Первая линия терапии ювенильной миоклонической эпилепсии у девочек: вальпроаты или новые агенты?

В представленном ниже обзоре Georgia Montouris и Bassel Abou-Khalil «The first line of therapy in a girl with juvenile myoclonic epilepsy: Should it be valproate or a new agent?», опубликованном в журнале Epilepsia (2009), сделана попытка обобщить данные по эффективности и безопасности применения вальпроатов и противоэпилептических препаратов (ПЭП) нового поколения в качестве терапии первой линии при впервые выявленной ювенильной миоклонической эпилепсии у девочек. Авторы оценивают все «за» и «против» различных подходов этой сложной с точки зрения выбора лечения проблемы.

Четыре новых ПЭП – ламотриджин, топирамат, леветирацетам и зонизамид – используются в качестве монотерапии и дополнительного лечения небольшой группы пациентов с ювенильной миоклонической эпилепсией. Поскольку они не вызывают увеличения веса и имеют низкий риск развития тератогенных эффектов, было предложено использовать их в первой линии терапии у женщин как альтернативу вальпроатам.

Ювенильная миоклоническая эпилепсия является наиболее распространенным идиопатическим генерализованным эписиндромом (Marson et al., 2007), составляющим около 5-11% всех регистрируемых форм эпилепсии (Alfradique & Vasconcelos, 2007). Наиболее часто дебют заболевания приходится на ранний либо поздний пубертатный периоды (Janz, 1985).

Из всех пациентов с генерализованными миоклоническими приступами у 90% лиц наблюдаются тонико-клонические эпиприступы, у 30-40% – абсансные варианты.

Несмотря на то что миоклонические приступы могут предшествовать тонико-клоническим, большинство пациентов попадает в поле зрения неврологов после первого генерализованного тонико-клонического эпиприступа, развивающегося, чаще всего, в результате депривации сна. Ювенильная миоклоническая эпилепсия обычно хорошо поддается терапевтическому влиянию (Calleja et al., 2001). Однако данный синдром требует долговременного лечения, поскольку, согласно наблюдениям (Delgado-Escueta & Enrile-Bacsal, 1984), около 90% пациентов отмечают возобновление эпиприступов после отмены терапии ПЭП.

ПЭП нового поколения как терапия первой линии

При выборе терапевтической тактики в случае выявления ювенильной миоклонической эпилепсии у женщин необходимо учитывать как тип приступа, так и потенциальный риск ПЭП относительно детородной функции.

Наличие коморбидных данному синдрому состояний, таких как избыточный вес, наличие мигрени, нарушения настроения, также влияют на выбор ПЭП. Цель лечения должна быть максимально приближена к контролю над судорожным синдромом, отсутствию побочных терапевтических эффектов и недопущению неблагоприятного влияния на качество жизни пациента.

Учитывая особенности данной возрастной группы, касающиеся самовосприятия, необходимо, по возможности, избегать назначения препаратов, которые могут отрицательно повлиять на внешний вид пациента, в частности, способствовать накоплению избыточной массы тела.

Препараты первой линии должны обладать минимальной потенциальной тератогенностью. Необходимо также учитывать варианты взаимодействия рекомендованных ПЭП с пероральными контрацептивами. Принимая во внимание доказанную эффективность вальпроатов при ювенильной миоклонической эпилепсии, не следует забывать, что они обладают более выраженным тератогенным влиянием, чем ПЭП нового поколения. Кроме того, препараты вальпроевой кислоты имеют пролонгированные побочные эффекты, такие как увеличение массы тела, выпадение волос, тремор, эндокринные нарушения, а также являются гепатотоксичными (Biton et al., 2001; Isojarvi et al., 2005).

Существуют сведения, что новые ПЭП обладают лучшими показателями переносимости и безопасности. Четыре новых ПЭП – ламотриджин, топирамат, леветирацетам и зонизамид – показали эффективность при лечении ювенильной миоклонической эпилепсии и ассоциированных с ней синдромах (Mikati & Holmes, 1997; Wheless, 2000; Cohen, 2003; Prasad et al., 2003; Coppola et al., 2004; Faught, 2004; Sullivan & Dlugos, 2004; Bergey, 2005). Риск больших врожденных аномалий в общей популяции составляет около 2-4% (Yerby et al., 1992; Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology, 1998) при применении стандартных ПЭП, по некоторым сведениям, он увеличивается до 4-8% (Montouris, 2007). Данные относительно безопасности новых ПЭП при беременности ограничены, однако существуют свидетельства, указывающие на то, что риск развития тератогенных эффектов при использовании новых ПЭП сопоставим с таковым в общей популяции. Наибольшее число исследований в этой области касается использования ламотриджина у беременных. В Международном регистре использования ламотриджина в период беременности зафиксировано лишь 12 случаев больших врожденных аномалий из 414 при монотерапии данным препаратом в первом триместре беременности. В целом это составляет лишь 2,9% случаев и не превышает общепопуляционные показатели (Cunnington & Tennis, 2005). В одном исследовании отмечалось повышение риска возникновения орофациальных расщелин при терапии ламотриджином, но впоследствии данные не подтвердились (Dolk et al., 2008; Holmes et al., 2008; Meador & Penovich, 2008).

Опыт применения топирамата при беременности ограничен, однако показатели тератогенного риска незначительно отличаются от регистрируемого в популяции, – это 3 случая из 70 при монотерапии данным препаратом (4,8%) (Hunt et al., 2008). В предыдущем исследовании влияния леветирацетама не выявили ни одного случая из 39 при монотерапии данным лекарственным средством (Hunt et al., 2006). Сведения о безо-пасности зонизамида (4 случая применения монотерапии без регистрации больших аномалий) слишком ограничены для того, чтобы можно было сделать какие-либо выводы (Kondo et al., 1996). Однако, согласно ряду данных, риск уродств при лечении вальпроатами значительно превышает ожидаемый и составляет около 10,7% (Meador et al., 2008). В отличие от более современных ПЭП, внутриутробное воздействие вальпроатов в отдаленный период может стать причиной когнитивной дисфункции (Meador et al., 2008).

Таким образом, ПЭП первой линии при ювенильной миоклонической эпилепсии у девочек должен обеспечивать контроль над судорожным синдромом, не вызывать побочных эффектов и обладать минимальным риском для последующей беременности. Существуют данные о сопоставимой эффективности вальпроатов и современных ПЭП при лучшей переносимости и более низком риске тератогенного влияния последних (Prasad et al., 2003). Кроме того, развитие выраженных побочных эффектов может снизить приверженность к терапии ПЭП, что в свою очередь будет снижать ее эффективность. Следовательно, при выявлении ювенильной миоклонической эпилепсии у девочек рекомендуется начинать лечение ПЭП, используя современные препараты.

Вальпроаты как терапия первой линии

Ювенильная миоклоническая эпилепсия стала рассматриваться как клинический синдром в начале 80-х годов, тогда же вальпроаты были признаны наиболее эффективной терапией этого синдрома. Так в одном из ранних исследований показано, что использование вальпроатов позволило достигнуть контроля над эписиндромом у 32 из 40 пациентов с миоклоническими абсансными и генерализованными тонико-клоническими судорогами, а у 5 больных значительно снизилась частота приступов (Delgado-Escueta & Enrile-Bacsal, 1984). Однако здесь же была отмечена токсичность препарата, которая требовала поиска альтернативной терапии. Два наиболее часто упоминаемых побочных эффекта –увеличение массы тела и тератогенность. Среди препаратов нового поколения ламотриджин, топирамат, леветирацетам и зонизамид имеют широкий спектр терапевтического влияния, включающий парциальные и генерализованные приступы. Ряд исследований указывают на то, что любой из них мог бы успешно использоваться в терапии ювенильной миоклонической эпилепсии (Buchanan,1996; Prasad et al., 2003; Kothare et al., 2004; Morris et al., 2004; Biton & Bourgeois, 2005; daSousa et al., 2005; Labate et al., 2006; Specchio et al., 2006; Levisohn & Holland, 2007; Sharpe et al., 2008; Verrotti et al., 2008). Однако результатов сравнительных слепых рандомизированных исследований, изучающих эффективность данных препаратов в сравнении с вальпроатами, в настоящее время нет.

Ретроспективное иcследование, включавшее пациентов с генерализованной идиопатической эпилепсией, в том числе, с ювенильной миоклонической эпилепсией, оценивало эффективность вальпроата, ламотриджина, топирамата и их комбинаций. Результаты изучения показали, что отсутствия судорог в течение одного года достигли 54,3% пациентов, при этом монотерапия вальпроатом была эффективна у половины из них (Nicolson et al., 2004). Эффективность терапии вальпроатом, ламотриджином и топираматом сравнивалась и в другом исследовании (Marson et al., 2007). На клинические группы были разделены 716 пациентов, ранее принимавших вальпроаты в качестве стандартной терапии, которым назначали вальпроат, ламотриджин или топирамат. При этом из 450 лиц с идиопатической генерализованной эпилепсией у 119 диагностирована ювенильная миоклоническая эпилепсия. Авторы сообщают, что для пациентов с идиопатической генерализованной эпилепсией вальпроат был более действенным, обладал лучшей переносимостью, чем топирамат, и большей эффективностью, чем ламотриджин (Marson et al., 2007).

Поскольку в структуре ювенильной миоклонческой эпилепсии наблюдаются три различных варианта приступов, рядом авторов была оценена эффективность ПЭП при ее отдельных видах. Ламотриджин, топирамат и леветирацетам имеют доказательства эффективности в качестве дополнительной терапии при первично генерализованных тонико-клонических приступах (Biton et al., 1999, 2005; Berkovic et al., 2007), только относительно применения зонизамида нет исследований класса I.

Топирамат является единственным одобренным FDA препаратом первой линии выбора терапии ПЭП первично генерализованных тонико-клонических приступов при впервые выявленной эпилепсии (Privitera et al., 2003; Arroyo et al., 2005).

При абсансных приступах сведения об эффективности каких либо ПЭП ограничены. В большом мультицентровом сравнительном исследовании изучали эффективность вальпроата и ламотриджина, с преимуществом первого. Подобное исследование меньшего масштаба указывало на сопоставимую эффективность этих препаратов со сроком наблюдения один год при хорошей переносимости вальпроата (Coppola et al., 2004). Рандомизированных исследований, показывающих эффективность топирамата, левитирацетама или зонизамида для лечения абсансных приступов, в настоящее время нет (Krauss et al., 2003). Основываясь на выводах мультицентрового исследования, леветирацетам является единственным препаратом, получившим оценки, соответствующие классу I при лечении пациентов с генерализованными миоклоническими приступами (Noachtar et al., 2008), однако сообщения, регламентирующие его использование в качестве монотерапии, ограничены (Krauss et al., 2003).

Основными причинами того, что вальпроаты не рекомендуются в качестве терапии первой линии при лечении ювенильной миоклоничесой эпилепсии у девочек, являются их тератогенность и влияние на массу тела. Однако недавние исследования показали, что риск тератогенности вальпроатов является дозозависимым. В Австралийском регистре ПЭП при беременности их средняя суточная доза у женщин, родивших детей с аномалиями, была значительно выше, чем у женщин, родивших здоровых детей (1995 и 1128 мг/сут) (Vajda
et al., 2004). Число внутриутобных аномалий увеличивалось в соответствии с повышением дозы вальпроатов. В одном исследовании зарегистрировано увеличение числа внутриутробных аномалий до 30,2% при суточной дозе вальпроата 1100 мг, тогда как дозу меньше 1100 мг назначали лишь в 3,2% подобных случаев. (Vajda et al., 2004). Следовательно, существуют доводы в пользу относительно безопасного использования вальпроатов в период беременности при условии приема дозы, не превышающей 1000 мг. Однако вопрос о том, что сокращение дозировки снизит риск развития когнитивных нарушений у детей, рожденных от матерей, получавших вальпроаты, остается открытым (Meador et al., 2008).

Еще один сложный аспект – определение эффективной дозы вальпроата при ювенильной миоклонической эпилепсии. В рандомизированном исследовании SANAD средняя суточная доза, позволяющая осуществлять контроль над эписиндромом, составляла 944 мг (в целом доза препарата находилась в пределах 200-1500 мг/сут) (Marson et al., 2007). При этом средняя суточная дозировка в группе пациентов, не достигших контроля над судорожным синдромом, составила 1600 мг, что не оправдывает назначение высоких доз препарата. Наличие судорожного синдрома в период беременности может иметь неблагоприятные последствия как для матери, так и для ребенка, поскольку риск внутриуторобной гибели плода в этой ситуации очень высок. Так, согласно отдельным данным, прием ламотриджина был менее эффективен для контроля над судорожным синдромом в сравнении с вальпроатом (Vajda et al., 2006). Увеличение числа приступов в период беременности может быть связано и с более низкими сывороточными концентрациями ПЭП.

Увеличение массы тела, потенцируемое приемом вальпроатов, не имеет прямой зависимости от используемой дозы и является менее прогнозируемым фактором. Однако при приеме вальпроатов с пролонгированным высвобождением можно минимизировать накопление избыточного веса. В одном исследовании, посвященном профилактическому лечению мигрени, не было выявлено различий между колебаниями массы тела у пациентов, получавших вальпроаты пролонгированного действия в дозе 500-1000 мг, и группах плацебо (Freitag et al., 2002). Следовательно, при лечении девочек с ювенильной миоклонической эпилепсией вариантом выбора может служить терапия вальпроатами пролонгированного высвобождения при условии учета потенциальных побочных эффектов вальпроатов и отсутствии ожирения. В случаях, когда целесообразно назначение вальпроатов, необходимо начинать лечение с низких доз препарата с замедленным высвобождением, начиная с 500 мг/сут (не превышая дозу в 1000 мг/сут). При неэффективности терапии вальпроатами в данной дозе необходимо рассмотреть вариант замены на один из новых ПЭП, выбор которого определяется доминирующим типом приступов и коморбидным фоном.

Компромиссное решение в терапии

Даже с учетом того, что низкие дозы препаратов с пролонгированным высвобождением являются относительно безопасными в плане реализации тератогенных эффектов, необходимо помнить о возможности неблагоприятного влияния вальпроатов на когнитивные функции ребенка. Кроме того, безопасная доза, способная минимизировать внутриутробное влияние вальпроатов в отношении отдаленных когнитивных нарушений у ребенка, пока не определена, ввиду этого целесообразно рекомендовать современные ПЭП (ламотриджин, топирамат, леветирацетам и зонизамид) для инициальной терапии ювенильной миоклонической эпилепсии.

Выбор определенной терапии ПЭП должен предусматривать влияние на доминирующий тип приступов и учитывать коморбидный фон (наличие мигрени, избыточной массы тела). Так, леветирацетам может являться препаратом выбора при миоклонических приступах, поскольку существуют обоснованные научные свидетельства в его пользу. При абсансных приступах возможно эффективное использование ламотриджина, а при наличии избыточной массы тела более предпочтительной будет терапия топираматом или зонизамидом. Однако в случае неэффективности инициального лечения необходимо использовать монотерапию вальпроатом, используя формы с замедленным высвобождением.

В целом анализ полученных данных свидетельствует о необходимости проведения рандомизированных исследований, способных сравнить эффективность терапии вальпроатами и современными ПЭП для последующего успешного лечения ювенильной миоклонической эпилепсии.

Перевод Евгении Соловьевой

Статья печатается в сокращении.

Epilepsia 2009; 50 (Suppl 8): 16-20.