Потеря работоспособности, по крайней мере, на один день в течение 6 последних месяцев наблюдалась у 67% пациентов с ГТР, 68% с ТДР и у 81% с двойным диагнозом. Показатель частоты случаев временной нетрудоспособности среди пациентов без ГТР и ТДР не превышал 17% [8].

Тревога и депрессия ухудшают социальное функционирование и работоспособность больных с хроническими заболеваниями внутренних органов, повышают риск потери ими работы. Наличие коморбидного психического расстройства (возможность двойной диагностики) у лиц с ГТР коррелирует с наиболее тяжелыми нарушениями работоспособности и высоким риском наступления инвалидности. Эти данные позволяют установить связь между значительной частью случаев инвалидности (ранее связываемую с неблагоприятным течением хронических соматических заболеваний) и психическими расстройствами [9]. Установлено, что пациенты с ГТР характеризуются более низким уровнем трудовой занятости и проявляют меньше готовности к трудоус­тройству, чем лица с ограниченными возможностями и хроническими соматическими заболеваниями [10]. Пациенты с депрессией менее продуктивны на работе и нуждаются в уменьшении производственных обязанностей [11, 12].

В 2008 г. Д.Л. Хоффманом опубликованы результаты сравнительного анализа влияния ГТР и ГТР с коморбидной депрессией или другим психическим расстройством на функционирование и качество жизни пациентов [13]. Была обнаружена взаимо­связь ГТР преимущественно с ограничением работоспособности и ухудшением качества жизни (бремя заболевания). ГТР с коморбидными расстройствами психики наряду с этим ассоциировалось с увеличением расходов, связанных с использованием ресурсов здравоохранения и социальных служб на лечение, организацию ухода и социальную защиту при потере работы.

Проблемы первичной медицинской помощи

Пациенты с тревогой первично за медицинской помощью обычно обращаются к врачу общей практики. Жалобы на собственно тревогу они предъявляют редко. Психологические симптомы депрессии и тревоги обычно маскируются яркой презентацией больным многочисленных телесных жалоб.

Еще в 1943 г. Манфред Блейлер в своей книге «Депрессии в первичной медицинской помощи» писал: «Это обычное и частое явление, когда депрессивные пациенты обращаются первично к врачу общей практики, интернисту, иногда даже хирургу, гинекологу, офтальмологу или урологу и спонтанно предъявляют жалобы исключительно на телесные нарушения, скрывая наличие депрессивного настроения. Они сообщают о тяжести в груди, потере аппетита, одышке, нарушениях мочеиспускания, аменорее и многих других телесных нарушениях. Только целенаправленный расспрос, ориентированный на выявление психологических проблем больного, позволяет выявить у него наличие ипохондрии, депрессивных идей малоценности, виновности и греха, а также особый стиль протекания мыслительных процессов» [14].

Эти описания сохранили актуальность и в наши дни. Врачи общей практики испытывают сложности при диагностике психических расстройств у пациентов с непонятными соматическими жалобами. Еще более сложной задачей для них является разграничение соматических симптомов тревоги и депрессии.

Врачи общей практики должны помнить, что чрезмерно высокая частота соматических симптомов у пациентов с депрессией может быть объяснена наличием у многих из них коморбидной тревоги. Тревога может возникать, например, как реакция на неопределенность, связанную с наличием необъясненных соматических симптомов. Она может быть и психическим выражением диэнцефальных пароксизмов.
В первом случае ее можно интерпретировать как непосредственную причину вегетативных нарушений, во втором – как их следствие. В обоих случаях тревога может вызывать телесный дистресс и приводить к идеаторной фиксации на соматических ощущениях –
ипохондрии и соматизации жалоб больного [15].

С другой стороны, как было отмечено выше, тревога часто предшествует появлению депрессии. Диагностика таких больных на этапе первичной медицинской помощи вызывает затруднения. Врачи общей практики вместо ГТР нередко диагностируют депрессию, игнорируя симптомы тревоги. Еще реже при правильно диагностированном ТДР выставляется диагноз коморбидного тревожного расстройства.

Можно предположить, что часть пациентов, описанных Манфредом Блейлером, обращаясь к врачу общей практики за помощью, также жаловались на тревогу и неопределенность со своим здоровьем. Лица с тревогой чаще, чем пациенты с депрессией, обращаются за помощью к интернистам. Врачи общей практики должны учитывать возможные эффекты различного влияния депрессивных, тревожных и соматических симптомов на презентацию больными своих болезненных проявлений [16].

Приведенные данные подчеркивают важность проведения уже на этапе первичной медицинской помощи не только ранней диагностики ГТР и ТДР, но и скрининга на наличие сопутствующих заболеваний.

Биологические и средовые риски

Существует мало сведений о нейробиологических механизмах коморбидности между ГТР и ТДР. Общая патофизиология как депрессии, так и тревоги изучена лучше. Одна из гипотез рассматривает манифестацию тревожного расстройства в качестве стрессора, проявляющего нейробиологическую уязвимость мозга к развитию ТДР. Нейробиологическим предиктором такой уязвимости могут быть генетические мутации, экспрессия которых определяет дисрегуляцию нейротрансмиссии серотонина. Кроме того, коморбидность может быть связана с дисфункцией гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси (ГГНО). Тревожные расстройства в раннем детском возрасте могут вызывать нарушения развития ГГНО, предиспонируя развитие ТДР у взрослых.

Одним из факторов, объясняющих коморбидность между психическими расстройствами, может быть дублирование генетических рисков. Так, при исследовании пар близнецов, К.С. Кендлер (1996) получил доказательства идентичности генетических факторов риска для ГТР и ТДР [17]. Исследователь предположил, что средовые факторы риска, предрасполагающие к манифестации ГТР, могут отличаться от тех, которые повышают риск развития ТДР. Различные психосоциальные влияния могут обусловливать клинический полиморфизм экспрессии ограниченного количества относительно неспецифичных генных мутаций. Таким образом, развитие ГТР или ТДР может быть связано с различием предшествующих им стрессовых жизненных событий.

Развивая свою гипотезу, К.С. Кендлер и соавт. в 2003 г. выделили 4 категории стрессовых жизненных событий: связанных с утратой, связанных с унижением, связанных с опасностью и переживанием беззащитности, провокации или испытания, и описал их взаимосвязь с манифестацией ГТР и ТДР [18]. По данным исследователей, события, связанные с утратой и переживанием опасности и беззащитности, обусловливали больший риск развития ГТР, а переживания утраты и унижения –более высокий риск манифестации ТДР с коморбидным ГТР и ТДР. Взаимосвязь провокаций и испытаний была обнаружена только со случаями двойной диагностики ГТР и ТДР.

Исследователи утверждают, что факторы генетического риска в большей степени определяют не столько вероятность манифестации депрессии или тревоги, сколько уровень невротизации личности [19]. К.С. Кендлер и соавт. доказали, что при высоком уровне невротизации менее серьезные стрессовые жизненные события с большей вероятностью приведут к развитию у человека депрессивного эпизода [20] или ГТР [21], чем если бы он имел низкий уровень невротизации.

Еще одним важным механизмом, объясняющим возникновение при ГТР коморбидной депрессии, является негативное психологическое воздействие на человека нарушений социального функционирования, снижения или утраты работоспособности, которые сами по себе могут привести к растерянности и деморализации. Можно предположить, что такое состояние в некоторых случаях способно привести к манифестации ТДР. Таким образом, ранние диагностика и вмешательство при ГТР могут снизить риск развития коморбидного ТДР [22].

Вопросы, касающиеся классификации

Частичное совпадение диагностических критериев для ГТР и ТДР в DSM-IV и ГТР и рекуррентного депрессивного расстройства в МКБ-10 вызывает у ряда специалистов сомнения в правомерности их одновременной диагностики.

В новых редакциях DSM-V и МКБ-11 предлагается выделить новую рубрику – «расстройства настроения, вызванные стрессом», включив в нее ГТР, посттравматическое стрессовое и дистимическое расстройства. Одновременно предлагается выделить рубрику, которая включала бы экстернализированные тревожные расстройства: ПР, СТР, ОКР и агорафобию [23-26].

В качестве обоснований для таких инноваций в классификациях говорят:
• о перекрытии симптомов депрессии и тревоги (неспецифичности таких клинических проявлений, как раздражительность, бессонница, проблемы с концентрацией и аппетитом);
• о высоком уровне коморбидности между ГТР и ТДР, а также между ПР, СТР, ОКР и агорафобией;
• о различиях в афинности к терапии антидепрессантами (ГТР и ТДР реагируют на лечение меньшими дозами, а терапевтический ответ развивается быстрее, чем при лечении ПР, СТР, ОКР и агорафобии);
• о специфичности/неспецифичности средовых и генетических факторов риска [27].

Существуют также аргументы против пересмотра раздельной квалификации ГТР и ТДР в новых редакциях DSM-V и МКБ-11. Несмотря на некоторое сходство, ГТР и ТДР имеют значительные клинико-динамические различия. Например, именно с ТДР ассоциируется так называемый соматический синдром. При ГТР наибольшая тяжесть нарушений наблюдается в вечерние, при ТДР – утренние часы. Для ТДР более характерны постсомнические и интрасомнические, для ГТР – пресомнические и интрасомнические нарушения. Считается доказанным, как уже отмечалось ранее, что ГТР и ТДР имеют различные средовые триггеры. Кроме того, в ряде нейропсихологических исследований [28, 29] были установлены идеаторные различия (семантический дифференциал): при депрессии больные обычно акцентированы на негативных последствиях, при тревоге – на возможных угрозах. Еще один аргумент против нейробиологической тождественности ГТР и ТДР связан с их различной афинностью к терапии бензодиазепинами, которые эффективны при лечении ГТР, но не применяются при лечении ТДР.

ГТР и биполярное расстройство

Случаи двойной диагностики ГТР и биполярного расстройства (БПР) в отечественной психиатрической практике редки. Тем не менее, такая коморбидность не может рассматриваться в качестве клинической казуистики. Как было показано выше, ГТР характеризуется довольно высоким уровнем коморбидности с ТДР. Можно предположить, что сочетание симптомов тревоги с биполярной депрессией встречается не реже, но игнорируется психиатрами при клинической оценке пациентов.

Существуют значительные сложности дифференциальной диагностики между рекуррентной и биполярной депрессией, симптомами тревоги при биполярной депрессии и раздражительностью при смешанных состояниях. Эти психические нарушения нуждаются в более четкой типологизации и уточнении диагностических границ. Осознание сущес­твования значительного перекрытия клинических проявлений спектра тревожных расстройств и БПР привело к введению в клиническую практику понятия биполярности. Возникает вопрос о том, в какой степени категория биполярности, описанная применительно к депрессиям, подходит для описания спектра тревожных расстройств?

До недавнего времени достоверные данные об уровне коморбидности между ГТР и БПР отсутствовали. В рамках «Программы комплексного усовершенствования терапии биполярного расстройства» (STEP-BD) [30] установлено, что коморбидное ГТР может быть диагностировано в течение жизни, по меньшей мере, у 18% больных с БПР. При БПР I типа ГТР встречается немного чаще, чем при БПР II типа. Были получены также данные о частоте встречаемости при БПР других тревожных расстройств. Диагностика одного из сопутствующих тревожных расстройств в течение жизни возможна у 52% больных с БПР I типа и у 48% лиц с БПР II типа.

Данные регрессионного анализа, проведенного в рамках «BRIDGE Screening Programme» [31], позволили сравнить степени ассоциации тревожных расстройств с биполярной и униполярной депрессией.

При использовании диагностических критериев DSM-IV уровни коморбидности значимо не различались. Смягчение диагностических критериев при диагностике БПР достигалось путем применения модифицированного варианта DSM-IV (mDSM-IV), не предполагающего использование критериев исключения или специального «диагностического спецификатора биполярности» (DSB), учитывающего даже случаи с одним эпизодом повышения активности, продемонстрировало накопление при тревожных расстройствах депрессий с тенденцией к биполярному течению. Соотношения частот встречаемости коморбидных ТДР и БПР в случае использования DSM-IV составили 1 : 0,95, mDSM – 1 : 1,07, DSB – 1 : 1,22.

Результаты «BRIDGE Screening Programme» продемонстрировали, что паническое, социальное тревожное и обсессивно-компульсивное расстройства в большей степени ассоциированы с БПР, чем ГТР. С другой стороны, ГТР в большей степени ассоциировано с ТДР, чем с БПР.

Если БПР диагностировать исходя из критериев DSM-IV, коморбидное ПР может быть установлено у 8% больных, ОКР – у 10%, СТР – у 7%, ГТР – у 2% с текущим эпизодом депрессии [32]. При использовании более мягких диагностических критериев, предполагающих позитивную диагностику в случаях наличия в анамнезе эпизодов гипомании продолжительностью менее 4 дней и фармакологически индуцированных инверсий фаз, коморбидное ПР может быть диагностировано в 2,5 раза чаще, ОКР – в 5, СТР – в 2, ГТР – в 1,5.

Как и депрессия, сопутствующая тревога утяжеляет течение БПР. Для пациентов с двойной диагностикой тревожного и биполярного расстройств характерны:
• манифестация в юном (нередко детском) возрасте;
• плохие показатели социального функционирования и качества жизни;
• меньшая эффективность терапии (меньшая длительность в течение всей жизни периодов эутимии) и меньшая вероятность достижения качес­твенной ремиссии (восстановления);
• большая вероятность сопутствующей зависимости от психоактивных веществ и алкоголя, высокий суицидальный риск [30].

Среди пациентов STEP-BD, которые не смогли достичь двухлетней продолжительности периода эутимии, БПР без коморбидных расстройств было диагностировано менее чем в половине случаев. Часть больных с коморбидными вариантами БПР в течение исследования смогли достичь только относительной эутимии [33].

Коморбидная тревога повышает риск суицида у лиц с БПР. У пациентов с коморбидным ГТР случаи, по меньшей мере, одной суицидальной попытки в течение жизни встречались примерно вдвое чаще [30]. По данным STEP-BD, сообщили, что пытались покончить жизнь самоубийством, 62% пациентов с БПР с текущим ГТР, 53% больных БПР с ГТР в анамнезе и только 22% – без коморбидных психических расстройств.

Импульсивность является наиболее специфичным симптомом БПР с коморбидным тревожным расстройством [34]. С.Т. Тейлор и соавт. (2007) [34] опубликовали результаты исследования, в котором показали, что импульсивность, которую оценивали при помощи шкалы импульсивности Баррата (Barratt Impulsiveness Scale), у пациентов с БПР при наличии коморбидного тревожного расстройства была достоверно выше, чем у больных без коморбидных психических расстройств. Было также доказано, что появление импульсивности при БПР может рассматриваться как предиктор возможного появления у пациента в течении ближайших 9 месяцев панических атак, поведения избегания, связанного со страхами, и/или соматовегетативных симптомов, ассоциированных с тревогой.

Результаты выполненного в США большого национального эпидемиологического исследования по проблемам алкоголизма и сопутствующих заболеваний продемонстрировали высокий уровень коморбидности между ГТР и риском формирования зависимости от алкоголя и наркотиков [35].

Особенности терапии ГТР с коморбидными психическими расстройствами

Специальные терапевтические стратегии для ГТР с коморбидными психическими расстройствами разработаны недостаточно. При проведении большинства фармацевтических исследований препаратов для лечения тревожных расстройств наличие коморбидных нарушений не учитывалось.

Тем не менее, существует несколько ограниченных контролируемых исследований, посвященных этой проблеме. Например, было показано, что лечение ГТР может снижать риск последующей манифестации ТДР [36], что терапия ТДР с текущим ГТР вызывает редукцию как депрессивной, так и сопутствующей тревожной симптоматики [37].

Результаты STAR-D продемонстрировали, что пациенты с тревожной депрессией при терапии циталопрамом значительно реже в сравнении с меланхолическими депрессиями достигали ремиссии – в 22% наблюдений против 33% [37]. Тревожные депрессии хуже реагировали и на терапию антидепрессантами второй линии выбора, редукция симптоматики у таких больных была более медленной, а побочные эффекты развивались чаще.

Результаты STEP-BD [38] показали, что эффективность лечения БПР также зависит от наличия или отсутствия коморбидной тревоги. Соли вальпроевой кислоты эффективны в отношении как симптомов биполярной депрессии, симптомов мании, так и сопутствующей тревожной симптоматики. Терапия вальпроатами снижает интенсивность алкоголизации больных и вызывает значительную редукцию импульсивности.

Анксиолитическая терапия эффективна при тревожных расстройствах, но в клинической практике применяется только у трети больных с двойной диагностикой ГТР и БПР. Высокий риск формирования у таких пациентов зависимости от алкоголя и психоактивных веществ является аргументом против широкого применения бензодиазепиновых транквилизаторов.

Результаты STEP-BD продемонстрировали, что лечение зависимости от алкоголя и других психоактивных веществ у лиц с БПР проводится крайне редко: только 0,4% рандомизированных пациентов получали специальную терапию.

Лечение зависимостей от алкоголя и психоактивных веществ у лиц с БПР может быть эффективным. Вальпроаты и карбамазепин рекомендованы для терапии зависимости от алкоголя. Больные с зависимостью от алкоголя обычно также нуждаются в приеме других соматотропных и психотропных препаратов. Сложности контроля их сывороточной концентрации при приеме совместно с карбамазепином делают применение вальпроатов более предпочтительным.

Соли вальпроевой кислоты, кветиапин и габапентин эффективны как при БПР, так и при ГТР, СТР и ОКР [39-45]. Отсутствуют достоверные данные о чувствительности к антипсихотикам ПР. В небольшом контролируемом плацебо исследовании продемонстрировано, что соли вальпроевой кислоты у лиц с ПР могут приводить к существенному сокращению интенсивности и продолжительности панических атак [46]. В другом экспериментальном исследовании установлено, что соли вальпроевой кислоты ингибируют панические атаки, вызванные введением лактата у добровольцев, страдающих ПР [47]. При дальнейшей терапии солями вальпроевой кислоты в рамках 4-недельного открытого контролируемого исследования ремиссия была достигнута у трети больных, 50-процентная редукция пароксизмов тревоги наблюдалась у 25% пациентов.

Психотерапевтические интервенции при ГТР с коморбидной рекуррентной и биполярной депрессией до настоящего времени не разработаны. Требует ответа с позиций доказательной медицины вопрос о целесообразности одновременного применения при таких расстройствах психотерапии и медикаментозного лечения. Нет однозначного ответа относительно целесообразности применения различных вариантов политерапии: анксиолитиков с антидепрессантами, анксиолитиков с атипичными нейролептиками, антидепрессантов с солями вальпроевой кислоты, солей вальпроевой кислоты с анксиолитиками, солей вальпроевой кислоты с атипичными антипсихотиками.

Литература

1. Kessler R.C., Berglund P., Dеmlеr О. et al. Lifetime prevalence and age-of-onset distributions of DSM-IV disorders in the National Comorbidity Survey Replication // Arch Gen Psychiatry. – 2005. – Vol. 62, № 6. – P. 593-602.
2. Judd L.L., Kessler R.C., Paulus M.P. et al. Comorbidity as a fundamental feature of generalized anxiety disorders: results from the National Comorbidity Study (NCS) // Acta Psychiatr Scand Suppl. – 1998. – Vol. 98, № 393. – P. 6-11.
3. Zimmerman M., Chelminski I. Clinician recognition of anxiety disorders in depressed outpatients // Psychiatr Res. – 2003. – Vol. 37, № 4. – P. 325-333.
4. Wittchen H.U., Zhao S., Kessler R.C. et al. DSM-III-R generalized anxiety disorder in the National Comorbidity Survey // Arch Gen Psychiatry. – 1994. – Vol. 51, № 5. – P. 355-364.
5. Kessler R.C., Nelson C.B., McGonagle K.A. et al. Comorbidity of DSM-III-R major depressive disorder in the general population: results from the US National Comorbidity Survey // Br J Psychiatry. – 1996. – Vol. 168 (Suppl 30). – P. 17-30.
6. Moffitt T.E., Harrington H., Caspi A. et al. Cumulative and sequential comorbidity in a birth cohort followed prospectively to age 32 years // Arch Gen Psychiatry. – 2007. – Vol. 64, № 6. – P. 651-660.

Полный список литературы, включающий 47 пунктов,находится в редакции.