Сравнительный анализ улучшения моторных функций при использовании комбинированных препаратов у пациентов с болезнью Паркинсона

Несмотря на то что на сегодняшний день препараты леводопы в терапии болезни Паркинсона (БП) являются наиболее эффективными, их использование ассоциируется с возникновением феномена истощения эффекта однократной дозы и дискинезиями, частично развивающимися в результате короткого периода полувыведения леводопы.

Двойное метаболическое ингибирование процесса декарбоксилирования леводопы при использовании карбидопы или бенсеразида приводит к повышению количества леводопы, поступающей в ЦНС. Исследование их эффективности у лиц на ранней стадии БП является целесообразным, учитывая сведения о позитивном клиническом эффекте ферментативного ингибирования (применения ингибиторов дофадекарбоксилазы и катехол-О-метилтрансферазы [энтакапон]) у лиц с БП, испытывающих истощение эффекта однократной дозы.

На XII Конгрессе по болезни Паркинсона и двигательным расстройствам представлено исследование «FIRST-STEP: Улучшение контроля симптоматики леводопой/карбидопой/энтакапоном в сравнении с леводопой/карбидопой у пациентов на ранней стадии болезни Паркинсона, нуждающихся в терапии леводопой» (R.A. Hauser ¹, M. Panisset ², G. Abbruzzese ³, L. Mancione ⁴, N. Dronamraju ⁴, A. Kakarieka ⁵).

Цель сравнительного исследования – определение эффективности применения эквивалентных доз комбинированных препаратов леводопа/карбидопа (Л/К) и леводопа/карбидопа/энтакапон (Л/К/Э) у пациентов на ранней стадии БП.

Структура исследования

Мультицентровое двойное слепое исследование (фаза III) с изучением параллельных групп больных на ранней стадии БП длилось 39 недель, доза изучаемых препаратов составила 100/25 мг (Л/К) и 100/25/200 мг (Л/К/Э) трехкратно в течение суток. В изучении приняли участие пациенты с идиопатической БП (n = 423) в возрасте 30-80 лет, имеющие не менее двух основных симптомов БП, с установленным менее 5 лет назад диагнозом, оценкой по унифицированной шкале оценки тяжести БП – UPDRS (часть II и III) не более 18, а также клинической стадией заболевания по Hoehn & Yahr 1,0-2,5. Кроме того, допускался прием назначенных ранее противопаркинсонических препаратов (амантадина, антихолинергических препаратов, ингибиторов моноаминоксидазы Б). В исследование не включали лиц, принимавших ранее препараты леводопы или ингибиторы катехол-О-метилтрансферазы (продолжительностью более месяца) или менее чем за 28 дней до исследования (включая агонисты дофамина). При плохой переносимости исследуемых препаратов в назначенной дозе допускалось ее снижение, однако данные обследования пациентов, имевших необходимость повышения дозы Л/К более 750 мг/сут, не рассматривались. Первичные результаты оценивали изменением баллов по шкале UPDRS (часть II и III), шкале повседневной активности Шваба – Ингланда (ADL) на 39-й неделе исследования. Вторичные результаты оценивали по отдельным подшкалам UPDRS (часть I-III, V и VI), шкале общего клинического впечатления (Clinical Global Impression, CGI), качество жизни – при помощи опросников PDQ-39, PDQ-8 (Parkinson's Disease Questionnaire), учет случаев ухудшения моторных функций и выявления побочных эффектов – при помощи шкалы учета побочных реакций.

Статистический анализ

При изучении данных обследования всех включенных в исследование пациентов, получивших хотя бы одну дозу препарата (intention to treat analysis, ITT), учитывались только те, которым кроме базовой проводилась последующая оценка. Кроме того, статистическую обработку проводили в зависимости от назначенного лечения (ITT), а в случае выбывания пациента из исследования использовали метод переноса вперед последнего значения (для пропущенных значений). В исследовании использовали ковариационный анализ (ANCOVA) с учетом влияния на результативность лечения ковариаты, выбранной в данном исследовании – базовой оценки по UPDRS. Статистически достоверными считались результаты при значении р для исследуемых критериев менее 0,05. Вторичный анализ эффективности проводили с использованием ANCOVA с учетом изменения оценки по UPDRS (часть II, III, VI), данных PDQ-8, PDQ-39. Так, на момент завершения исследования, на 39-й неделе, сравнение контрольных и клинических групп проводили методами ANCOVA с использованием логистической регрессии. Клинически значимое улучшение определялось как уменьшение числа баллов (не менее чем на 8).

Значения по GCI в клинических группах сравнивали при помощи регрессионной модели пропорциональных шансов, контрольные группы (оценка по GGI Ј 3) анализировали при помощи логистической регрессии. Различия между клиническими группами при выявлении феномена истощения однократной дозы или выявлением дискинезий оценивали при помощи логистической регрессионной модели. Отношение шансов и 95%-ный доверительный интервал также определяли при помощи данного статистического метода.

Результаты

В исследовании приняли участие 423 пациента на ранней стадии БП, 208 из них получали Л/К/Э, 215 – Л/К (рисунок, табл. 1).

Средний возраст больных составил 64,8 года, средняя длительность заболевания – 1,16 лет, клиническая стадия по Hoehn & Yahr – 2, общая оценка по UPDRS (часть II и III) – 34,3 балла. Кроме того, существовали различия гендерного распределения клинических групп: 69,2% мужчин и 30,8% женщин вошли в группу Л/К/Э и 59,5% мужчин и 40,5% женщин – в группу Л/К. Первичной конечной точкой исследования было изменение от исходного значения частей II и III UPDRS, измеряющих повседневную активность и моторную функцию. Наблюдение на 39-й неделе исследования в среднем (с учетом стандартного отклонения) выявляло изменение (уменьшение) общей оценки по UPDRS на 10,0 (9,64) баллов в группе Л/К/Э и на 8,5 (9,08) в группе Л/К. Среднее различие между группами, определенное при помощи ANCOVA, составило 1,7 балла (стандартная ошибка равна 0,84) в пользу группы Л/К/Э (р = 0,045). Значимое клиническое улучшение по UPDRS отмечено на 4-й неделе и было более выражено в группе Л/К/Э (р = 0,002), наибольшие различия выявлялись на 26-й неделе (р = 0,003) (табл. 2).

Кроме того, вторичный анализ эффективности терапии выявил значительное улучшение в группе Л/К/Э в сравнении с группой Л/К относительно показателей шкал ADL, UPDRS (часть II) (3,0 и 2,3 балла соответственно). Количество респондеров как в целом, так и по CGI было больше в группе Л/К/Э. Однако достоверного различия между группами по показателям UPDRS (части III и V), PDQ-39, PDQ-8, Hoehn & Yahr, CGI не выявлено (табл. 3).

В группе пациентов, получавших Л/К/Э, реже регистрировали дискинезии и феномен истощения однократной дозы, хотя полученные данные не носили характера статистической достоверности (табл. 4).

Безопасность терапии

У 71,4% пациентов отмечали наличие одного или более побочных эффектов. В группах пациентов, получавших комбинированную терапию Л/К/Э, побочные эффекты регистрировали чаще, чем в группе Л/К. Так, в группе Л/К/Э 81% обследуемых выявлял наличие побочных эффектов, тогда как в группе Л/К их отмечали у 60,5% больных. Наиболее часто наблюдалась хроматурия (20,1%) – у 37,7% больных, принимавших Л/К/Э, и у 3,3% лиц, использовавших Л/К, а также тошнота (26,6 и 13,5%) и диарея (8,7 и 2,8% соответственно). Вследствие плохой переносимости терапии 24 (11,6%) пациента группы Л/К/Э были вынуждены прервать лечение. В группе больных, принимавших Л/К, отмечено 18 подобных случаев (6,4% обследуемых). Основными причинами, которые явились основанием для прерывания терапии в обеих группах, выявились тошнота (2,4% больных группы Л/К/Э и 2,3% – группы Л/К) и рвота (1,0 и 1,9% больных соответственно).

Выводы

1. Прием Л/К/Э обеспечивал превосходящий Л/К контроль симптомов БП без увеличения частоты моторных осложнений у пациентов на ранней стадии заболевания, нуждающихся в терапии препаратами леводопы.

2. Отмечалась хорошая переносимость комбинированного препарата Л/К/Э.

¹ Parkinson's Disease and Movement Disorders Center of Excellence, University of South Florida, Tampa, FL, USА.
² Andre-Barbeau Movement Disorders Unit, Department of Medicine (Neurology), University of Montreal, Quebec, Canada.
³ Department of Neurological Sciences, Movement Disorder Unit, University of Genoa, Genoa, Italy.
⁴ Novartis Pharmaceuticals, East Hanover, NJ, USА.
⁵ Novartis Pharma AG, Basel, Switzerland.

Литература

1. Olanow C.W., et al. Levodopa in the treatment of Parkinson's di-sease: current controversies // Mov Disord. – 2004. – Vol. 19. – P. 997-1005.
2. Gordin A., et al. Clinical advantages of COMT inhibition with entacapone – a review // J Neural Trans. – 2004. – Vol. 111. – P. 1343-1363.
3. Brooks D.J., et al. Entacapone is beneficial in both fluctuating and non-fluctuating patients with Parkinson's disease: a randomised, placebo controlled, double blind, six month study // J Neurol Neurosurg Psychiatry. – 2003. – Vol. 74. – P. 1071-1079.
4. Poewe W.H., et al. Efficacy and safety of entacapone in Parkinson's disease patients with suboptimal levodopa response: a 6-month randomized placebo-controlled double-blind study in Germany and Austria (Celomen study) // Acta Neurol Scand. – 2002. – Vol. 105. – P. 245-255.
5. Rinne U.K., et al. Entacapone enhances the response to levodopa in parkinsonian patients with motor fluctuations // Nomecomt Study Group Neurology. – 1998. – Vol. 51. – P. 1309-1314.
6. Parkinson Study Group. Entacapone improves motor fluctuations in levodopa-treated Parkinson's disease patients // Ann Neurol. – 1997. – Vol. 42. – P. 747-755.
7. Hauser R.A. Levodopa/carbidopa/entacapone (Stalevo) // Neurology. – 2004. – Vol. 62 (Suppl 1). – P. 64-71.