Фармакотерапия постинсультной депрессии: проблема и критерии выбора антидепрессанта 

С.Г. Бурчинский, ГУ «Институт геронтологии им. Д.Ф. Чеботарева НАМН Украины», г. Киев 

Учитывая частоту депрессивных расстройств, их развитие в современной популяции (до 10 %, а в пожилом и старческом возрасте — 13–18 %), социальное, экономическое и психологическое значение, а также роль в инвалидизации населения, можно с уверенностью утверждать, что данное психиатрическое заболевание становится одной из ведущих проблем современной медицины [11, 18, 28]. Одной из важнейших характеристик депрессивных расстройств на современном этапе является их выход за пределы психиатрической патологии, увеличение удельного веса невротических и соматогенных форм по сравнению с классическими эндогенными депрессиями (моно- и биполярными расстройствами) [6, 10, 41]. Так, в настоящее время доля непсихотических форм в общей структуре депрессивной патологии превышает 60 % [41]. Собственно этим обусловлен тот факт, что в последние годы все большее количество таких пациентов попадают в поле зрения не психиатра, а специалиста первичного звена — семейного врача, терапевта — или в случае соматогенных депрессий или депрессий на почве цереброваскулярной патологии — врачей других специальностей, но в большинстве своем — неврологов.Известно, что клиническая картина депрессий наблюдается у 50–65 % пациентов, обращающихся к неврологам и врачам других специальностей. В то же время правильный диагноз устанавливается в подобных случаях только у 0,5–4,5 % пациентов [16]. Это значит, что невыявление (соответственно отсутствие лечения) депрессий неизбежно приводит к чрезмерным затратам времени и средств, не говоря уже о таких аспектах, как потеря трудоспособности, возрастание риска суицидальных попыток, хронизация депрессивного расстройства в случае его несвоевременного распознавания и лечения.

Особую актуальность в последнее время приобретает проблема депрессий в ангионеврологической практике. По данным различных авторов, депрессии встречаются, у 35–75 % пациентов с острыми и хроническими нарушениями мозгового кровообращения [35]. На этом фоне важнейшее место в современной ангионеврологии отводится постинсультной депрессии (ПД). Распространенность сегодня ПД, согласно разным источникам, колеблется в пределах 26–60 %, что связано с различными выборками пациентов, критериями диагностики, периодом наблюдения, психиатрической грамотностью врачей и т. д. [9, 19, 44]. Стоит подчеркнуть, что ПД — это не «фоновое», второстепенное (с точки зрения многих неврологов) состояние по отношению к основной патологии — инсульту. Так, наличие постинсультной депрессии увеличивает длительность госпитализации, замедляет восстановление нарушенных неврологических функций, ухудшает качество жизни и повышает частоту летальных исходов у больных в течение последующих лет [5, 15, 47].

Развитие ПД значительно усложняет клиническую картину инсульта. В отличие от эндогенной депрессии, которая может развиваться без взаимосвязи с внешними причинами, постинсультная депрессия возникает либо одновременно с неврологическими или другими психопатологическими проявлениями инсульта, либо спустя некоторое время. Поэтому постинсультная депрессия, переплетаясь с этими проявлениями, далеко не всегда поддается четкому вычленению из общей клинической картины заболевания. С другой стороны, некоторые симптомы инсульта могут имитировать отдельные проявления депрессии, создавая у врача ложное представление о наличии таковой у больного. Наконец, постинсультная депрессия может утяжелять или модифицировать основные симптомы инсульта (речевые, двигательные нарушения и др.), препятствуя их адекватной оценке [5, 36].

Также важно подчеркнуть частоту и значимость тревожной симптоматики в рамках депрессий, нередко достигающей такой степени выраженности, когда собственно депрессивные расстройства «маскируются» клиникой тревожных расстройств с соответствующей постановкой ошибочного диагноза и выбором неадекватной терапии (анксиолитики, малые нейролептики и т. д.).

Если ранее считалось, что ПД обусловлена в основном функциональными и социальными последствиями инвалидизации, а не самим поражением нервной ткани при инсульте, то в последнее время все большее значение стали придавать морфологическим и нейрохимическим коррелятам поражения мозга при инсульте, соответственно, выбору адекватного средства фармакотерапии [29].

На сегодняшний день в патогенезе постинсультной депрессии можно достаточно убедительно говорить о нарушениях в широком смысле корково-подкорковых взаимосвязей, обусловленных поражением левой гемисферы, субкортикального белого вещества, таламуса, базальных ганглиев (в частности, бледного шара и ствола мозга в развитии ПД) [22, 37]. В свою очередь, учеными доказано, что вероятность возникновения депрессии возрастает с увеличением объема поражения ткани мозга [52].

Упомянутый структурно-функциональный дисбаланс четко прослеживается и на нейрохимическом уровне. Важнейшее значение в развитии постинсультной депрессии придается нарушению серотонинового и норадреналинового обмена, который обнаруживается как в очаге инсульта, так и вокруг него в результате поражения структур серотонин- и/или адренергической системы [14]. Так, в эксперименте было показано снижение концентрации норадреналина и серотонина в мозге после инсульта [46]. К тому же разрыв дофаминергических путей также считается одним из возможных механизмов развития ПД [30].

При снижении мозгового кровотока происходит существенное уменьшение концентрации моноаминов в коре мозга, стриатуме, гиппокампе и промежуточном мозге, причем максимальные изменения наблюдаются в стриатуме. Гипотеза дисбаланса нейротрансмиттеров подтверждается и данными позитронно-эмиссионной томографии, позволившей определить у пациентов с левополушарным поражением головного мозга достоверную корреляцию тяжести депрессивных симптомов с уменьшением связывания серотонина [38].

Особо следует отметить роль нарушений процессов нейропластичности и нейротрофики при ПД. Важное значение в патогенезе депрессий (в развитии когнитивных нарушений, столь весомых как в постинсультном периоде в целом, так и в рамках депрессивных расстройств) у таких больных имеет ослабление биосинтеза мозгового нейротрофического фактора (BDNF) [20, 27, 31]. BDNF — один из ведущих компонентов, обеспечивающих формирование нейронных сетей и поддержания нейропластических процессов в центральной нервной системе (ЦНС) на должном уровне. Именно при ПД ослабление BDNF-зависимых процессов может быть значимым фактором в ее патогенезе по сравнению с классической эндогенной депрессией.

Таким образом, возможно предположить, что концепция развития постинсультной депрессии (как сложной поликомпонентной структурно-функциональной патологии ЦНС) имеет в настоящее время реальное обоснование, согласно которому и строится современная фармакотерапия ПД.

Активное выявление и лечение постинсультной депрессии способствует восстановлению неврологического дефекта и повышает эффективность реабилитационных мероприятий [9, 13, 45]. При этом необходимость применения с целью терапии данной патологии антидепрессантов сегодня не вызывает никаких сомнений. Назначение упомянутых средств целесообразно не только в отношении влияния собственно на депрессивную симптоматику, но и позволяет улучшить функциональное восстановление, независимость постинсультных больных в повседневной жизни, тем самым снижая риск летальности после острого нарушения кровоснабжения головного мозга [45]. В частности, предпочтение следует отдавать максимально раннему началу терапии антидепрессантами и их длительному применению. Было показано, что больные, которым антидепрессивная терапия назначалась в 1-й месяц от начала заболевания, в последующем имели существенно меньшие показатели по шкалам депрессии и лучшее функциональное восстановление, чем пациенты без соответствующего лечения, или те, у которых применяли его в более поздние сроки [42].

Сегодня одной из наиболее сложных проблем для клинициста является выбор соответствующего антидепрессанта для терапии ПД [2, 17, 45]. До последнего времени особо востребованным препаратом этой группы в Украине считался амитриптилин, который (помимо психиатров) широко назначался также неврологами и врачами общей практики, преимущественно вследствие своей экономической доступности и рутинной убежденности многих клиницистов в его наибольшей эффективности среди других антидепрессантов [4]. Вместе с тем зачастую забывается тот факт, что, несмотря на безусловную мощность и выраженность тимоаналептического эффекта, амитриптилин, как и другие препараты трициклического ряда (ТЦА) — имипрамин, кломипрамин, доксепин, обладает рядом серьезных недостатков, исключающих его использование как препарата выбора в лечении ПД. Так, среди них:

1) недостаточная избирательность фармакологического действия, узость терапевтического индекса (интервала между минимальной терапевтической и минимальной токсической дозами), а в результате — значительное число побочных эффектов, в том числе серьезных (холинолитические, кардиотоксические, гематологические, психотические реакции, развитие судорожного синдрома, увеличение массы тела, аллергические реакции и др.);

2) неблагоприятное влияние на когнитивные функции, изначальные нарушенные при постинсультной депрессии;

3) необходимость титрования дозы (нередко — весьма сложного);

4) обширный потенциал межлекарственных взаимодействий (соответственно возрастание риска побочных реакций и непрогнозируемых результатов лечения);

5) наличие значимых возрастных особенностей в фармакодинамике и фармакокинетике (нежелательность применения в гериатрической практике, то есть у основного контингента пациентов с инсультом);

6) сложности в организации амбулаторного лечения и достижении комплайенса;

7) наличие значительной популяции рефрактерных пациентов.

Несмотря на выраженность тимоаналептического, а в ряде случаев и мощного анксиолитического действия, cогласно современным представлениям, ТЦА следует исключить из терапии больных депрессиями непсихотической природы, сохранив их использование только в случаях эндогенных форм и под постоянным врачебным контролем.

А наиболее популярными средствами терапии депрессий в неврологической практике на сегодняшний день остаются селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС). Это обусловлено высокой эффективностью препаратов указаной группы (во многих случаях равноценная препаратам ТЦА) в сочетании с благоприятным профилем безопасности.

За последние годы количество препаратов группы СИОЗС значительно возросло, что ставит перед практическими врачами не менее сложную проблему выбора оптимального средства для лечения конкретного больного. Вопреки общности ведущего механизма действия — блокады обратного захвата серотонина, препараты СИОЗС существенно различаются между собой по степени селективности и мощности указанного действия, по своим клинико-фармакологическим эффектам и профилю безопасности. Поэтому знание особенностей и преимуществ того или иного препарата упомянутой группы является залогом их успешного применения на практике.

Но в тоже время известная неудовлетворенность от применения многих представителей СИОЗС связана с относительно недостаточной эффективностью, особенно при лечении тяжелых депрессий (циталопрам, а иногда флуоксетин), наличием во многих случаях клинически значимых побочных эффектов (пароксетин, флуоксетин), активизировала разработку и внедрение в практику новых препаратов данной группы (в частности эсциталопрама, представляющего собой препарат нового поколения не только среди СИОЗС, но и среди антидепрессантов в целом).

Идеология создания эсциталопрама базировалась на принципиально ином подходе, чем классический химический синтез новой молекулы и последующий ее скрининг в качестве потенциального лекарственного средства. Как известно, в основу этого подхода был положен принцип стереоселективности, то есть выделение активного стереоизомера из рацемической смеси циталопрама.

Оказалось, что циталопрам, считавшийся до определенного времени эталоном селективности в отношении обратного захвата серотонина, также представляет собой рацемическую смесь R (право)- и S (лево)-вращающих изомеров. Причем способность ингибировать обратный захват серотонина у S-изомера в 100 раз выше, чем у R-изомера [51]. Следовательно, практически вся клиническая эффективность циталопрама реализуется за счет одного S-изомера, который является не только мощным и максимально селективным ингибитором основного высокоаффинного сайта обратного захвата серотонина, но и модулятором другого компонента системы обратного захвата — низкоаффинного аллостерического, обеспечивающего физиологическую регуляцию активности основного высокоаффинного компонента [33]. Такая уникальная характеристика S-изомера, которая была использована при создании эсциталопрама, позволяет говорить о нем как о препарате, обладающим исключительно своеобразным, нетипичным для других представителей СИОЗС механизмом действия в отношении обратного захвата серотонина, которым в значительной степени определяется высокая эффективность и безопасность данного средства.

Уже при экспериментальном изучении эсциталопрама на моделях депрессии и тревоги было выявлено его превосходство не только над циталопрамом, но и над флуоксетином по различным критериям эффективности [3, 43]. К тому же такое преимущество эсциталопрама полностью подтвердилось данными клинической практики. Среди которых — максимально быстрое развитие клинически значимого антидепрессивного эффекта: уже к концу 1-й — началу 2-й недели лечения, при этом упомянутый результат продолжает нарастать в течение всего курса активной купирующей терапии (8 недель) [25, 48, 53]. Важно также подчеркнуть, что эсциталопрам оказывает комплексное сбалансированное действие на все основные компоненты клинической картины депрессий, значит, демонстрирует собственно тимоаналептический, анксиолитический и активирующий эффект [1, 53]. Это позволяет говорить о нем как об антидепрессанте сбалансированного типа действия, что свойственно далеко не всем препаратам СИОЗС (к примеру, у флуоксетина и пароксетина преобладает активирующий компонент, у флувоксамина — седативный). Данный факт, в частности, подтверждается выявленной эффективностью препарата при всех основных синдромальных типах депрессий — тоскливых, тревожных, апатоадинамических [1].

В рамках сравнительных клинических испытаний эсциталопрам при лечении большого депрессивного расстройства, в том числе и тяжелых его форм, продемонстрировал свое преимущество в качестве инструмента активной терапии как перед препаратами СИОЗС (циталопрамом, флуоксетином, пароксетином), так и перед другими представителями нового поколения антидепрессантов — селективными ингибиторами обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗСН), например, венлафаксином и дулоксетином [25, 40, 53]. Указанная эффективность фиксировалась при анализе всего комплекса данных оценочных шкал, которые используются при депрессии (MADRS, HAM-D, CGI–I, CGI-S), показателей количества респондеров, числа пациентов, достигших ремиссии, и возобновления болезни (рецидивов) после кажущегося полного выздоровления.

Интересным представляется то обстоятельство, что преимущество эсциталопрама перед другими антидепрессантами (даже такими мощными, как пароксетин и венлафаксин) возрастало пропорционально тяжести клинического состояния пациентов, что делает его незаменимым инструментом лечения тяжелых форм депрессивных расстройств, при которых проблема эффективной и адекватной фармакотерапии особенно актуальна [24, 48, 50] .

В целом на основании анализа большого количества постмаркетинговых исследований сегодня эсциталопрам рассматривается как препарат первого выбора среди всех СИОЗС по критерию «эффективность-безопасность» [34, 48]. Это заключение было подтверждено и в последнем, наиболее крупном сетевом метаанализе сравнительной эффективности и переносимости 21 антидепрессанта, в котором эсциталопрам уверенно занял лидирующие позиции [26].

Безопасность эсциталопрама заслуживает отдельного рассмотрения, поскольку именно упомянутый критерий на сегодняшний день ставится во главу угла при выборе того или иного антидепрессанта. Оценке безопасности способствуют как данные по фармакокинетике эсциталопрама, так и результаты клинических исследований.

К благоприятным в указанном плане фармакокинетическим особенностям эсциталопрама относятся:

1) линейный дозозависимый характер;

2) высокая биодоступность;

3) образование метаболитов, обладающих крайне низкой фармакологической активностью;

4) минимальные изменения биотрансформации с возрастом;

5) низкий потенциал межлекарственного взаимодействия [23].

Перечисленные свойства свидетельствуют о высокой степени прогнозированности лечения эсциталопрамом, возможности его безопасного применения в пожилом и старческом возрасте, а также в условиях полипрагмазии, что являются весьма важными клиническими преимуществами данного препарата. Кроме того, наличие прямой корреляции между селективностью влияния на обратный захват серотонина и уровнем безопасности препаратов СИОЗС позволяет говорить об эсциталопраме как одном из наиболее безопасных представителей этого класса.

Фармакологические характеристики безопасности также подтверждаются непосредственными результатами клинических испытаний. При лечении депрессий и тревожных расстройств эсциталопрам превосходил по данному критерию (число и выраженность побочных реакций, количество случаев отказа от лечения) препараты СИОЗСН (венлафаксин, дулоксетин), СИОЗС (флуоксетин, пароксетин) и даже сам циталопрам (по показателям сонливости и вялости, связанных с умеренно выраженными гистаминоблокирующими свойствами циталопрама, но практически отсутствующими у эсциталопрама), а во многих случаях был сопоставим по уровню безопасности с плацебо [24, 26, 43].

Побочные эффекты при приеме эсциталопрама возникают достаточно редко, обычно в начале лечения. Они характеризуются слабой либо умеренной выраженностью и преимущественно проходят после 2-х недель терапии. К упомянутым реакциям, встречающимся чаще других, следует отнести тошноту, диарею, инсомнию и нарушения эякуляции, причем первые три из них фиксируются исключительно на начальном этапе лечения [22]. Что касается сексуальной дисфункции и общего побочного эффекта для препаратов СИОЗС, то эсциталопрам наряду с флувоксамином является наиболее безопасным в этом плане (по критерию частоты и степени выраженности), хотя реально проявиться данное осложнение может после 4-х недель лечения [49].

Важно также отметить отсутствие повышения частоты нежелательных реакций или непереносимости терапии эсциталопрамом в пожилом и старческом возрасте, что позволяет рассматривать данный препарат в качестве одного из наиболее безопасных как в геронтопсихиатрической, так и в ангионеврологической практике [48]. А исходя из значительного повышения частоты депрессий и риска развития побочных эффектов многих антидепрессантов в преклонном возрасте, данный факт следует признать ценным достоинством эсциталопрама.

Стало быть, сегодня эсциталопрам — один из наиболее эффективных и безопасных препаратов, что не может не вызывать особого интереса у клиницистов, учитывая его возможности и перспективы применения при постинсультной депрессии.

При этом следует подчеркнуть, что эффективность эсциталопрама при ПД необходимо рассматривать в двух аспектах:

1) фармакотерапевтическом — как инструмент лечения уже возникших симптомов депрессии (при назначении в реабилитационном периоде инсульта);

2) фармакопрофилактическом — в качестве профилактики развития депрессии (при назначении в подостром и раннем восстановительном периодах).

Как свидетельствуют данные клинической практики, эсциталопрам оказался эффективным средством в лечении постинсультной депрессии [7, 8, 23]. Так, при его приеме у пациентов с развившейся депрессией на протяжении 12–15 месяцев отмечалось снижение общей смертности, уменьшение симптомов депрессии и сопутствующей тревожности. Особо надлежит отметить выраженное положительное влияние эсциталопрама на ассоциированные с ПД когнитивные нарушения, типичные в постинсультном периоде [8, 32]. Это свойство принципиально выделяет эсциталопрам в ряду других СИОЗС, что, очевидно, связано с выявленной способностью данного препарата активировать на генетическом уровне биосинтез BDNF, о важности изменений которого при ПД говорилось выше [20, 21]. В итоге эсциталопрам оказывает благоприятное влияние на процессы нейропластичности и нейрогенеза, прежде всего в коре и гиппокампе, то есть влияет на механизмы, играющие ведущую роль в развитии как депрессивных, так и когнитивных расстройств. Одновременное наличие свойств антидепрессанта и нейропротектора служит одним из основных критериев выбора данного средства в лечении постинсультной депрессии. Согласно последним рекомендациям Американской ассоциации психиатров (APA), именно эсциталопрам рекомендуется в качестве препарата первой линии терапии ПД [12].

Помимо всего перечисленного, эсциталопрам продемонстрировал и профилактическую эффективность в отношении развития постинсультной депрессии. Так, прием эсциталопрама в первые 3 месяца с момента развития инсульта у пациентов без клинически выраженных проявлений депрессии (с выявленным риском ее возможного развития) при 6-месячном курсовом применении эффективно предотвращал последующее развитие депрессивной симптоматики по сравнению с плацебо [39, 46]. Известно также, что препарат проявлял самостоятельное благоприятное действие в отношении когнитивной сферы, а значит, действовал как классический нейропротектор [39].

Как инструмент терапии и профилактики постинсультной депрессии эсциталопрам заслуживает самого серьезного внимания и дальнейшего исследования его возможностей. Особо нужно отметить, что риск развития побочных эффектов при лечении эсциталопрамом не зависит от длительности его приема. Это позволяет безопасно использовать данное средство курсами 6–12 месяцев и более, что необходимо для полноценного обеспечения противорецидивного действия в отношении проявлений депрессии.

Один из препаратов эсциталопрама, представленных сегодня на фармацевтическом рынке Украины, зарегистрирован под торговым названием Медопрам (Medochemie Ltd). Медопрам выпускается в форме таблеток, содержащих по 10 мг и 20 мг эсциталопрама оксалата, в полном соответствии со стандартами Европейского Союза. А также он является одним из наиболее доступных препаратов эсциталопрама в Украине. Разнообразие дозовых форм Медопрама дает возможность индивидуализировать процесс лечения в зависимости от тяжести состояния, возраста, сопутствующей патологии и т. д., что обеспечивает максимальную широту клинического маневра.

Еще одно принципиальное преимущество этого препарата перед многими другими антидепрессантами заключается в отсутствии необходимости применения сложной схемы титрования дозы. При постинсультной депрессии стартовая доза составляет 10 мг/сутки, что служит по большей части эффективной поддерживающей дозой, а при недостаточной результативности возможно ее повышение до 20 мг/сутки.

У лиц преклонного возраста и при нарушениях функции печени применяется стартовая доза — 5 мг/сутки, которая может быть увеличена до 10 мг/сутки. Одним из важных условий достижения комплаенса при лечении Медопрамом является возможность приема его 1 раз в сутки.

Необходимо также выделить такое важное преимущество Медопрама (в том числе перед многими СИОЗС), как практическое отсутствие клинических противопоказаний. Так, в перечень последних входят только индивидуальная непереносимость, сопутствующее применение ингибиторов МАО, периоды беременности и лактации, детский возраст, что позволяет максимально широко применять данный препарат у пациентов с разнообразной сопутствующей патологией.

В заключение следует напомнить, что проблема постинсультной депрессии в настоящее время является не только одной из ведущих в неврологии и психиатрии, но и занимает все более важное место в практике терапевта и семейного врача. Именно поэтому знание особенностей клинического течения, терапии и профилактики данной патологии, а также критериев выбора антидепрессанта служит в современных условиях развития медицины значимым фактором профессионального совершенствования специалиста широкого профиля.

Список литературы находится в редакции.