скрыть меню
Разделы: Обзор

Церебролизин в современной нейротрофической терапии

По материалам ХI Международной конференции «Новые стратегии в неврологии» (Судак, АР Крым, 26-29 апреля 2009 г.)

Нейропротекция, нейрогенез и нейропластичность – фундаментальные естественные биологические процессы, постоянно протекающие в нервной системе в норме и при патологии. Именно на этих вопросах остановилась в своем докладе доктор Сибилла Циммерманн (Австрия). Если говорить о пластичности головного мозга, которая определяет путь от нейропротекции к нейрорегенерации, необходимо заметить, что нервная система имеет ограниченные способности к самовосстановлению, возможно, поэтому одной из стратегий является максимальное использование имеющихся резервов организма и накопленных знаний в области терапии нейротрофическими факторами. На сегодняшний день использование нейротрофических факторов или препаратов с подобным им действием является оптимальной терапевтической стратегией.

За последнее десятилетие появились убедительные доказательства нейропротекторных свойств церебролизина, объясняющие его многоуровневое воздействие как на патологический каскад повреждения, так и на процессы восстановления в последующем (рис. 1).

Пластичность головного мозга, зависящая от целостности структуры и функции, базируется на таких процессах, как ангиогенез, нейрогенез, глиягенез и синаптогенез. Ранняя утрата синапсов рассматривается как паттерн анатомического процесса денервации и воспроизводится в экспериментальных условиях на животных. Возможность церебролизина оказывать влияние на процессы нейропротекции и нейропластичности была доказана серией работ американских ученых (Rockenstein et al., 2003, 2005, 2006) на модели болезни Альцгеймера (БА) у трансгенных мышей по белку-предшественнику амилоида (mThy-1-hAPP751 tg). По данным гистохимических и иммунохимических исследований, показано, что при БА утрачивается от 20-42% пресинаптических связей. Синаптофизин – это вещество, которое, накапливаясь в синапсах, позволяет определить функционально сохранные синапсы. На рисунке 2 показана гиппокампальная область мозга мышей: снимок А – здоровых мышей, В и С – модель БА у трансгенных мышей, которым на протяжении двух месяцев вводили интраперитонеально физраствор (B) или церебролизин (С). Зеленым цветом обозначены места накопления синаптофизина в синапсах. Максимальная плотность накопления синаптофизина отмечается у здоровых мышей (снимок А), больные мыши, получающие терапию церебролизином, имеют значительно больше функционально сохранных синапсов (С) по сравнению с группой плацебо (В). Таким образом, на модели БА показано, что церебролизин посредством регуляции синтеза, транспорта белка-предшественника амилоида и отложения β-амилоида в синапсах оказывает синаптотрофический эффект, играющий первостепенную роль в процессах нейропластичности, которые крайне важны в приобретении новых навыков и сохранении имеющихся.

Влияние церебролизина на процессы нейрогенеза изучались в культуре нейрональных клеток-предшественников и в зубчатой извилине нормальных взрослых крыс (Y. Tatebayashi еt al., 2003). Как у животных, так и у человека зубчатая извилина обладает уникальной характеристикой постоянного нейрогенеза во взрослом возрасте. Нейрогенез в мозге находится под сильным влиянием комплекса гормональных и нейротрофических факторов, а также нейротрансмиттеров в микроокружении клеток-предшественников нейронов. В ходе исследования продемонстрировано, что интраперитонеальное введение церебролизина 8-12-месячным самкам крыс усиливало нейрогенез, повышая частоту нейроноподобной дифференциации клеток-предшественников в культуре гиппокампа как за счет подавления апоптоза, так и вызываемого FGF-2 смещения полярности, что в итоге улучшало память крыс и способствовало более быстрому прохождению ими водного лабиринта. На рисунке 3 показана иммуногистохимия brdu* и фенотипирование в зубчатой извилине гиппокампа: а, b – сравнение маркировки brdu в контрольной (а) и основной (b) группах (с использованием церебролизина); c, d – микроскопия у крыс, которые получали церебролизин: стрелки показывают двойные метки в brdu-позитивных клетках (зеленые и/или желтые) с (с) NeuN (красный) и (d) MAP-2 (красный). На (с) некоторые brdu-позитивные клетки выглядят NeuN-негативными (только зеленые); e, f – количество brdu-позитивных (е) и NeuN-brdu-позитивных клеток (f) в гранулярно-субгранулярных слоях мозга. Различия статистически значимы. Результаты этого исследования дали основания полагать, что в патогенезе БА определенную роль играют дисрегуляция нейрогенеза в зубчатой извилине и нарушение соотношения в комлексе нейротрофических факторов, находящихся в микроокружении клеток-предшественников нейронов, тем самым определяя, что патология нейрогенеза является перспективной терапевтической мишенью при данном заболевании, а системное введение нейротрофических факторов может способствовать улучшению когнитивных функций за счет усиления нейрогенеза.

Исходя из многостороннего механизма действия, включая влияние на процессы нейрогенеза, нейропластичности и нейропротекции, церебролизин в настоящее время имеет три основных показания – это инсульт, деменция и травматические повреждения головного мозга.

В клинических исследованиях, проведенных в разные годы в Австрии, Германии, России, Венгрии, сейчас уже и в Украине, а также в других странах, приняли участие более 1500 больных. Ряд этих работ включали рандомизированные двойные слепые плацебо-контролируемые клинические испытания, выполняемые в соответствии с требованиями надлежащей клинической практики. В ходе этих исследований доказана эффективность церебролизина, выражающаяся в улучшении двигательных и когнитивных функций пациента, ускорении реабилитации и сокращении времени пребывания больного в стационаре, а также улучшении качества жизни пациента, его социальной адаптации. Во всех исследованиях отмечена хорошая переносимость и безопасность препарата. Однако в современном мире доказательной медицины для повсеместного признания и широкого использования препарата требуется изучение его эффективности и безопасности в широкомасштабных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях. Компания Ebewe Pharma инициировала такое исследование в 2006 г. под названием CASTA (Cerebrolysin Acute Stroke Trial in Asia), в дизайне которого учтены все вышеуказанные моменты. В исследование планируется включить 1060 пациентов (по 530 в каждую группу) из 50 исследовательских центров Азии. Размер группы определен статистически для обеспечения достоверности полученных результатов. Цель исследования – оценка клинической эффективности и безопасности 10-дневного курса терапии 30 мл церебролизина, вводимого внутривенно, по сравнению с плацебо на фоне стандартной базовой терапии в обеих группах. Включение пациентов в исследование идет в соответствии с запланированным графиком, и мы с нетерпением ожидаем его результатов (рис. 4).

На сегодняшний день экспериментальная и доказательная базы по клиническому применению церебролизина как болезнь-модифицирующего средства включают результаты исследований, проведенных независимо друг от друга различными коллективами во многих странах мира (E. Ruether, 1994, 2001;
M. Rainer, 1997; S.Y. Bae, 2000; S. Xiao, 2000; M. Panisset, 2000; A. Alvarez, 2003, 2006, 2008). Однако хотелось бы остановиться на результатах Российского многоцентрового исследования под руководством академика РАМН Е.И. Гусева, в котором изучалась возможность использования нейротрофической терапии у пациентов с сосудистой деменцией. Целью данного исследования была оценка эффективности и переносимости курсового применения церебролизина в суточной дозе 20 мл у пациентов с подтвержденным диагнозом сосудистой деменции. Набор больных проводился на базе 21 клинического центра в разных регионах России. По дизайну исследование было рандомизированным двойным слепым плацебо-контролируемым. Пациенты были рандомизированы в две сопоставимые по демографическим характеристикам группы: церебролизина (n = 117) (однократное внутривенное введение 20 мл в течение 5 дней в неделю с перерывом на субботу и воскресенье) или плацебо (n = 115), но при этом все участники в обеих группах получали базисную антиагрегантную терапию – ежедневно принимали ацетилсалициловую кислоту (АСК) в дозе 100 мг/сут. Дизайн исследования предусматривал два курса лечения церебролизином по одинаковой схеме (по 20 инъекций каждый): в первые 4 недели и с 12-й по 16-ю. В перерыве между курсами все больные продолжали прием АСК. Общая длительность наблюдения составила 24 недели (рис. 5).

На фоне курсового лечения церебролизином получено значительное улучшение когнитивного функционирования (более 6 баллов по шкале ADAS-cog+ по сравнению с группой плацебо на 24-й неделе терапии) (рис. 6) и расширение повседневной активности больных (по шкале СIBIС+) (рис. 7), причем аналогичные результаты наблюдались в подгруппе пациентов с исходно тяжелым когнитивным дефицитом (≤ 20 баллов по MMSE). Положительные эффекты препарата прослеживались на фоне хорошей переносимости лечения, как и в предыдущих работах.

В заключение своего выступления доктор Сибилла Циммерманн отметила, что все механизмы действия церебролизина, а также возможности нейротрофической терапии до конца не раскрыты, и что потребуются время и усилия многих ученых для познания всех возможностей, а также трансформации полученных экспериментальных знаний в реальную клиническую практику. Именно решение этих вопросов и есть цель работы компании Ebewe Pharma.

Подготовила Мария Добрянская

Наш журнал
в соцсетях:

Выпуски за 2009 Год

Содержание выпуска 7 (18), 2009

Содержание выпуска 6 (17), 2009

Содержание выпуска 5 (16), 2009

Содержание выпуска 3 (14), 2009

Содержание выпуска 2 (13), 2009

Содержание выпуска 1 (12), 2009

Выпуски текущего года

Содержание выпуска 5 (116), 2020

  1. Т. О. Скрипник

  2. Н.А.Науменко, В.И. Харитонов

  3. Ю. А. Крамар

  4. В.И.Харитонов, Д.А. Шпаченко

  5. Н.В. Чередниченко

  6. Ю.О. Сухоручкін

  7. Ю. А. Крамар

  8. Н. К. Свиридова, Т. В. Чередніченко, Н. В. Ханенко

  9. Є.О.Труфанов

  10. Ю.О. Сухоручкін

  11. О.О. Копчак

  12. Ю.А. Крамар

Содержание выпуска 4 (115), 2020

  1. Ю.А. Бабкина

  2. І.І. Марценковська

  3. Ю. А. Крамар, Г. Я. Пилягіна

  4. М. М. Орос, В. В. Грабар, А. Я. Сабовчик, Р. Ю. Яцинин

  5. М. Селихова

  6. Ю. О. Сухоручкін

Содержание выпуска 3 (114), 2020

  1. Ю.А. Бабкина

  2. Ю.А. Бабкіна

  3. О.С. Чабан, О.О. Хаустова

  4. О. С. Чабан, О. О. Хаустова

  5. Ю. О. Сухоручкін

Содержание выпуска 1, 2020

  1. А.Е. Дубенко

  2. Ю. А. Бабкина

  3. Ю.А. Крамар, К.А. Власова

  4. Ю. О. Сухоручкін

Содержание выпуска 2 (113), 2020

  1. Ю.А. Бабкина

  2. Л. А. Дзяк

  3. Ф. Є. Дубенко, І. В. Реміняк, Ю. А. Бабкіна, Ю. К. Реміняк

  4. А. В. Демченко, Дж. Н. Аравицька

  5. Ю. А. Крамар

  6. П. В. Кидонь

Содержание выпуска 1 (112), 2020

  1. Ю.А. Бабкина

  2. Ю.А. Крамар

  3. М.М. Орос, В.В. Грабар

  4. В.И. Харитонов, Д.А. Шпаченко

  5. L. Boschloo, E. Bekhuis, E.S. Weitz et al.