скрыть меню

Мультидисциплінарний підхід в епілептології

За матеріалами XXVI Конференції Української Протиепілептичної Ліги з міжнародною участю (20–22 жовтня 2022 р.)

страницы: 30-36

Продовження. Початок у № 1–2 (138) 2023

Генетична онтологія як один із дескрипторів діагностики епілепсії

Доктор Пьотр Зволінські, медичний ­партнер Центру неврології, епілептології та психіатрії NEUROSPHERA (Варшава, Польща), на початку своєї доповіді зазначив, що цей Центр має ­потужну хмарну кіберфізичну систему Neuroterminal® (Нейро­термінал), яка забезпечує можливість повного ретельного та динамічного ліку­вання епілеп­сії та є програмним додатком для зв’язку ­лікаря з паці­єнтом, зокрема в режимі онлайн. Наприклад, діаг­ностичні та тера­певтичні заходи у згаданій ­системі ­підтримуються ­роботом зі штучним інтелектом під назвою ICTAL®. Він допомагає ­встановлювати ­діагнози та пропонує схеми тера­певтичних заходів в електронному вигляді, а також автоматизує та підтримує ­роботу ­лікаря за допомогою сучасних алгоритмів, зокрема штучного інтелекту. У ­системі ­зосереджене все, що пов’язано з наданням допо­моги пацієнтам, документуванням медичної та орга­нізаційної діяльності. Онтологія робота ICTAL® базу­ється на опитувальнику з 96 питань. Кожне з них є окремим пунктом, що описує семіологію епілептичних судом паці­єнта, їх перебіг та фази. За ­зібраними анамнезами ­пацієнтів формується опис типу нападів.

Власне, ICTAL® забезпечує автоматичну діагностику (е-діаг­ностику). Найімовірнішими пропонованими діаг­нозами у пацієнтів із судомними нападами, за класифіка­цією Міжнародної протиепілептичної ліги (ILAE, 2017), є: первинний генералізований, немоторний абсансний напад (82 %); фокальний немоторний напад із загальмованістю поведінкових реакцій (78 %); фокальний немоторний сенсорний напад (77 %) (у дужках зазначено відсотки схожості вектора судом пацієнта з модельним вектором ­судом).

Доповідач зауважив, що ICTAL® є лише помічником у діагностуванні, точний діагноз встановлює лікар. Коли тип нападу підтверджено, робот підказує поетапну ­схему терапії. Наприклад, пропонує монотерапію ­препаратами першої лінії: леветирацетамом (23 %), вальпроєвою кислотою (20 %) або лакосамідом (19 %) (у дужках зазначено частку ­подібності до середньої частоти призначення препарату за ­всіма зібраними в системі ICTAL® рекомендаціями; найбільша частка відповідає найпо­пулярнішому препарату, який призначають за певного діаг­нозу). При цьому на схемі позначається препарат, що раніше застосовувався, але не мав бажаного ефекту. Усі дані щодо діагностування, рекомендацій і спостереження додаються до історії хвороби. Автоматично паці­єнт ­отримує всі важливі повідомлення, пов’язані з ліку­ванням. Крім того, пацієнта, зі слів доповідача, «наче ведуть за руку впродовж перебігу хвороби».

Доктор П. Зволінські також зупинився на питанні «­Методи генетичного тестування: чи є їх застосу­вання примхою, чи необхідною частиною процесу ­діагностики?». Результати тесту повноекзомного секвенування «WES + Тріо» все частіше допомагають з’ясувати причину ­розвитку епілепсії, а також визначити відповідне лікування та прогноз пацієнта.

Наразі ­відомо про десятки епілептичних синдромів і захворювань, ­основною ознакою яких є саме епілептичні ­напади, а також понад 800 мутацій, проявами яких є ­напади або епілепсія. Зміни в класифікації епілепсії та її синдромів рухаються в бік більшої інтеграції генетичних знань в епілептологію.

Отже, генетика стає невід’ємним елементом ­клінічного діагностування. Проєкт GEO (генетика, епілепсія, онто­логія) має на меті пов’язати широкий спектр фенотипів епілепсії з відомими генами та мутаціями, які її спричиняють. Усю отриману інформацію буде додано до нейротерміналу та системи ICTAL® для вдоскона­лення про­цесу діагностування.

Як зазначив доповідач, нині в межах цього проєкту розвивається клінічна, наукова та дослідницька співпраця центру NEUROSPHERA з кафедрою медичної генетики Варшавського медичного університету на чолі з професором Рафала Плоскі. Так, результатом спільної роботи став опис нової епілептичної енцефалопатії, ­спричиненої мута­цією гена KCNC2. Система Neuroterminal®-ICTAL® містить ­інформацію про детальну семіо­логію нападів та авто­матизовані дані щодо ­ведення пацієнтів із судомами та епілепсіями. Було б  ­надзвичайно корисним додати до неї ­даних щодо генетичного аналізу, опису генної патології та відповідних фено­типів. Система HPO (Human Phenotype Ontology — онто­логія фено­типів людини) являє собою ­повну ­онтологічну ­бібліотеку мутацій, фенотипів і пов’язаних із ними симптомів захворювань, доступну онлайн. Взаємо­дія цих двох кіберплатформ допомагає ­об’єднати епілептологію з дина­мічною цифровою генетикою. ­Робота щодо ­такої інтеграції вже виконується. Для електронної діагностики планується використовувати так звані «вікна ­редагування мутацій», які з ­певною ймовірністю можуть ­зумовлювати епілептичні напади. Наприклад, введення в таке «вікно» інформації щодо мутації гена SCN1A, виявленої в ­дитини з підозрою на синдром Драве, продемонструє перелік симптомів захворювань і порушень, причиною яких є саме ця ­мутація. Відповідний опис фенотипу, усі його наявні та відсутні елементи, ­також додаватимуться до профілю пацієнта.

Завершуючи доповідь, доктор П. Зволінські наголосив, що постійне накопичення знань щодо певних мутацій дає змогу описувати й систематично додавати інформацію про захворювання, спричинені цими мутаціями. Для зберігання та систематизації таких знань необхідні системи, зокрема, подібні до Neuroterminal®-ICTAL®.

Нові підходи до лікування синдрому Драве

вгору

Доктор Міколай Пієлас, клінічний ординатор із ­дитячої неврології в Інституті «Pomnik — Centrum Zdrowia Dziecka» (Варшава, Польща) та співробітник Центру NEUROSPHERA, присвятив свою доповідь ­застосуванню ­нових опцій для лікування пацієнтів із синдромом ­Драве. Це рідкісна тяжка форма епілеп­сії з дебю­том у ­дитячому віці. Зазвичай перші міо­клонічні фебрильні судоми трап­ляються у пацієнтів ­віком 1–20 міся­ців, здебільшого — у 4–8 місяців. На ­ранній стадії ­результати магнітно-­резонансної томографії (МРТ) і електро­енцефалографії (ЕЕГ) зазвичай відповіда­ють ­нормі. Зокрема, у пацієнтів віком 1–5 ­років можуть розвиватися фармако­резистентні ­напади кількох типів, які часто супроводжуються когнітивними ­пору­шеннями, розла­дами поведінки, мовлення та сну, ­аномаліями ходи. ­Втім, у 75–80 % випадків причиною ­розвитку ­синдрому є мута­ція гена SCN1A, що призводить до дефекту ­натрієвих каналів. Доповідач представив таблицю з описом мута­цій інших генів, що теж можуть слугувати ­причиною захворювання, зазначивши, що не всі мутації гена SCN1A зумов­лю­ють розвиток ­синдрому Драве. Крім того, доктор М. Пієлас зауважив, що синдром Драве є однією з найскладніших для лікування епілепсій із поганим прогнозом, що призводить до значних соціальних та фінансових наслідків як для доглядальників, так і системи охорони здоров’я. Отже, необхідні дослідження, метою яких стане розроблення нових ­ефективних методів ­терапії цього захворювання. До того ж слід уникати ­чинників, що провокують судоми.

Як відомо, блокатори натрієвих каналів можуть посилювати судоми та погіршувати когнітивні наслідки. Призначення бензодіазепінів залишається невідкладною ­допомогою першої лінії, причому в стаціонарі надають перевагу внут­рішньовенному введенню. Доцільність ­використання препаратів другої лінії, ­зокрема ганаксолону, є досить спірною.

Останнім часом як «золотий стандарт» лікування розглядають комбінацію вальпроєвої кислоти, клобазаму та стирипентолу. Кетогенна дієта не лише сприяє зменшенню ­частоти нападів, але й поліпшує когнітивні показники. Інші проти­нападові препарати (ПНП) ­можливо використовувати як засоби третьої лінії. Проте за не­ефективності фармако­терапії слід розглянути ­стимуляцію ­блукаючого нерва (Cross, 2019).

Результати останніх досліджень демонструють ефективність застосування стирипентолу, ­фенфлураміну та канабідіолу. Зокрема, механізм дії стирипентолу пов’язаний із γ-амінооксимасляним (ГАМК-)шляхом; він збільшує концентрацію інших протисудомних засобів, як-от клоба­заму; застосовується як додатковий засіб при ­лікуванні вальпроатом і клобазамом. Ефективність і безпеку стири­пентолу підтверджено в довгострокових дослідженнях за участю як дітей, так і дорослих.

Фенфлурамін, який у 1970-х роках застосовували як ­засіб проти анорексії, 2020 р. схвалений Управлінням із контролю за якістю харчових продуктів та лікарських засобів США (FDA) та Європейським агентством із лікар­ських засобів (EMA) для лікування синдрому Драве. Меха­нізм його дії не повністю вивчено, але ­відомо, що він діє на серотонінергічний шлях.

Зокрема, дані двох проспективних подвійних сліпих ­досліджень контрольованих плацебо підтвердили ефективність і безпеку ­засобу. Терапія фенфлураміном зна­чуще ­подовжувала ­часові інтервали між напа­дами. Серед побічних ефектів — зниження апетиту, зменшення ваги, ­діарея, ­втомлюваність і сонливість.

Канабідіол схвалено для лікування синдрому Драве у США 2018 р., у Європі — 2019 р. Дія препарату також не повністю вивчена і не є специфічною для синдрому Драве. Ефективність його доведено в рандомізованих дослідженнях контрольованих плацебо. Побічні ефекти — сонливість, втрата апетиту, діарея, проте загалом препарат має хорошу переносимість (Schoonjans, 2021).

Для спектра нових препаратів, що модулюють пере­дачу сигналів серотоніну, показано потенціал щодо ­зменшення тягаря нападів. Результати дослідження клемізолу й тразодону продемонстрували ефективність синдром-специ­фічних ліків. Клемізол — антагоніст анти­гістамінних рецепторів першого покоління — потенційно є терапев­тичним засобом для лікування пацієнтів із синдромом Драве. Його ефективність і безпечність було ­підтверджено в дослідженні I фази, надалі відбувається ­набір учасників (дітей із синдромом Драве віком від двох років) для проведення глобального багатоцентрового дослідження II фази (Griffin et al., 2017).

Лоркасерін раніше був відомий як препарат для зни­ження ваги, проте був протестований на пацієнтах із синдромом Драве, засвідчивши ­позитивні результати. ­Так, завдяки ­іншому масштабнішому дослідженню в паці­єнтів підтверджено зниження середньомісячної частоти моторних судом на 43 %. Побічні ефекти — втрата апетиту та ваги, зниження ­уваги. Нині відбувається набір дітей від двох років для ­нових досліджень застосування ­препарату (Tolete et al., 2018).

У дослідженнях на тваринних моделях проде­монст­ро­вано здатність тразодону пригнічувати ­судоми, ­проте клініч­них випробувань ще не проводили. Сотиклестат є селек­тивним інгібітором холестерин-­24-гідроксилази. Препарат полегшує перебіг судом, захищає від гіпотермічних нападів, запобігає раптовій ­смерті при ­епілеп­сії (за даними досліджень на тваринних моделях). ­Результати нещодавнього дослідження за участю пацієнтів із синдром ­Драве і синдромом Леннокса–Гасто продемонстру­вали ­значне зниження частоти нападів на тлі ­терапії ­сотиклестатом, зокрема на 46 % у групі учасників із синдро­мом Драве (Hahn etal., 2022). Побічні ефекти препарату — млявість і ­закрепи. Наразі триває набір учасників до клінічного рандо­мізованого подвійного сліпого контрольованого плацебо дослідження III фази, метою якого є оцінювання ефективності сотиклестату.

Як зазначив доктор М. Пієлас, дослідження у ­сфері ­генної терапії допоможуть модернізувати ­сучасні методи ліку­вання пацієнтів з епілепсією. Одним із найперспектив­ніших препаратів нині вважають STK-001 (сполука на основі антисенсових олігонуклеотидів, яка підвищує рівень інформаційної РНК та сприяє експресії білка Nav1.1 — компонента натрієвого каналу). Завершуючи доповідь, спікер наголосив, що підхід до лікування синдрому Драве набуває все більшої персона­лізації. Очікується, що поточні методи ­лікування будуть революціонізовані сполуками, які модифікують захворювання, а нові препарати домінуватимуть у ­наданні допомоги таким пацієнтам.

Нині препаратом першої лінії залишається вальпроат. Фенфлурамін, стирипентол та клобазам слід розглядати як засоби другої лінії. Канабідіол належить до ­препаратів третьої лінії, а додатковими методами є застосування кето­генної дієти, топірамату та інших засобів.

Гострі симптоматичні напади — етіологія та менеджмент

вгору

Професорка кафедри неврології Львівського націо­нального медичного університету імені Данила Галицького, керівниця обласного протиепілептичного центру, д.мед.н. Лідія Борисівна Мар’єнко розпочала свою промову з класифікації першого епілептичного нападу:

  • Спровокований напад (внаслідок неспання, впливу токсинів, проконвульсивних ліків, метаболічних ­розладів [зниження вмісту натрію або кальцію; гіпо- та гіперглікемія тощо], можливого першого рефлек­торного нападу, наприклад у структурі фотосенситив­них епілепсій).
  • Гострий симптоматичний напад (у гострому ­періоді інсульту, черепно-мозкової травми [ЧМТ], в активній фазі інфекції центральної нервової системи [ЦНС] тощо); розглядається як чинник ризику розвитку епілепсії в майбутньому, а не її дебют натепер.
  • Віддалений неспровокований симптоматичний ­напад (на ґрунті наявного структурного ураження мозку).
  • Напад у структурі епілептичних вікозалежних синд­ромів (ювенільна міоклонічна епілепсія [ЮМЕ], ­абсансна, роландична епілепсія).
  • Невизначений (Beghi et al., 2010).

Природним є запитання: чи існує первинна профілак­тика епілепсії? Серед причин цієї недуги є кілька, яким наразі можна запобігти. Зокрема, вивчено тягар цих форм епілепсії для системи охорони здоров’я і запропоновано пріоритети для первинної профілактики епілепсії. Визначено, що відносна частка епілепсії, що є наслідком пери­натальних причин, інфекцій, ЧМТ та інсульту ­загалом ­сягає майже 25 % у країнах як із високим, так і з низьким рівнем доходів. Заходи, спрямовані на охорону здоров’я матері та дитини, імунізацію, громадську санітарію, профі­лактику травм головного мозку та інсульту, можуть ­значно знизити тягар епілепсії (Thruman et al., 2018).

Доповідачка детально охарактеризувала гострий симпто­матичний напад (ГСН): це клінічний напад, який виникає під час системного патологічного стану або в тісній ­часовій кореляції із задокументованим мозковим захворюванням. Наприклад, напад, що виникає впродовж ­тижня після ­інсульту, вперше виявленої субдуральної гема­томи, ЧМТ, аноксичної енцефалопатії; в активній фазі інфекції ЦНС, у разі загострення розсіяного ­склерозу (РС) або ­іншого авто­імунного захворювання; за наявності тяжких мета­болічних порушень (підтверджених протягом 24 годин специфічними біохімічними або гематологіч­ними відхиленнями); за наркотичної й алкогольної інтоксикації (або припиненні вживання наркотиків чи алко­голю); за вживання епілептогенних (проконвуль­сивних) лікарських засо­бів (Beghi et al., 2010).

ГСН відрізняється від епілепсії тим, що можна чітко визначити його безпосередню причину (ці напади ­можуть бути реактивними, ситуаційними, спровокованими). На відміну від неспровокованих нападів, ГСН не обов’язково притаманна тенденція до рецидиву і навряд чи повториться без повторення основного гострого ­причинного стану. Як зазначила пані Лідія, напади, що виникають ­через гострий інсульт за наявності в пацієнта застарілої ЧМТ, слід класифі­кувати як ГСН внаслідок ­гострого інсульту. Наприклад, якщо у пацієнта вже була епілепсія, напади, які відпові­дають критеріям гострої симптома­тики, все одно будуть класи­фікуватися у такий самий спосіб (Beghi et al., 2010).

Ранні посттравматичні напади являють собою ГСН, що виникають упродовж першого тижня після ЧМТ. Їхня частота варіює від 0,4 до 10,5 % (у дітей — 30–35 %), вони часто пов’язані з високою смертністю. Упродовж семи днів після ЧМТ рекомендовано протисудомну профілактику, але підтверджень переваг щодо довгострокового запо­бігання посттравматичній епілепсії бракує через обме­жене розуміння основного прогресу ­епілептогенезу (Laing etal., 2022; Golub and Reddy, 2022).

Л. Б. Мар’єнко зазначила, що думки щодо прогностичного значення і лікування ранніх епілептичних нападів лишаються суперечливими. Негайні та ранні (до 7 днів) посттравматичні напади пов’язані з низьким ­ризиком ­рецидивів, оскільки виникають безпосередньо внаслідок травми (підвищення ­внутрішньочерепного тиску, ­набряку мозку та метаболічних розладів), тоді як пізні напади (­після 7 днів) сильніше корелюють із розвитком посттравматичної епілепсії (Lamar et аl., 2014).

Роль ГСН у подальшому розвитку посттравматичної епілепсії з’ясована не до кінця, проте ранні посттравматичні напади можуть збільшити її ризик, а їх лікування — зменшити. Наразі практично невідомо, чи має лікування ГСН анти­епілептогенний ефект (Laing et al., 2022).

Діагноз посттравматичної епілепсії (на яку припадає 20 % набутих епілепсій і 5 % усіх її форм) встановлю­ють за наявності принаймні двох неспровокованих напа­дів за період понад 7 днів після травми (Agrawal, 2006).

Ефективність профілактичного застосування ПНП у пацієнтів із ЧМТ, у яких не було пароксизмів у ­гострому періоді, не ­підтверджено з позицій доказової медицини (Diamond et al., 2014).

Але в поточних настановах Фонду черепно-мозкової травми щодо лікування тяжкої ЧМТ (BTF, 2020) рекомендовано застосовувати фенітоїн або леветирацетам для запобігання раннім посттравматичним нападам (які явля­ють собою ГСН) протягом щонайменше 1–2 тижнів, якщо користь переважає ризики. Часом лікування продовжують до 6 місяців (Hawryluk et al., 2020).

Доповідачка також детально висвітила проблему профілактики та лікування постінсультних нападів. ­Ранніми вважаються напади впродовж 7 днів після початку ­інсульту, вони являють собою ГСН і не потребують встановлення діагнозу «епілепсія». Напади поза межами ­цього ­періоду є пізніми; за настановами Європейської організа­ції ­інсульту (ESO, 2017), вони підпадають під критерії діаг­нозу пост­інсультної епілепсії, що потребує призначення ПНП.

Нині в лікарнях України активно ­запроваджується вико­нання тромболізису. Вважається, що ураження кори та внутрішньовенний тромболізис є незалежними ­чинни­ками ризику виникнення ранніх постінсультних нападів (ГСН) (Brigo et al., 2020).

Є докази того, що ранні епілептичні напади ­частіше ­виникали, зокрема, після застосування тромболізису (у 4,5–12,9 % випадків), ніж за лікування традицій­ними засобами (у 2 %) (Naylor et al., 2018).

Проте аналіз понад 135 тис. випадків інсульту, за яких застосовували тромболізис, підтвердив, що різниці за часто­тою ранніх нападів із групою контролю не було (Zöliner et al., 2020). Наявність подібного протиріччя свідчить про необхідність глибшого вивчення проблеми.

Як зазначила пані Л. Б. Мар’єнко, профілактика пост­інсультної епілепсії — це передусім профілактика ­інсульту. За сучасними протоколами з лікування ­інсульту не реко­мендовано використовувати ПНП для профілактики епілепсії після інсульту (Holtkamp et al., 2017).

До того ж доволі обнадійливими є дослідження з ефективності викорис­тання статинів, які зменшують ризик як ранніх нападів, так і розвитку постінсультної епілепсії загалом (завдяки нейропротективному ефекту зі зменшенням нейро­запалення) (Fang et al., 2017; Quintano-Pajara et al., 2018).

На запитання «Чи потрібне лікування за наявності ГСН при інсультах?» доповідачка зауважила, що, як зазначають дослідники, можлива короткотри­вала терапія ПНП після кількох ранніх нападів або ­після одного ­нападу в разі крововиливу, або за гемо­рагічної трансформа­ції ішеміч­ного інсульту (Qian et al., 2014; Serafini et al., 2015). У разі пізніх нападів потрібне таке саме ­лікування, як і за структурної епілепсії будь-якої ­іншої етіології.

ГСН розвиваються й при енцефалітах; дані щодо їх ­частоти дуже варіабельні (від 2 до 67 % випадків). Є ­обмежені ­докази того, що серед можливих чинників ризику — етіологія енце­фаліту, молодший вік і ступінь ураження кори — здатність передбачати, хто саме піддається ­ризику нападів, залишається дуже низькою (Pan­dey etal., 2016).

Крім того, натепер є певні доказові дані щодо ефективності лікування ПНП (Wood et al., 2022).

Наразі бракує доказів додаткового ризику розвитку ГСН в осіб із СOVID-19 (Luet al., 2020). Підтримується використання терміна «ГСН внаслідок автоімунного енце­фаліту» за нападів, що виникають в умовах активної фази імуноопосередкованого енцефаліту. Так, ­нині ­пропонується термін «автоімунно-­асоційована епілепсія» для ­зазначення хронічних нападів, які є вторинними щодо авто­імунних захворювань головного ­мозку (Steriade et al., 2020).

За Міжнародною класифікацією хвороб 10-го пере­гляду (МКХ-10), ГСН належать до таких категорій:

1) G40.50 — Особливі епілептичні синдроми без ­згадки про фармакорезистентну епілепсію:

  • Епілепсія парціальна безперервна (continua) Кожевникова.
  • Епілептичні напади, пов’язані із:
    • вживанням алкоголю;
    • застосуванням лікарських засобів;
    • гормональними змінами;
    • депривацією сну;
    • впливом стресових чинників.

2) G40.60 — Напади grand mal неуточнені (з малими нападами [petit mal — абсансами] або без них) без ­згадки про фармакорезистентну епілепсію.

Усупереч поточним рекомендаціям, ГСН часто призводять до тривалого лікування протисудомними препаратами. Відповідно до даних, зібраних у 1950–1980-х рр., ризик подальших неспровокованих нападів за наявності ГСН є низьким (< 20 % на 10 років). Як зазначають ­дослідники, за наявності епілепсії ­ризик розвитку ­подальших неспровокованих нападів становить > 60 % на 10 років (Hesdorffer et al., 2009).

Насамкінець Л. Б. Мар’єнко зробила такі висновки:

  1. Навіть за структурної етіології ГСН пов’язані з низьким ризиком подальших неспровокованих нападів, тож лікарям слід утримуватися від початку тривалої проти­судомної терапії після розвитку ГСН.
  2. Протиепілептичне лікування не призначається для профілактики епілепсії за гострих станів (за винятком тяжкої ЧМТ) пацієнтам без нападів протягом перших 7 днів після події.
  3. Починаючи з 8-го дня, напади підпадають під діаг­ноз епілепсії (згідно з її визначенням).

Чи можлива «раціональна політерапія» епілепсії? Реалії та перспективи

вгору

Тетяна Анатоліївна Літовченко, д.мед.н., професорка, завідувачка кафедри неврології та дитячої неврології Харківської медичної академії післядипломної освіти, присвятила свою доповідь проблемі раціональної ­політерапії епілепсії.

Як відомо, політерапію застосовують, якщо курси моно­терапії двома (рідше трьома) препаратами першої лінії в максимально переносимих дозуваннях не мали ефекту. Теоретично переваги мають комбінації ПНП із ­різними механізмами дії. Дозування першого з призначених препаратів має бути адаптованим, зважаючи на можливі ­лікарські взаємодії з іншим засобом. Слід також брати до уваги, що взаємодії фермент-індукувальних ­препаратів є значною мірою непередбачуваними та не ­застосовувати більш ніж три препарати одночасно. Тож викорис­тання фіксованих комбінацій препаратів вважається застарілим підходом. Крім того, здебільшого необхідний моніторинг плазмо­концентрації ПНП.

Згідно з Уніфікованим клінічним протоколом первинної, екстреної, вторинної (спеціалізованої) та ­третинної (високо­спеціалізованої) медичної допомоги ­пацієнтам з епілепсією (Наказ Міністерства охорони здоров’я ­України від 17.04.2014 № 276), за неефективності моно­терапїї другим ПНП перехід на приймання третього препарату як засобу монотерапії можливе лише за ­нетяжких нападів, які трапляються дуже рідко. Тож зазвичай пацієнти пере­ходять на терапію двома ПНП. Із перших двох препаратів обирають той, який був ефективнішим і краще переносився; до нього додають препарат першої або другої лінії, можлива комбінація призначених раніше ПНП, ­зважаючи на їх фармакокінетичну і фармакодинамічну взаємодії. Проте поєднання більш ніж трьох ПНП вважається недієвим через неможливість оцінити їх взаємодію та неминучу сумацію побічних ефектів.

Власне, початок лікування з політерапії ­рекомендовано за так званих «катастрофічних епілепсій дитинства»: синд­рому Леннокса–Гасто, міоклонічно-астатичній епілепсії, у разі поєднання кількох типів нападів від ­дебюту захворювання. Монотерапію вальпроатами рекомендовано (і є ефективною) за епілептичних енцефалопатій II типу (тільки ­мовленнєві, когнітивні, поведінкові порушення).За енце­фалопатій І типу з епілептичними нападами внаслі­док ­туберозного склерозу ефективною є моно­терапія вігабатрином. Отже, підхід до лікування має бути інди­ві­дуалізованим. Доповідачка також нагадала про особ­ливості ПНП, які необхідно враховувати в разі ­їхнього комбіну­вання, а саме: специфіка впливу на певний тип(и) нападів; спектр ефективності; безпека; переносимість; ­побічні реакції; фармакокінетику та фармакодинаміку; міжлікарські взаємо­дії; ­механізм(и) дії; швидкість досягнення ефективної дози при ­титруванні; необхідність лабораторних тестів; частота приймання та зручність ­використання; вартість ­лікування. ­Відомими механізмами дії ПНП є: блокада вольтаж-­залежних (К+, Na+, Са+) іонних каналів; підвищення ­активності гальмівної ГАМК-ергічної системи; зниження активності ­збуджувальної глутамат­ергічної системи; моду­ляція функції протеїну синаптичних везикул (SV2А). Щодо взаємодії, то механізми впливу різних ПНП можуть бути адитивними, ­антагоністичними або синергічними.

Т. А. Літовченко процитувала С. Deekers, який ще 2002 року писав: «Проголошення, що механізм дії — один з осново­положних критеріїв для вибору ПНП — це концепція, яка нині є маловживаною. Причини: полівалент­ність дії всіх ПНП, зокрема, наявність додаткових невивчених механізмів; брак конкретних даних про індивідуальні клітинні ефекти ПНП. Як наслідок основним є емпіричний досвід лікаря».

Основними фармакокінетичними чинниками є абсорб­ція та розподіл, зв’язування з білками (оскільки ­діючою є вільна фракція), для більшості ПНП — печінковий мета­болізм (окисний — за допомогою системи ­цитохрому Р450, кон’югація з глюкуроновою кислотою за допомо­гою уридиндифосфат-глюкуроносил-трансферази, епоксид-гідролазний механізм або ж так званий «нульовий механізм»). Найбільше значення має взаємодія для ПНП, які використовують єдині механізми біотрансформації (тобто чинять вплив на одні й ті самі ланки).

Важливу роль відіграє генетичний поліморфізм мета­болізувальних систем, оскільки за генетичних мутацій можливі значні варіації ефективності ПНП. Основне значення має спрямованість дії: індукція чи ­інгібування (або «нульовий» механізм). Зокрема, індукторами ­печінкового метаболізму є фенобарбітал, примідон, карба­мазепін, фені­тоїн; індукція, пов’язана з використанням різних ізоензимів Р450, є дозозалежним та оборотним ­процесом.

У ПНП з активними метаболітами індукція може ­сприяти їх утворенню зі зниженням вмісту ­основного препарату, що супроводжується посиленням побічних ­ефектів. ПНП-­індуктори можуть значно ­зменшувати ­період ­напівжиття інших ліків. За ­ферментного інгі­бування два препарати конкурують за зв’язування тих ­самих ферментних ділянок, уповільнюючи у такий спосіб мета­болізм. Цей процес є дозо­залежним та оборотним; зокрема, до інгі­біторів належать вальпроат, топірамат, фелбамат. Тож за одночас­ного застосування двох ПНП ­підвищення ефективності та, відповідно, ­токсичності може відбуватися без зміни сироваткової концентрації препаратів — завдяки фармакодинамічній взаємодії. Побічні реакції також можуть підсумовуватися в разі поєднання препаратів зі схожими дозозалежними ­ефектами або засобів із ­різними механізмами дії, що приводять до одного резуль­тату (наприклад, сумація ГАМК-ефектів за ­впливу на систему трансаміназ і зворотне захоплення).

Отже, ризиками політерапії є: збільшення кількості ­побічних ефектів ПНП; взаємодія з іншими ­препаратами; підвищення ризику тератогенності; неможливість ­оці­нити ефективність та побічні дії кожного з ПНП; нижчий комплаєнс; висока вартість.

Проте політерапії потребують 30–50 % пацієнтів із незадовільним контролем нападів за монотерапії, а для осіб із симптоматичними фокальними епілепсіями цей показник значно вищий. Вибір другого препарату залежить від низки об’єктивних і суб’єктивних чинників. ­Зазвичай ­використовують комбінації ПНП із різними (за можливості — з антагоністичними) побічними реакціями. ­

Також пані ­Тетяна навела приклади різних комбінацій ПНП із зазначенням їхніх переваг і недоліків. Наприклад, за ­неефективності першої монотерапії в адекватних дозах кожен лікар має вирішувати питання «Друга ­монотерапія чи дуотерапія?», ­зважаючи на ­індивідуальні особливості пацієнта. Крім того, слід ­брати до уваги, що не доведено перевагу другої моно­терапії перед дуо­терапією, а під час переходу на ­другу моно­терапію необхідно застосовувати щонайменше два препарати впродовж певного часу.

Переваги монотерапії, зокрема для певної категорії ­пацієнтів (особи похилого віку, вагітні, діти), полягають у мінімізації ймовірності виникнення побічних ефектів ПНП та можливості їх прогнозування, достатньо ­високій ефективності за адекватного дозування, нижчій вартості лікування, кращому комплаєнсі тощо.

У разі політерапії слід ретельно зважити її ­переваги та недоліки. До перших належать збільшення ефектив­ності втручань, можливість застосування нижчих дозу­вань, подолання фармакорезистентності та швидке ­досягнення терапев­тичного ефекту. Недоліками вважають сумацію відомих і можливу появу нових ­побічних ­ефектів, недостатню вивченість лікарських взаємодій (­зокрема, з ­препаратами інших груп).

За даними проведеного дослідження, присвяченого порівнянню ефективності й переносимості другої моно­терапії та дуотерапії після невдалої першої монотерапії, контроль нападів становив 17 і 26 % відповідно, а час­тота нестерпних побічних ефектів — 26 і 12 % ­відповідно (Kwan and Brodie, 2006).

В іншому подібному дослідженні показники ­контролю нападів упродовж року та прихильності до лікування за другої моно- та дуотерапії становили 14 і 16 % та 55 і 65 % відповідно (Beghi et al., 2003).

Серед основних вимог до комбінації ПНП у разі ­вибору полі­терапії: призначення ефективних препаратів із різ­ними шляхами метаболізму та виведення, із ­різними ­механізмами дії, зважаючи на лікарські взаємодії, механізми розвитку побічних ефектів і можливість «сума­ції» останніх. Небажаним є призначення препаратів із подібними побічними ефектами та механізмами їх ­розвитку.

Також пані Літовченко представила учасникам заходу деякі комбінації «старих» ПНП, які мають синергічний ефект за різних ­типів нападів:

  • Фокальні напади: вальпроат + карбамазепін, ламо­триджин + вігабатрин, вігабатрин + тіагабін, топірамат + ламотриджин.
  • Фокальні та генералізовані тоніко-клонічні напади: вальпроат + ламотриджин.
  • Абсанси: вальпроат + етосуксимід.

Як відомо, за багатьох комбінацій можуть ­розвинутися небажані ефекти, як-от рідкісний мультиорганний синд­ром гіперсенситивності (вальпроат + етосуксимід), повільно­хвильова енцефалопатія (вальпроат + топірамат), грубі когнітивні порушення (фенобарбітал + фенітоїн) тощо, і це обов’язково треба брати до уваги під час вибору препаратів. S. Shovron et al. (2009) зазначали: «Раціо­нальна полі­терапія — в ідеалі це така фармако­динамічна взаємодія двох ПНП, за якої взаємно посилюється їхній проти­судомний вплив без будь-якої потен­ціа­ції ­токсичних ефектів».

Тож перед лікарем постає запитання: «Із якого ПНП розпочинати лікування?», «Який ПНП призначати в разі не­ефективності першої монотерапії?», «Обрати моно­- чи дуотерапію?». Пошук відповідей на які полегшує ­поява нових ефективних ПНП, зокрема лакосаміду. ­За рекоменда­ціями Європейського агентства з лікар­ських засобів (EMA), лакосамід можна застосо­ву­вати для монотерапії фокальних нападів у дітей віком від 4 років (EMA, 2016, 2017).

У настановах ILAE (2017), Американської академії невро­логії (AAN, 2018), Шотландської ­міжуніверситет­ської ­мережі з розроблення клінічних рекомендацій (SIGN, 2020), Національного інституту охорони здоров’я та вдоско­налення медичної допомоги Великої Британії (NICE, 2020), лікування лакосамідом є ефективним за нападів із фокальним початком (зокрема, фокальних із пере­ходом у дво­бічні тоніко-клонічні) і може призначатися як моно­- і додаткова терапія після неефективності принаймні трьох ПНП пацієнтам віком від 4 років.

Лакосамід чинить синергічну або адитивну проти­судомну дію у комбінації з карбамазепіном, вальпроатом, леветирацетамом, ламотриджином, топіраматом, габапентином, фенітоїном. Після приймання ­всередину лако­самід швидко і повністю всмоктується, має біо­доступність ~100 %, зв’язування з білками плазми крові — < 15 %; вплив віку та статі на його фармакокінетику є незначним, ­клінічно значущу міжлікарську взаємодію не виявлено.

Цей препарат ефективний на різних етапах політерапії фокальної епілепсії, що підтверджено результа­тами відповідних досліджень (рівень доказовості А) (Chung etal., 2010; Sake etal., 2010; Runge et al., 2015; Villanueva et al., 2015).

Як зазначають дослідники, лакосамід посилює вплив терапії при дода­ванні до будь-якого ПНП, але найвищу його ефективність продемонстровано за призначення як пер­шого додаткового засобу з неблокаторами Na-кана­лів у дослідженнях REALLY та RELACOVA (Villanueva etal., 2012; 2015). Дані дослідження VITOBA ­засвідчили, що лако­самід найбільш ефективний за ­призначення в ранній ­політерапії одразу після невдачі лікування ­одним препаратом (Runge etal., 2015).

Насамкінець Т. А. Літовченко зауважила, що як моно-, так і дуотерапія у пацієнтів з епілепсією ­мають свої пере­ваги та недоліки, тому підхід до ­лікування має бути інди­відуальним, зважаючи на всі аргументи «за» і «­проти». Різно­маніття сьогодні ПНП на вітчизня­ному ринку, а ­також ­поява таких нових та ефективних засобів, як лако­самід, допомагають зробити оптимальний вибір терапії для ­кожного пацієнта.

Епілептогенні каверноми головного мозку: тактика лікування

вгору

Президент Української асоціації нейрохірургів, член тренувального комітету Європейської асоціації нейро­хірургічних товариств, ректор Державного вищого ­навчального закладу «Ужгородський національний ­університет», професор, д.мед.н. Володимир Іванович ­Смоланка розпочав свою допо­відь із представлення як нозо­логічної одиниці каверном (або кавернозних ­ангіом), ­однієї із чотирьох судинних мальформацій голов­ного мозку (три інші — капілярні телеангіектазії, артеріо-­венозні мальформації та венозні ангіоми).

Каверноми — проліферативні судинні новоутво­рення — містять велику кількість синусоїдальних каверн, запов­нених венозною кров’ю, які можуть бути частково тромбо­вані. Ці утворення, як правило, оточені зоною ­гліоми та відкладень гемосидерину. Близько 80 % каверном у ЦНС розташовані в супратенторіальних відділах головного мозку, 17 % — у структурах задньої черепної ямки та стовбура мозку, 3 % — у спинному мозку.

У загальній популяції частота каверном становить ­0,3–0,9 % (близько 40 млн осіб у світі), тобто 5–10 % усіх церебро­васкулярних вад розвитку. Ці утворення з однаковою частотою виникають у чоловіків та жінок, а ­середній вік, у якому їх виявляють сягає 30,6 років.

Частину каверном виявляють випадково під час вико­нання МРТ і комп’ютерної томографії або інших досліджень. Вони виглядають як ­гетерогенні утворення («кулі попкорну») із зонами гіпер- та гіпоінтенсивних осередків, оточені гіпоінтенсивним гемосидериновим кільцем. Спора­дичні каверноми (близько 80 %), як правило, є по­одинокими та великими, із ділянками крововиливу ­навколо; кавер­номи сімейного типу (близько 20 %) ­представлені численними утвореннями, що нагадують ­телеангіектазії. Наявність каверном може бути пов’язана з мутаціями в генах ССМ1, ССМ2 і ССМ3 (Felbor et al., 1997).

Каверноми є надзвичайно високоепілептогенними (у 50–70 % випадків), випереджаючи за цим показником гліоми (10–30 %) та артеріовенозні мальформації ­(20–40 %). Як відомо, у понад половини випадків супратен­торіальні кавер­номи є причиною епілептичних нападів (Awad and Robinson, 1993).

Ризик виникнення судом у пацієнта із супратенторіальною каверномою — 1,5 % на рік (підви­щується за лока­лізації в скроневій частці або близько до кори головного мозку) (Sure et al., 2010).

Для клінічної картини характерні судомні напади, ­фокальний неврологічний дефіцит (зазвичай виникає ­після крововиливу), іноді головний біль. Найчастіше спостерігається безсимптомний перебіг (до 70 % випадків); якщо кавернома не збільшується в розмірі впродовж 1–2 років, лікування призначати не треба. Епілептичні ­напади є наслідком відкладення навколо каверноми гемосидерину. Порівняння ризику крововиливів із каверном ­продемонструвало, що він значно вищий для утворень, розташованих в інфратенторіальних ділянках проти супра­тенторіальних (Dammann et al., 2016).

Окрім того, доповідач акцентував увагу на підходах до ­лікування осіб з епілептичними нападами, спричиненими кавер­номами. Власне, починати необхідно із застосування ПНП у комбі­нації з β-адреноблокатором пропранололом, що зупиняє утворення нових каверном сімейного типу та ріст спорадичних новоутворень (Reinhard et al., 2016).

Другою опцією є радіохірургія, яку нині застосовують рідко. Зокрема, дані численних досліджень з оцінювання ефективності цього методу лікування свідчать про його недостатню дію.

Як приклад професор В. І. Смоланка навів клінічний випадок пацієнта віком 40 років із ­фармакорезистентною епілепсією впродовж 4 років, у якого через рік ­після радіо­хірургічного втручання з приводу каверноми розви­нулася сенсорна афазія та помірний геміпарез. Дані проведеного ­дослідження засвідчили, що ­кавернома не ­зменшилася, а навколо неї виникла зона набряку. Тож ­пацієнтові було призначено кортико­стероїдну терапію протягом 7 днів, а після цього виконано хірургічне втручання (­видалення кавер­номи із зоною відкладення гемосиде­рину). ­Зрештою його стан значно поліпшився і відповідав II ­класу за класи­фікацією результатів хірургічного лікування епілепсії (Engel et al., 1993).

Якщо ­консервативне лікування не дає належного резуль­тату, рекомендовано хірургічне втручання. ­Уперше операцію з видалення ­каверноми ­мозочка здійснив 1928 р. геніальний американський хірург Walter Edward Dandy. Проте нині низка питань залишаються дискутабельними, а саме: чи слід оперувати пацієнта ­після першого нападу або ж тільки за наявності фармакорезистентної епілепсії? Які саме каверноми — поверхневі, глибокі, множинні — підлягають видаленню? Видаляти саму лише каверному чи зону гемосидерозу також?

На думку спікера, якщо консервативне лікування є діє­вим, оперативне втручання не має потреби виконувати, але слід брати до уваги побажання пацієнта. Зокрема, ­дослідження P. Dammann et al. (2017) ­продемонструвало, що ­хірургічне лікування значуще переважає за ефективністю консервативну терапію, а також відкладене оперативне втручання.

Професор В. І. Смоланка представив результати власних досліджень, проведених упродовж 2011–2020 рр. ­Зокрема, було прооперовано 54 пацієнти з епілептогенними каверномами, приблизно в половини випадків епілепсія тривала понад рік, у 12 осіб захворювання мало фармако­резистентний характер. Він ознайомив ­учасників заходу з даними досліджень, які свідчать про ­необхідність видалення каверном разом із зоною ­гемосидерозу (Bau­mann et al., 2006; Ruan et al., 2015).

Найчастіше кавер­номи локалізувалися в лобовій і скроневій ділянках та у 38 % випадків призводили до комплексних фокальних нападів.

Також пан Смоланка навів із власної ­практики ­цікаві клінічні випадки пацієнтів, яким видалено­ каверноми ­хірургічним способом (із демонстрацією відео­записів операцій). Після такого втручання стан пацієнтів ­значно поліп­шився, судомні напади припинилися.

На думку спікера, надзвичайно важливим є інтра­опе­раційний нейрофізіологічний моніторинг (­неодмінна складова судинної нейрохірургії), який дає ­змогу під час операції контролювати рухи м’язів кінцівок і запобігати неврологічному дефіциту, а також виявляти зони підвищеної електричної активності мозку та фіксу­вати її зміну. Так, наприклад, одній із пацієнток, ­неврологіч­ний дефіцит якої проявлявся як порушення мовлення, було виконано оперативне ­втручання з виведенням з нар­козу після краніо­томії. Присутній під час операції фахівець застосовував унікальну батарею тестів, ­спеціально підгото­влених для цієї ­пацієнтки. ­Мета ­такого ­процесу — ­запобігти пошкодженню ді­лянки ­мозку, яке ­могло б спричинити після­операційне порушення мовлення.

Підсумовуючи, професор В. І. Смоланка акцентував увагу на даних, що свідчать про успішні результати хірур­гічного видалення каверном. Завдяки таким втручанням пацієнти мали змогу позбавитися епілептичних нападів та ознак неврологічного дефіциту, а також стати прак­тично здоровими. Найкращими є результати в пацієнтів із фокальними нападами, які тривали менше року. Отже, за не­ефективності фармакотерапії слід вчасно скеровувати ­пацієнтів із каверномами для виконання хірургічного втручання.

Підготувала Наталія Купко

Продовження в наступному номері.

Наш журнал
в соцсетях:

Выпуски за 2023 Год

Содержание выпуска 9 (145), 2023

  1. Є. М. Денисов

  2. А.О. Бурдейний, С.О. Сташенко

  3. А. Г. Бондарчук, Т.Ю. Ільницька

Содержание выпуска 8 (144), 2023

  1. Т. І. Стеценко

  2. Тарас Левін

Содержание выпуска 6 (142), 2023

  1. Є. М. Денисов

  2. Є. М. Денисов

  3. О. О. Хаустова

  4. О. Аврамчук, О. Ніздрань, П. Блозва

Содержание выпуска 1, 2023

  1. Л. М. Єна, Г. М. Христофорова, О. Г. Гаркавенко

  2. М.В. Полівода

  3. Пол Булен

Выпуски текущего года

Содержание выпуска 1, 2024

  1. І. М. Карабань, І. Б. Пепеніна, Н. В. Карасевич, М. А. Ходаковська, Н. О. Мельник, С.А. Крижановський

  2. А. В. Демченко, Дж. Н. Аравіцька

  3. Л. М. Єна, О. Г. Гаркавенко,