Новое в эпилептологии

Ведущий рубрики: Владимир Игоревич Харитонов – невролог-эпилептолог Украинского медицинского центра реабилитации детей с органическим поражением нервной системы МЗ Украины, действительный член Европейской академии эпилептологии (EUREPA) и Международной ассоциации детских неврологов (ICNA)

Адрес для корреспонденции: vkharytonov69@ukr.net

Просматривая подборку журналов Epilepsia, я наткнулся на интереснейшее дополнение к журналу, вышедшее в декабре 2008 года («Обучающий курс Американского эпилептического общества»). Материал этого дополнения мне показался необычайно интересным, и я решил, несмотря на некоторую «несвежесть» статей, поместить одну из них в обзор. Это статья Даниелы Узиел (Daniela Uziel) «Врожденные аномалии нервной системы вследствие приема антиконвульсантов матерями во время беременности». Судороги сами по себе имеют существенное влияние на состояние плода. Ультразвуковые наблюдения за человеческим плодом во время материнских судорог и на протяжении часа после их завершения указывают на развитие острой асфиксии плода. Во время припадков внутриматочное давление значительно повышается и сочетается с сильными и частыми сокращениями стенок матки, которые продолжаются еще длительный период после окончания припадка. Подобное состояние ухудшает состояние плода, как следствие, поражаются органы и системы ребенка. Антиконвульсанты сами по себе или в комбинации с другими антиконвульсантами обладают тератогенными свойствами. Частота врожденных аномалий у детей, рожденных матерями, болеющими эпилепсией и принимающими антиконвульсанты, варьирует от 4 до 9%, что в 2-5 раз выше, чем у детей, не подвергнувшихся действию антиконвульсантов внутриутробно. Наиболее распространенные аномалии – расщепление твердого и мягкого неба (71 на 1000 живорожденных) и кардиальные (43 на 1000 живорожденных). Некоторые антиконвульсанты вызывают специфические врожденные аномалии. Карбамазепин способствует развитию краниофациальных дефектов, гипоплазий пальцев кисти, а также задержке интеллектуального развития. Вальпроевая кислота связана с десятикратным увеличением частоты возникновения незаращения нервной трубки, триметадион – с тяжелой задержкой интеллектуального развития и других аномалий у 50% новорожденных.

Клеточная пролиферация, миграция, фенотипическая дифференциация, некритическое контролирование, установление синаптических связей, феномен регрессии и миелинизация – основные стадии развития головного мозга. Антиконвульсанты могут влиять на любом из этих этапов, хотя нужно сказать, что синаптогенез, миелинизация и регрессивный феномен продолжаются и в постнатальном периоде, однако не столь подвержены воздействию антиконвульсантов, как процессы, протекающее во время развития эмбриона.

Исследования, проведенные на крысах в период пролиферации, показали, что фенобарбитал нарушает клеточную пролиферацию, приводит к снижению веса головного мозга и количества нейронов. Для нормальной миграции нейронов необходим баланс между ГАМКергической системой и глютаматом. Активация ГАМК и глютаматных рецепторов обеспечивает радиальную и тангенциальную миграцию нейронов в кору головного мозга. Фенитоин, вигабатрин и вальпроаты оказывают определенное влияние на эти процессы. Генетические факторы, тератогенные субстанции (алкоголь), инфекционные заболевания (токсоплазмоз) также вызывают подобное действие. В то время как рождение нейронов, их миграция четко определены генетической программой, образование синапсов и осуществление связей между ними происходит только под воздействием внешних факторов. Данный процесс занимает большой период времени, что делает его уязвимым для действия антиконвульсантов.

Для оценки влияния антиконвульсантов на стадию миелинизации проведено ряд исследований. Например, вигабатрин показал хорошую эффективность в контроле припадков, но в вопросах токсичности вызвал некоторую настороженность. При длительном назначении этого препарата животным возникал интрамиелиновый отек. Подобный феномен развивался и при назначении фенитоина, вальпроата натрия, комбинации фенитоина и вальпроата натрия. Относительное содержание лейцина в миелине беременных крыс и их детей было значительно снижено.

♦ ♦ ♦

Журнал Neurology опубликовал статью Элисон Гандей (Allison Gandey) «Новое руководство по ведению беременности у больных эпилепсией», которая перекликается с представленной выше. Злободневность темы объясняется тем, что полмиллиона женщин детородного периода страдают эпилепсией, по статистике, 4 женщины с эпилепсией – на каждую тысячу родов. По данным руководства, беременность – относительно безопасное состояние для женщин с эпилепсией, однако, если возможно, вальпроаты не должны быть
использованы при беременности, поскольку препарат повышает риск рождения ребенка с аномалиями, вызывает у него когнитивные нарушения.

По результатам исследований, представленных в руководстве, у женщин с эпилепсией вероятность кесарева сечения, позднего кровотечения, преждевременных родов практически не отличается от здоровых. Если женщина находилась в состоянии ремиссии девять месяцев до наступления беременности, то высока вероятность, что у нее не будет припадков в течение беременности. Руководство рекомендует беременным принимать не более одного антиконвульсанта, поскольку политерапия повышает риск врожденных аномалий и когнитивных нарушений у новорожденных. Также возможно развитие осложнений беременности вследствие использования высоких доз антиконвульсантов, поэтому руководство предлагает ввести ограничения дозирования.

По поводу новых антиконвульсантов указано, что еще накоплено слишком мало материала для того, чтобы делать выводы об их тератогенности.

Многие антиконвульсанты попадают в организм плода через плаценту либо в организм новорожденного через грудное молоко, как указано в руководстве, вопрос, какое действие они оказывают на организм ребенка, остается неисследованным.

Во время беременности уровень антиконвульсантов в крови беременных может меняться либо повышаться их клиренс, поэтому доктор должен проводить тщательный мониторинг действия препаратов, особенно ламотриджина, карбамазепина и фенитоина. У женщин, принимающих антиконвульсанты, высок риск родить ребенка с низкой массой тела.

Прием фолиевой кислоты эффективен в предотвращении врожденных мальформаций. Перед беременностью женщина с эпилепсией должна получить не менее 0,4 мг кислоты. (табл.1, 2)

♦ ♦ ♦

Журнал Seizure поместил статью «Ретроспективное исследование по определению исходов инфантильных спазмов с учетом этиологии эпилепсии». Ее автор Георгис Карвелас провел оценку этиологических факторов инфантильных спазмов и выявил корреляцию между этиологией и исходом. Все дети с инфантильными спазмами, родившиеся с 1990 по 2003 г., были включены в исследование, истории их болезней просмотрены для выявления причины заболевания, ответа на лечение, долгосрочных данных по исходу эпилепсии и когнитивных нарушений.

В исследование включены 80 из 95 детей, у 50 из них (63%) были симптоматические инфантильные спазмы вследствие нарушения кортикального развития (наиболее частая причина инфантильных спазмов), неонатальные поражения, туберозный склероз. Дети с симптоматическими инфантильными спазмами и нарушениями развития головного мозга поддавались лечению в следующем соотношении: у 54% из них улучшилось состояние при приеме вигабатрина, у 62% – АКТГ/преднизолона. При лечении симптоматических инфантильных спазмов другого происхождения 83% детей отвечали на лечение при назначении вигабатрина, 63% – АКТГ/преднизолона, а также 82% детей с криптогенными инфантильными спазмами. Кроме группы криптогенных спазмов, только у нескольких пациентов развитие происходило нормально. Ни у одного из детей, участвовавших в исследовании, патология не трансформировалась в синдром Леннокса – Гасто, у большинства развивалась тяжелая эпилепсия с мультифокальными спайками. (табл.3)