Новое в неврологии

Ю.А. Бабкина Ю.А. Бабкина

Рубрику ведет Бабкина Юлия Андреевна – к.мед.н., невролог, врач функциональной диагностики, научный сотрудник ГУ «Институт неврологии, психиатрии и наркологии НАМН Украины», медицинского центра «НЕЙРОН», г. Харьков. Материал публикуется при поддержке Украинской противоэпилептической лиги. Адрес для корреспонденции: paraboloid@i.ua

Уважаемые коллеги, предлагаю вашему вниманию обзор статьи А. М. Katsarou et al. «Inter­neurono­pathies and their role in early life epilepsies and neurodevelopmental disor­ders», опубликованной в журнале Epilepsia Open (2017; 2(3): 284–306).

Авторы подробно изложили актуальные данные о происхождении, развитии, миграции и интеграции ГАМК-ергических интернейронов, рассмотрели патологические состояния, в которых одним из патогенетических факторов развития являются интернейронопатии.

За последние десятилетия исследования обнаружили широкий диапазон пато­логий, связанных с интернейроно­патиями. Еще в 2005 году M. Kato and W.B. Dobyns в журнале J. Child Neurol (2005; 20: 392–397) предложили этот термин для обозначения патологии, наблюдаемой при X-связанной лиссэнцефалии с аномалией гениталий, при которой бы­ли выявлены нарушения тангенциальной миграции интернейронов, и для которой характерно наличие некурабельной эпилепсии.

В настоящее время интернейронопа­тии связывают не только с эпилептиче­скими энцефалопатиями при синд­ромах Веста, Охтахара, Драве, лисс­энцефалии, но и с такими неэпилептическими расстройствами, как аутизм и шизофрения.

Международная противоэпилептическая лига (ILAE) определяет эпилептические энцефалопатии как синдромы, при которых «сама эпилеп­тическая актив­ность может способствовать тяжелым когнитивным и поведенческим нарушениям существенно больше, чем можно было бы ожидать от самого заболевания (например, при кортикаль­ной мальформации), которые могут усугуб­ляться с течением вре­­ме­ни». Термин «эпилептическая энцефалопатия» в основном используется для конк­ретных синдромов, однако патологическое влияние припадков и эпилепсии на мозг может появляться при любой форме эпилепсии. Неонатальные и инфан­тильные эпилептические энцефало­патии вызывают особую озабочен­ность из-за их влияния на нейро­развитие младенцев, а также не всегда удовлетворительные терапевтические подходы. Прежде всего, авторы рассмат­ривают несколько основных патологий, связанных с нарушениями сис­темы ГАМК.

Синдром Веста (инфантильная эпилептическая энцефалопатия с инфантильными спазмами) — это возраст­зависимое заболевание, обычно на­чи­нающееся у младенцев в тече­ние первого года жизни, хотя были описаны случаи с более поздним началом, с высокой летальностью от 9 до 49 % (в соответствии с когортой и продолжительностью наблюдения). Основными его признаками являются инфантильные спазмы, задержка психомоторного развития и гипсаритмия (высоко­амплитудный, мультифокальный, эпилептиформный интериктальный фон). Инфантильные спазмы имеют иной пато­генез, чем другие эпилептические припадки, что подтверждается чувствительностью припадков к адренокортико­тропному гормону, однако, он еще не до конца изучен из-за множественных структурных, метаболических и генетических особенностей. В экспериментальных моделях синдрома Веста (на крысах) выявлено, что определенные генетические или приобретенные изменения приводят к развитию интернейронопатий, что, в свою очередь, может способствовать развитию эпилепсии, когнитивных и пове­денческих аномалий. При этом этиология влияет на тип и тяжесть интер­нейронопатии, а также на ее фенотипические корреляты. Эпилептические приступы при указанном синдроме бывают различной тяжести и проявляется не только в виде инфантильных спазмов, хотя, как указывают авторы, возможно, это связано с техническими сложностями записи. На экспериментальных моделях был использован 17b-эстрадиол как фактор, влияющий на выживаемость нейро­нов, мигра­цию, экспрессию генов, ­образование денд­рит­ных связей и синапсов. При неонатальном введении 17b-эстрадиол удалось избежать развития эпилепсии и поведенческих нарушений, причем такой эффект получали только при раннем после­родовом введении, не позднее появления спазмов. Интернейронопатии разных типов интернейронов наблюдаются при эпилепсии с или без инфантильных спазмов, тем не менее, до сих пор не установлено, какие факторы определяют типы эпилептических припадков и срок их манифестации. Также большой проблемой является определение критических периодов для вмешательства и установление вероятности развития припадков у людей.

К синдрому Драве и генерализованной эпилепсии с фебрильными припадками плюс (GEFS +) относят инфантильную, устойчивую к лечению эпилепсию с нарушениями когнитивного и моторного развития и высокой смертностью. Обычно он проявляется в 6 месяцев и характеризуется продолжительными феб­риль­ными судорогами, клоническими или гемиклоническими, что не исключает появление других типов припадков — миоклонических, типичных абсансов, фокальных или генерализованных судорог. У 70–80 % младенцев с этим синдромом имеет место мутация натри­евых каналов 1A (SCN1A) с потерей их функции. В эксперимен­тах для различных фенотипических призна­ков синдрома Драве и GEFS + подтверждена ключевая роль интернейронов (особенно интернейронов PRV) в патогенезе указанного вида эпилепсии. Потеря функции Scn1a нарушает баланс между возбуждением и торможением самих тормозных интер­нейронов, тем самым приводя к возбуждению активирующих нейронов, что, в свою очередь, порождает последующие эпилептические припадки, двигательные и когнитивные нарушения и вероятный летальный исход. В одной из моделей были описаны поведенческие и аутис­тические особенности, которые устранялись единичным введением клоназепама, что указывает на потенциальную ценность для усиления эффектов ГАМК-ергических интер­нейронов при лечении этих нарушений, хотя механизм действия клоназепама в данном случае до конца не ясен.

Классическая лиссэнцефалия, или «гладкий мозг», представляет собой аномалию развития, в котором мозг теряет характерные борозды и доли в результате неполной миграции нейро­нов во время 9–13-й эмбриональной недели. Дети с данной патологией рождаются с серьезными психическими нару­шениями, эпилепсией и часто лицевыми аномалиями.

Вместе с тем классическая лиссэнцефалия может представлять собой изолированную лиссэнцефалию и синдром Миллера-Дикера. Изолированная лисс­энцефалия не имеет других тяжких аномалий, кроме собственно пора­жения головного мозга, и чаще всего ассоциируется с дефектами в PAFAH1B1 (коэффициент активации тромбоцитов ацетилгидролаза 1B, который помогает прямой миграции нейронов), также известен как ген LIS1, реже с геном Doublecortin (DCX), и, нередко, с геном TUBA1A (а-тубулин). При синдроме Миллера-Дикера сама лиссэнцефалия ассоциируется с различными лицевыми аномалиями, что связано с выпадением из хромосомы участка 17p13.3 почти у всех пациентов. Помимо этого, в разви­тии лисс­энцефалии задейство­ваны другие гены — LIS1 (PAFAH1B1), YWHAE, что форми­руют сложный фено­тип пато­логии. Лиссэнцефалия, в зависимости от тяжести нарушений, ассоциируется со значительной ранней смерт­ностью. Несмотря на выявленную при­­чину данной патологии, создать экспериментальную модель лиссэнцефалии не удалось, а максимально близкими по патогенетическим механизмам являются модели синдрома Веста.

В отношении этиологии и фено­­типа аутизм считается гетерогенным ­ней­ро­­­развивающим расстройством. Существуют четыре основные ха­рак­­терис­тики расстройства аутистического спект­ра (РАС): нару­ше­­­ния взаим­ного социального взаимо­действия, речи, пов­торяющихся и ритуализированных элементов поведения и интересов. У некоторых пациентов могут отмечаться умственная отсталость, эпилептические припадки, беспокойство и нарушения настроения. Комплексному патогенезу РАС могут способ­ствовать как генетические, так и факторы окружающей среды.

На экспериментальных моделях выявлено, что в патогенезе некоторых признаков РАС участвуют различные интернейрональные нарушения. ГАМК-ергическая наблюдаемая межнейрональная дисфункция в таких моделях включает в себя уменьшенное количество ГАМК-интернейронов в неокортексе и/или гиппокампе и/или стриатуме или уменьшенный ГАМК-ергический нейропиль, или уменьшенную экспрессию кальций-связывающих белков, или ослабленную сигнализацию ГАМК, и реже повышенную плотность интернейронов PRV в сенсорной коре или гиппокампе. По результатам исследований нельзя исключать коморбидное течение РАС с эпилепсией, поскольку эпилептические припадки случались крайне редко, что их невозможно связать с когнитивными и поведенческими нарушениями. Кроме того, изменения системы ГАМК при разви­тии аутизма могут быть вызва­ны или, наоборот, способствовать широкому спектру нейробиологических дисфункций вне интернейронов и сигнализации ГАМК, что может лежать (как целое) в основе патогенеза расстройств аутистического спектра.

Согласно Диагностическому и статис­тическому руководству по психиче­ским расстройствам, пятое издание (DSM-5), Американской психиатрической ассо­циации, шизофрения — это состояние, сочетающее нейрокогнитивные дисфункции, отрицательные симптомы и социальные и/или профессиональ­ные нарушения. Шизофрения распространена примерно у 1 % населения мира. В патогенезе указанного заболевания могут быть задействованы генетические особенности, факторы развития и агенты окружающей среды. При аутопсии больных шизофренией чаще всего обнаруживается дефицит интернейронов, в основном PRV. Измененная нейропередача ГАМК играет важную роль в когнитивном контроле, что в случае шизофрении проявляется уменьшением кортикального синтеза ГАМК с префронтальной кортикальной дисфункцией, влияющей на развитие во время перинатального периода с пиком до начала полового созрева­ния. При шизо­френии изменения, связанные с ГАМК, едва ли ассоциируются с задержанным разви­тием, поэтому было сделано предположе­ние, что нарушение системы ГАМК дорсолатеральной префронтальной коры сни­­жает рабочую память у пациен­тов, страдающих от этого заболевания. К тому же сис­темные нарушения при шизофрении не ограничены дорсолатеральной префронтальной корой, а распространены на нескольких кортикальных областях. Задержки в созревании системы ГАМК после наступ­ления полового созревания приводят к когнитивным нарушениям во время подросткового периода. Более того, ген DISC-1, связанный с шизофре­нией, активно участ­вует в нейроразвитии, в том числе интер­нейронов и его мутации в DISC-1, и может нарушать тангенциальную миграцию интернейронов.

На основании изучения исследований на животных, показывающих спектр патологий, связанных с нарушениями ­интернейронов, авторы критического анализа задаются вопросами о том, достаточно ли доказательств, чтобы признать ведущую роль интернейроно­патий в патогенезе для каждого или некоторых из этих расстройств? Могут ли интернейронопатии вызывать эпилепсию ранней жизни?

В поддержку этого заявления свидетельствуют факты о сокращении количества интернейронов в моделях (генетических и индуцированных) с инфантильными спазмами; о восстановлении интернейрональной популяции с ранним послеродовым введением эстрадиола, что предотвращает развитие эпилептических припадков; о мутации SCN1A, которые приводят как интернейрональным, так и физическим нарушениям. Селективное удаление SCN1A в интернейронах PRV вызывает проявления, подобные синдрому Драве. Также эта гипотеза подтверждается отсутствием судо­рог у мышей без интер­нейронопатий. Хотя дефектная миграция нейронов является основной причиной лиссэнце­фалии, связь между интернейронопатией и эпилепсией в генах LIS1 и DCX до сих пор не изуче­на полностью. Описанный у таких крыс спектр судорог и течение эпилепсии ­варьируются от эпилептических спазмов (раннего и зрелого возраста) к тонико-клоническим судорогам или другим моторным (в раннем или зрелом возрасте) и миоклоническим припадкам. Фенотипическая изменчивость вряд ли противоречит гипотезе о том, что интер­нейронопатия может стать причиной эпилепсии в раннем возрасте, потому что, как правило, существует множество факторов (в том числе биологических, эпигенетических, генетических), кото­рые могут изменить фенотип.

Приводят ли интернейронопатии к нейроразвивающим аномалиям и поведенческому дефициту вне эпилептических проявлениях? Нейродеструктивный дефицит в моделях (генетических и индуцированных) обычно сопровождался эпилептическими припадками. В модели синдрома Драве (гаплоустойчивость) наблюдался дефицит общительности и памяти страха у взрослых самцов мышей, что устранялось единичной инъекцией клоназепама, который снижает ГАМК-ергическую синаптическую передачу. Это свидетельствует, что именно интернейрональная дисфункция лежала в основе этих поведенческих нарушений, однако данных недостаточно, чтобы полностью исключить, что эффективность клоназепама в указанном случае не была ассоциирована с подавлением эпилептической активности.

Многие гены, связанные с нейродеструктивными и нейропсихиатриче­скими нарушениями, проявляются во время развития кортикальных интернейронов у мышей, делая интернейроны перспективной терапевтической целью. Патология интернейронов в отдельных моделях (DCX и LIS1) не доказана из-за сложности воспроизведения. В генетических моделях расстройств аутистического спектра существуют убедительные доказательства основополагающей дисфункции в сигнализации системы ГАМК, будь то из-за нарушения рецепторной экспрессии или уменьшенного количества ГАМК-ергических интернейронов. Введение мышам с поведенческими нарушениями препаратов, усиливающих ГАМК нейротрансмиссию, подтверждает задействованные системы ГАМК при указанных состояниях. Только симп­томатические изменения были полу­чены в случае синдрома Драве и пока нет доказанных механизмов влияния на данную патологию.

Интересно исследование деполяризующего/гиперполяризующего ГАМКA-рецептора из-за измененной экспрессии и функции котранспортера хлорида катиона. Есть несколько клинических отчетов об улучшении функционального состояния у детей младшего возраста с аутизмом при применении буметанида, однако, в старших группах его действие не подтверждено, что связывают с дополнительными фенотипическими изменениями. Также при применении буметанида отмечено снижение галлюцинаций при шизофрении.

Ограничены ли интернейронопатии возрастными рамками? На примере приобретенных моделей шизофрении можно сказать, что отдельные постнатальные факторы повреждают интернейроны в любом возрасте, что будет способствовать развитию других неврологических расстройств. Исследования на людях и моделях животных показали, что более тонкие нарушения в воз­буж­­дающе-тормозящем равновесии су­ществуют при нескольких психиат­рических патологиях, в том числе биполярных аффективных и тревожных расстройств. Патология интернейронов наблюдалась в исследовании болезни Альцгеймера, а также являлась признаком поздней эпилепсии как у людей, так и в экспериментальных моделях.

Ухудшение функциональности интернейронов или их потеря могут способствовать разнообразным приступам, невро­логическому или поведенческому дефициту в любом возрасте, хотя его проявление будет зависеть от многих факторов, включая тип и выраженность интернейрональных нарушений, возраст, пол, обстоятельства, специфичные для региона мозга, другие коморбидные пато­логии, экзогенные причины, а также генетические особенности.

Оказывают ли припадки или другие состояния влияние на интернейропатии? Приступы могут тоже влиять на функциональность интернейронов, на изменение ответа и экспрессии сис­темы ГАМК и др. В исследованиях на животных трудно отделить влияние вызывающего фактора от эффекта судорог, что затрудняет обнаружение изменений. Недавние достижения исследований стволовых клеток и интер­нейрональной трансплантации продемонстрировали многообещающие эффекты в некоторых моделях, что должно способствовать изучению роли интернейронопатий в эпилепсии и невро­логии в целом.

Подводя итоги, авторы статьи еще раз говорят о существенной, хоть и не до конца изученной, роли интернейроно­патий в нарушении развития нервной системы, неврологических или нейро­психиатрических заболеваний. Их условно делят на первичные интернейронопатии (генетические) и вторичные (симптоматические).

С целью разработки соответствующих терапевтических подходов, исследователи предлагают созда­ние диагностической дорожной карты на основе систе­матического исследования, включая расшифровку генетических данных по возрасту, полу и регионам, учитывая биологические и другие особенности, которые влияют на интернейроны (миграция, выживание, дифференциация, интеграция, функция).