Порівняння ефективності й безпеки оланзапіну і клозапіну при шизофренії та супутніх розладах

Оланзапін є одним із ключових атипових антипсихотиків для лікування шизофренії та може розглядатися як ефективна альтернатива клозапіну, зокрема за стійких до терапії випадків. Водночас клозапін залишається препаратом вибору при резистентній шизофренії, але його застосування обмежене ризиком агранулоцитозу. Систематичний огляд C. Asenjo-Lobos et al. «Comparative efficacy and safety of clozapine and olanzapine in schizophrenia and related disorders: An updated systematic review» (Psychiatry Res, 2026; 358: 116956) присвячений порівнянню ефективності та безпеки цих антипсихотиків. Пропонуємо до вашої уваги огляд даної публікації.

Спектр симптомів шизофренії — від галюцинацій і маячення до значних когнітивних порушень та емоційної дисрегуляції — суттєво порушує здатність функціонувати в особистісному, соціальному та професійному житті (Stępnicki etal., 2018; Owen etal., 2016). Властива цьому розладу гетерогенність, що характеризується варіабельністю симптомів, терапевтичної чутли­вості та прогностичних результатів, підкреслює необхідність інтегративного підходу до лікування, який поєднує фармакологічні втручання із механізмами психо­соціальної підтримки (Remington etal., 2016).

Застосування антипсихотичних препаратів (АП) залишається основною терапевтичною стратегією для зменшення психотичної симптоматики й запобігання рецидивам (Cerasoa etal., 2020). Ефективність, безпека і переносимість клозапіну й оланзапіну всебічно оцінені, та продемонстровано вищу ефективність обох препаратів порівняно з іншими АП. Клозапіну притаманна користь при шизофренії, зокрема за випадків, резистентних до лікування, коли пацієнти неадекватно відповідають на типові АП (Freibuchler, Seifert, 2024; Meltzer, 2012). Оланзапін, ще один антагоніст серотонінових і дофамінових рецепторів, також ефективно використовується при шизофренії, включно зі стійкими до терапії випадками (Dong etal., 2024). Його фармакодинамічний профіль, що характеризується потужним антагонізмом до рецепторів 5HT2A та D2, забезпечує ефективність щодо всього спектра симптомів шизофренії (Meltzer, Huang, 2008). Оланзапін визнаний належною альтернативою клозапіну для лікування шизофренії, але асоційований із метаболічними побічними ефектами (ПЕ), зокрема зі збільшенням маси тіла та гіперліпідемією (Akunjee etal., 2018).

Попри значну кількість ­джерел літератури, у найбільш повному порівняльному огляді, здійсненому С. Asenjo-Lobos etal. у 2010 р., не було остаточно диференційовано ефективність клозапіну та оланзапіну, головним чином через високі показники вибуття учасників і переважання короткострокових дослі­джень. З урахуванням хронічної природи шизофренії та наявності новіших даних, автори виконали оновлений систематичний огляд, який є своєчасним та необхідним для усунення цієї прогалини. Огляд здійснено на основі синтезу останніх даних щодо порівняльної ефективності та профілів ПЕ клозапіну й оланзапіну з метою забезпечення доказової основи для прийняття обґрунтованих клінічних рішень щодо лікування шизофренії.

Матеріали й методи

вгору

Критерії відбору публікацій

Даний всебічний систематичний огляд узагальнив дані подвійних сліпих рандомізованих контрольованих дослі­джень (РКД), в яких порівнювали ефективність клозапіну та оланзапіну при шизофренії та пов’язаних із нею розладах. Дослі­джувана популяція складалася із дорослих, в яких за допомогою будь-якого діагностичного методу було встановлено діагноз шизофренії або пов’язаних із нею розладів, включно з шизофреніформними, шизо­афективними та маячними розладами.

Аналіз зосере­джувався на втручаннях, що передбачали пероральне застосування клозапіну та оланзапіну незалежно від дозування. Первинні результати зосере­джувалися на клінічно значущих змінах загального стану, зокрема епізодах рецидивів та метаболічних ПЕ, як-от збільшення маси тіла, зміна рівня глюкози та дисліпідемія. Вторинні результати включали зміни загального клінічного стану й частоти ПЕ, зокрема з боку серцево-судинної системи; підвищення рівня пролактину та пов’язаних із ним ПЕ. Оцінювався широкий спектр екстрапірамідних симптомів, що включав акатизію, акінезію, дистонію, паркінсонізм, ригідність та тремор. Також відстежувалися гематологічні показники, зо­крема лейкопенія.

Було також задокументовано інші ПЕ, як-от гіпер­салівація, ксеростомія, порушення сну (безсоння, сонливість) та ускладнення із боку шлунково-кишкового тракту (ШКТ), зокрема закрепи. До додаткових вторинних результатів належали оцінювання психічного стану, дострокове припинення участі в дослі­дженнях з будь-якої причини (ПЕ/неефективність), функціональний стан, якість життя, задоволеність лікуванням та використання медичних послуг.

Стратегія пошуку

Науковці використовували Реєстр дослі­джень на основі клінічних випробувань Кокранівської групи з шизофренії, який об’єднує публікації баз даних AMED, BIOSIS, CENTRAL, CINAHL, ClinicalTrials.gov, Embase, ISRCTN, MEDLINE, PsycINFO, PubMed тощо, фокусуючись на шизофренії та пов’язаних із нею розладах. Пошук проводили із березня 2019 р. до вересня 2023 р.

Ризик упере­дженості у відібраних дослі­дженнях оцінювали за системою «Risk of Bias 1» відповідно до настанов Кокранівського центру (Higgins JPT, 2011). Для оцінювання достовірності доказів використовували методологію GRADE (Grading of Recommendations, Assessment, Development and Evaluation) та програмне забезпечення GRADEpro GDT (Schunemann etal., 2011).

Статистичний аналіз

Метааналізи проводилися за допомогою програми Review Manager (RevMan Web, версія 7.2.0) із використанням моделі випадкових ефектів на основі загального методу оберненої дисперсії. Для бінарних результатів розраховували відносний ризик (ВР) та 95 % довірчі інтервали (ДІ), для безперервних результатів — різниці середніх значень (РСЗ) між групами. Для оцінювання статистичної гетерогеннос­ті слугували форест-діаграми, показники І2 та значення р за критерієм χ2 для визначення ступеня варіабельності результатів дослі­джень (І2 ≥ 50 % разом зі статистично значущим значенням р за χ2 свідчило про суттєву гетерогенність).

Аналізи підгруп для первинних результатів були зосере­джені на їх порівнянні між особами, резистентними до лікування, та тими, кого не класифікували як таких, а також між пацієнтами із першим епізодом шизофренії та тими, у кого тривалість захворювання була довшою.

Результати

вгору

Пошук публікацій

Після ретельного пошуку та аналізу для якісного й кількісного синтезу було відібрано 10 публікацій результатів дослі­джень (Bitter etal., 1999; Bilder etal., 2001; Naber etal., 2001; Tollefson etal., 2001; Wang etal., 2002; Conley etal., 2003; Moresco etal., 2004; Krakowski etal., 2006; Kluge etal., 2007; Meltzer etal., 2008), у яких взяв участь 761 учасник. У більшості з них оцінювалися короткострокові результати (< 6 місяців), в одному — середньострокові (7–12 місяців). Усі були рандомізованими подвійними сліпими клінічними випробуваннями. Діагноз здебільшого встановлювали відповідно до критеріїв Діагностичного і статистичного посібника із психічних розладів 4-го видання (DSM-IV). У кількох дослі­дженнях брати участь пацієнти із резистентною до лікування шизофренією.

Вік учасників коливався від 18 до 64 років. Про розподіл за статтю повідомлялося в дев’яти дослі­дженнях, у яких брали участь 424 чоловіки та 258 жінок. Приблизно половина дослі­джень були багатоцентровими та охоп­лювали різні географічні регіони, зокрема США, Канаду, Швейцарію, Францію, Німеччину, Іран та Китай.

Шість дослі­джень проводилися в умовах стаціонару (n = 366); два охоплювали як стаціонарні, так і амбулаторні умови (n = 241); одне дослі­дження розпочалося за участю стаціонарних пацієнтів, яких згодом виписали (n = 114); одне було присвячене виключно амбулаторним пацієнтам (n = 40).

Дозування клозапіну коливалося від 25 до 900 мг/добу (середній діапазон — 209–565,5 мг/добу), дозування оланзапіну — від 5 до 45 мг/добу (середній діапазон — 16,2–33,6 мг/добу).

Якість оцінювання

Ризик упере­дженості. У більшості дослі­джень було задокументовано вибуття учасників під час періоду спостереження, при цьому наводилися чіткі причини. Проблему неповних даних щодо результатів не було належним чином розв’язано; лише у двох дослі­дженнях повідомлялося про аналіз даних усіх учасників, які почали лікування (ITT-аналіз). У всіх дослі­дженнях, за винятком одного, спостерігалося упере­дження внаслідок вибіркового звітування про ПЕ. У деяких дослі­дженнях автори фіксували лише ПЕ із частотою щонайменше 5 %. В одному дослі­дженні оцінювали тільки ПЕ, про які повідомлялося спонтанно; у решті не відзначалося певних ПЕ, про які повідомлялося раніше.

Достовірність даних. Загалом її було оцінено як низьку, головним чином через потенційну упере­дженість, що може впливати на дизайн дослі­дження, інтерпретацію даних та повідомлені результати, зумовлюючи занепокоєння щодо об’єктивності та надійності отриманих висновків. Обмежений розмір вибірки, менший за мінімальний, розрахований за допомогою стандартного методу розрахунку, був недостатнім для виявлення потенційних значущих відмінностей. Близько 38 % учасників достроково покинули дослі­дження із різних причин, що також вплинуло на якість доказів.

Аналіз первинних результатів

Клінічно значущі зміни показників за шкалою загального клінічного враження (CGI). Лише в одному дослі­дженні із середньою тривалістю спостереження загальний стан оцінювався за допомогою шкали CGI (принаймні «значне поліпшення») (Naber etal., 2001). В обох групах порівняння було виявлено подібну частоту: 38,5 % для клозапіну та 40,3 % для оланзапіну. Між групами не було виявлено статистично значущої різниці (1 РКД; ВР 0,96, 95 % ДІ 0,61–1,51; n = 114).

Частота рецидиву. Лише в дослі­дженні з середньою тривалістю спостереження по одному учаснику в кожній групі зазнали рецидиву (Naber etal., 2001). Як наслідок, між групами не було виявлено статистично значущої різниці (1 РКД; ВР 1,00; 95 % ДІ 0,06–15,60; n = 114).

Кількість учасників зі значним збільшенням маси тіла. Не було виявлено статистично значущої різниці між групами клозапіну та оланзапіну щодо набору ваги в короткостроковій перспективі (З РКД; ВР 0,76; 95 % ДІ 0,44–1,31; n = 403). У середньостроковій перспективі (1 РКД; ВР 1,58; 95 % ДІ 1,01–2,46; n = 114) у групі оланзапіну спостерігалося значніше збільшення маси тіла, але ці результати слід інтерпретувати з обережністю, оскільки ДІ був дуже близький до нульового ефекту. Загальний аналіз не виявив значущої різниці між групами (4 РКД; ВР 1,04; 95 % ДІ 0,61–1,77; n = 517).

Середнє значення кінцевого показника або зміни маси тіла. Публікації про шість дослі­джень містили дані короткострокового характеру для аналізу, причому більшість із них — інформацію щодо середньої зміни маси тіла. Статистичної різниці між групами клозапіну та оланзапіну виявлено не було (6 РКД; РСЗ -0,82; 95 % ДІ від -2,32 до 0,68; n = 501). У дослі­дженні з середньостроковим спостереженням не було виявлено значущої різниці між групами щодо середньої зміни маси тіла (1 РКД; РСЗ 1,50; 95 % ДІ від -0,84 до 3,84; n = 114) (Naber etal., 2001). Загальний аналіз дав подібні результати (7 РКД; РСЗ -0,45; 95 % ДІ від -1,81 до 0,91; n = 614).

Кількість учасників зі значним підвищенням рівня глюкози. Дані отримано лише щодо короткострокових дослі­джень. У групі клозапіну в більшої кількості осіб спостерігалося помітне підвищення рівня глюкози порівняно із групою оланзапіну (31 vs 19 % відповідно). Однак ця різниця не досягла статистичної значущості (2 РКД; ВР 1,61; 95 % ДІ 0,81–3,17; n = 103).

Середня зміна рівня глюкози. Дані отримано лише щодо короткострокових випробувань. У трьох дослі­дженнях оцінювали зміни рівня глюкози. Було виявлено високу гетерогенність даних (І2 = 63,5 %), тому метааналіз не проводився. У двох дослі­дженнях спостерігалася тенденція на користь оланзапіну (Conley etal., 2003: ВР 7,40, 95 % ДІ від -13,35 до 28,15, n = 12, пацієнти із резистентніс­тю до лікування та Krakowski etal., 2006: ВР 19,90, 95 % ДІ від -1,85 до 41,65, n = 61, пацієнти без резистентнос­ті до лікування). Однак ця різниця не була статистично значущою. В одному дослі­дженні в осіб, які приймали клозапін, спостерігалося менш виражене підвищення рівня глюкози, ніж у тих, хто приймав оланзапін, проте ця різниця не була статистично значущою (ВР -9,90, 95 % ДІ від -23,30 до 3,50, n = 39; пацієнти із резистентністю до лікування (Bilder etal., 2001).

Кількість учасників зі значним підвищенням рівня ліпідів. В одному короткостроковому дослі­дженні наведено кількість учасників, у яких під час дослі­дження спостерігалося підвищення рівнів тригліцеридів (ТГ) і холестерину (ХС) (Krakowski etal., 2006). Науковці виявили тенденцію на користь оланзапіну, але вона не була статистично значущою (ТГ: відносний ризик ВР 2,00, 95 % ДІ 0,81–4,94; n = 36; ХС: ВР 2,09, 95 % ДІ 0,48–9,05; n = 39).

Середня зміна рівнів ліпідів. У двох короткострокових дослі­дженнях наведено дані щодо середньої зміни рівня ТГ. Одне з них було проведене за участю пацієнтів із резистентністю до лікування (Conley etal., 2003), друге — осіб без такої (Krakowski etal., 2006; різниця між групами клозапіну та оланзапіну була статистично значущою). В обох випробуваннях в учасників, які приймали клозапін, спостерігалося суттєвіше підвищення рівня ТГ порівняно із групою на оланзапіні. Аналіз об’єднаних результатів виявив статистично значущу різницю між групами порівняння (2 РКД; РСЗ 49,78; 95 % ДІ 7,62–91,95; n = 75). У трьох дослі­дженнях оцінювали зміни рівнів ХС: два з них були зосере­джені на пацієнтах із резистентністю до лікування (Bilder etal., 2001; Conley etal., 2003), тоді як одне включало учасників без резистент­ності (Krakowski etal., 2006). Як у підгрупах, так і в об’єднаному аналізі ефекту не було виявлено значущих відмінностей між групами клозапіну та оланзапіну (З РКД; РСЗ 8,77; 95 % ДІ: від -7,11 до 24,66; n = 116).

Аналіз вторинних результатів

При порівнянні груп клозапіну та оланзапіну було виявлено помітні відмінності щодо ПЕ та ефективності. Лікування клозапіном супрово­джувалося значно меншим підвищенням рівня пролактину (2 РКД; РСЗ -0,57; 95 % ДІ від -0,10 до -1,05; n = 146), але пацієнти були більш схильні до гіперсалівації (5 РКД; ВР 5,30; 95 % ДІ 2,16–13,04; n = 531) та закрепів (4 РКД; ВР 6,74; 95 % ДІ 1,55–29,34; n = 385), а випадки сухості в роті при застосуванні клозапіну були рідшими (2 РКД; ВР 0,52; 95 % ДІ 0,30–0,91; n = 237). Ризик припинення участі в дослі­дженні через ПЕ був вищим у пацієнтів, які приймали клозапін (10 РКД; ВР 1,97; 95 % ДІ 1,16–3,35; n = 761).

Оцінювання об’єднаних даних щодо показників за субшкалою негативних симптомів шкали оцінювання позитивних і негативних симптомів (PANSS) свідчить про невелику перевагу оланзапіну, тобто можливе зменшення негативних симптомів (7 РКД; РСЗ 1,31; 95 % ДІ 0,39–2,24; n = 616). Щодо інших вторинних результатів не було виявлено значущих відмінностей між групами клозапіну та оланзапіну.

Обговорення

вгору

Більшість цих дослі­джень були короткостроковими, лише в одному отримано дані щодо середньострокового спостереження, що може обмежувати застосовність результатів до тривалих періодів лікування й підкреслює необхідність подальших випробувань для з’ясування довгострокових результатів.

Через обмежену кількість доступних даних неможливо зробити остаточні висновки щодо відмінностей між клозапіном та оланзапіном стосовно первинних результатів, клінічно значущих змін у загальному стані або частоті рецидивів. Що стосується метаболічних ефектів, то обидва препарати асоціювалися зі збільшенням маси тіла, при цьому між ними не було виявлено статистично значущої різниці; інші метаболічні ефекти обох АП також були порівнянними.

Обмежена кількість включених даних дослі­джень свідчить, що клозапін сильніше пов’язаний із підвищеним рівнем ТГ порівняно з оланзапіном, хоча його вплив на рівень ХС є менш очевидним. Проте аналіз чутливості, проведений для єдиного випробування, в якому фіксувалася кількість учасників зі значним підвищенням рівня ТГ, показав, що ця тенденція виявилася статистично значущою на користь оланзапіну (Krakowski etal., 2006); це узго­джується із результатами попередніх робіт (Bernardo etal., 2021; Kim etal., 2019).

Не було виявлено значущих відмінностей між клозапіном та оланзапіном щодо зміни рівнів глюкози. Нестача даних щодо показників ліпідного та глюкозного обміну підкреслює необхідність подальших дослі­джень для з’ясування цих метаболічних ефектів.

Оцінювання вторинних показників ефективності (як укороткострокових дослі­дженнях, так і в загальному аналізі) показало незначну перевагу оланзапіну над клозапіном щодо зменшення негативних симптомів. Цей результат слід інтерпретувати з обережністю, оскільки негативні симптоми (як-от зниження емоційного сприйняття та реагування, ангедонія та соціальна ізоляція) зазвичай гірше піддаються лікуванню та тісно пов’язані з довгостроковими функціональними наслідками (Aleman etal., 2017). Сучасніші огляди загалом повідомляють про порівнянну ефективність цих АП і не демонструють послідовно чіткої переваги оланзапіну щодо негативних симптомів (Dong etal., 2024; Schneider-Thoma et al., 2025). В аналізі C. Asenjo-Lobos (2026) спостережуваний ефект зумовлений переважно даними короткострокових дослі­джень і не виявив статистичної гетерогенності; хоча дані найбільших окремих випробувань не були статистично значущими, напрям ефекту загалом був узго­дженим.

В єдиному дослі­дженні зі статистично значущими даними на користь оланзапіну використовували високі дози АП; це узго­джується із попередніми припущеннями, що досягнення ефективності у резистентних до лікування популяціях може потребувати вищих доз (Upadhyay etal., 2025). Загалом отримані результати свідчать про можливу помірну короткострокову перевагу оланзапіну щодо негативних симптомів, але з огляду на резистентність до лікування багатьох учасників та варіабельність дозування необхідне проведення подальших дослі­джень із достатньою статистичною потужністю для підтвер­дження надійності та клінічної значущості цих даних.

Водночас не було виявлено значущих відмінностей між клозапіном та оланзапіном щодо корекції загального психічного стану або позитивних симптомів, що свідчить про зіставну ефективність обох препаратів. Це узго­джується із попередніми даними про лише незначні розбіжності у користі цих АП із невеликими та статистично незначущими величинами ефекту (Wagner etal., 2021; Leucht et al., 2023). Результати свідчать, що перевага клозапіну над оланзапіном є обмеженою, а вибір АП має бути індивідуалізованим, з урахуванням характеристик пацієнта та профілів переносимості.

Порівняно з оланзапіном клозапін характеризувався нижчою частотою виникнення сухості в роті, що може бути його перевагою (Conley, Meitzer, 2000). Натомість частим ПЕ при застосуванні клозапіну була сонливість, що становить клінічно значущу проблему, яку слід враховувати при ухваленні рішення щодо лікування (Huhn etal., 2019).

Клозапін не збільшує вміст пролактину, а оланзапін пов’язаний лише із мінімальним підвищенням рівня, що робить застосування обох препаратів прийнятним для пацієнтів із ризиком гіперпролактинемії. Підтвер­джено, що клозапін залишається кращим варіантом для мінімізації ПЕ, пов’язаних із пролактином (Huhn etal., 2019; Zhuetal., 2021). Однак оланзапін все ж може бути вигідною альтернативою іншим АП, з огляду на його незначний вплив на рівень пролактину (David etal., 2000).

Дослі­дження виявило підвищений ризик гіперсалівації та закрепів при застосуванні клозапіну, що підтвер­джує його добре відомий профіль ПЕ, пов’язаних із вегетативною нервовою системою. Ці результати узго­джуються із попередніми даними і підкреслюють необхідність відповідної профілактики (Martini etal., 2021; Gurrera etal., 2022). Зокрема, закрепи потребують пильної уваги, оскільки можуть призводити до серйозних ускладнень, як-от паралітична кишкова непрохідність, обструкція та, у тяжких випадках, перфорація кишківника, потенційно загрозлива для життя (West etal., 2017).

Результати щодо дострокового виходу із дослі­дження відображають прийнятність лікування. Високий рівень відсіву (~ 40 %) відповідає даним попередніх робіт (Asenjo-Lobos etal., 2010; Legge etal., 2016). При застосуванні клозапіну основною причиною були ПЕ, що підкреслює проблеми із переносимістю, які можуть негативно впливати на довгострокову прихильність до лікування й зумовлюють необхідність раннього моніторингу та підтримки пацієнтів для поліпшення комплаєнсу й забезпечення довгострокових результатів.

Не було виявлено істотних відмінностей між клозапіном та оланзапіном щодо інших ключових ПЕ, зокрема підвищення рівня глюкози та ХС, серцевих подій, екстрапірамідних симптомів, застосування антипаркінсонічних препаратів, судом або лейкопенії, що узго­джується із попередніми даними (Huhn etal., 2019).

Висновки

вгору

Здійснений C. Asenjo-Lobos etal. (2026) метааналіз підтвер­джує складний баланс між ефективністю й переносимістю при застосуванні клозапіну та оланзапіну для лікування шизофренії. Хоча клозапін має сприятливий профіль щодо мінімізації ПЕ, пов’язаних із пролактином, його застосування обмежується розладами з боку ШКТ, гіперсалівацією та вищим рівнем раннього припинення лікування. Натомість оланзапін може бути пов’язаний із певним поліпшенням негативних симптомів, хоча клінічна значущість цього висновку залишається невизначеною. Проте для обох препаратів продемонстровано порівнянні ризики метаболічних порушень, що підкреслює необхідність пильного клінічного моніторингу. Інтерпретацію результатів ускладнено короткою тривалістю лікування, високими показниками вибуття учасників та неоднорідністю у звітуванні про результати. Ці фактори обмежують можливість узагальнення об’єднаних результатів.

Для усунення прогалин необхідно інтегрувати високоякісні дані спостережень із даними РКД, що дозволить підвищити зовнішню валідність та забезпечити повніше розуміння ефективності й безпеки лікування в реальних умовах. Це надасть клініцистам більш обґрунтовану доказову базу при виборі між такими АП, як клозапін та оланзапін.

Підготувала Наталія Купко