скрыть меню

Сучасні можливості фармакотерапії у пацієнтів із деменцією

страницы: 24-29

М.В. Полівода, ДУ «Інститут геронтології ім. Д.Ф. Чеботарьова НАМН України», м. Київ

Деменція є значною мірою незворотним клінічним синдромом, який прогресує і характеризується ураженням психічних функ­цій. Пацієнти з деменцією страждають від втрати пам’яті, погіршення мови, порушення орієн­тації, змін особистості, труднощів у повсякденній діяльності тощо. Причиною розвитку деменції є ­органічні ушкодження головного мозку, які призводять до порушення соціальної адаптації, роблять особу нездатною до професійної ­діяльності, обмежують можливості самообслуговування, порушують побу­тову незалежність (NICE, 2018).

Поширеність деменції

вгору

У світі налічується близько 55 млн осіб із демен­цією, щорічно реєструють близько 10 млн ­нових випадків захворювання; частка загального ­населення віком від 60 років із деменцією становить від 5 до 8 %. За прогнозами, загальна кількість осіб із деменцією становитиме близько 82 млн 2030 року та сягне 152 млн до 2050 року. Це одна з основних причин інвалідності та залежності ­серед осіб похи­лого віку в усьому світі, що чинить фізич­ний, психо­логічний, соціальний та економічний вплив не тільки на пацієнтів, але й на тих, хто здійснює догляд за ними, на членів їхніх ­сімей і суспільство загалом (WHO, 2022).

Причини розвитку деменції та її стадії

вгору

До чинників, що сприяють розвитку деменції, належать: генетична схильність, черепно-мозкові травми, несприятливі явища навколишнього сере­довища, зміна біохімічних процесів в організмі (Бачинська і співавт., 2015). Для осіб серед­нього та похилого віку чинниками ризику деменції є дефіцит фізичного ­навантаження, низький рівень освіти, куріння, неконтрольована артеріальна ­гіпертензія, депресія, надлишкова маса тіла, цук­ровий діабет, алкоголізм (Yamazaki et al., 2015). До розвитку синдрому деменції призводить ­низка вік-залежних патологій. Серед усіх випадків деменції ­частка тих, що розвинулися за ­хвороби Альцгеймера (ХА), ­сягає ­30–70 %, а судинних ­деменцій — 5–25 % (Бачин­ська і співавт., 2015; Di Santo et al., 2013). ­Багато даних свідчать про високу поши­реність змішаної форми деменції — у межах 15–40 % (Левада, 2013).

До інших типів деменції належать: фронтотемпоральна деменція, деменція з тільцями Леві, деменція при хворобі Паркінсона, деменція при хворобі Крейцфельдта–­Якоба, деменція при хворобі Гентінгтона тощо (Kim et al., 2015).

Когнітивні порушення в разі деменції досить ­часто супроводжуються поведінковими та психічними розладами, які разом із когнітивним дефіцитом є важливою клінічною мішенню, що потребує адекватного терапевтичного втручання. Нейро­психіатричні симптоми у пацієнтів із деменцією є досить ­гетерогенними, вони стосуються емоційної сфери, сприйняття та рухо­вих функцій. До поведінкових та психічних розладів при деменції належать: психози, ажитація, ­агресія, ­апатія, депресія, тривога, розгальмованість, ­рухові ­розлади, розлади сну, порушення харчової пове­дінки, марення, галюцинації (Kar, 2005).

Як зазначають дослідники, їх корекція є досить складним завданням як для членів родини пацієнтів, так і для ­медичних працівників. До того ж наявність коморбідних нейропсихіат­ричних симптомів асоційована з погіршенням когнітивних функцій і наростанням функціональної інвалідизації (Monaster et al., 2009). Рання стадія деменції часто ­лишається непоміченою, оскільки зазвичай розвивається ­поступово. ­Серед загальних симптомів: забудькуватість, втрата відчуття часу, порушення орієнтації у знайомій місцевості. За деменції середньої стадії більш явними стають такі ознаки, як забудькуватість, ­порушення орієнтації (навіть у власному житлі), труднощі у спілкуванні, поведінкові труднощі (зокрема, безцільне ­ходіння, повторення тих самих питань). Можливості ­пацієнта звужу­ються, зростає потреба у допомозі для ­догляду ­таких хворих. На пізній стадії деменції розвивається майже ­повна залежність від доглядальників і пасивність, ­особа втрачає орієнтацію в часі та просторі, має проблеми з упізнан­ням близьких і з пересуванням, пове­дінка часто стає агресивною (WHO, 2022).

Лікування пацієнтів із деменцією

вгору

Для пацієнтів з усіма типами та різними ступенями тяжкості деменції із супутніми некогнітивними симптомами важливо підбирати втручання згідно з перевагами, навичками і можливостями пацієнта. Слід контролювати відповідь на кожен варіант і відповідно адаптувати план з надання допомоги. Нефармакологічні підходи до лікування охоплюють когнітивно-поведінкову, ­ремінісцентну, міжособистісну та раціональну психотерапію та/або інші методи (ароматерапію, мультисенсорну стимуляцію, тера­певтичне застосування музики та/або танців, анімало­терапію, масаж) (Копчак, 2017).

Як правило, нефармакологічні втручання поєднують із фармакотерапією (Уніфікований клінічний протокол «Деменція», 2016; Kim, 2016).

Згідно з настановами Національного інституту охо­рони здоров’я та клінічного вдосконалення Великої Британії (NICE) щодо лікування деменції альцгеймерівського типу, фармакотерапію у пацієнтів з уперше встановленим діаг­нозом «деменція» за легкої–помірної стадії слід розпочинати з моно­терапії інгібіторами ацетил­холінестерази (ІАХЕ), за тяжкої стадії — із призначення мемантину (рис.) (NICE, 2018).

Рисунок. Лікування деменції Альцгеймерівського типу згідно з настановою Національного інституту охорони здоров’я і клінічного вдосконалення Великої Британії (NICE, 2018)

Виявлено помірний вплив донепе­зилу, ­галантаміну, ­ривастигміну на широкий спектр нейро­психіатричних симптомів у пацієнтів із ХА (Rodda etal., 2009).

ІАХЕ здатні зменшувати прояви поведінкових розладів, а також сприяють уповільненню когнітивного та функціо­нального зниження (Gauthier et al., 2010). За ­результатами метааналізу даних досліджень, установлено достовірне поліп­шення поведінкових і когнітивних розладів у ­пацієнтів із деменцією на тлі тривалого (протягом 6 міс.) застосування ІХЕ порівняно з плацебо (Kales et al., 2015).

В Уніфікованому клінічному протоколі первинної, вторинної (спеціалізованої), третинної (високоспеціалізованої) та паліативної медичної допомоги «Деменція» (затвердженому наказом Міністерства охорони здоров’я ­України № 736 від 19.07.2016) зазначено, що за легких і помір­них форм альцгей­мерівської деменції слід призначати ІАХЕ.

Донепезил — ефективний засіб для лікування легкої / помірної деменції

У разі ХА дегенеративний процес починається в базальних відділах лобних частин головного мозку, які слугують джерелом висхідних ацетилхолінергічних кірко­вих проєкційних шляхів. ІАХЕ сприяють підвищенню рівня ацетил­холіну в базальних відділах і кіркових час­тинах голов­ного мозку, наслідком чого є: зменшення ­ознак когнітивних розладів; поліпшення пам’яті, уваги та інтелектуальних операцій; нормалізація поведінки, регрес психіч­них розладів; зменшення виразності розладів циклу «сон–­неспання»; підвищення рівня повсякденної активності. Завдяки оборотному інгібуванню ферменту ацетил­холінестерази ІАХЕ донепезил підвищує ­концентрацію ацетилхоліну, посилює холінергічну функцію в центральній нервовій системі (ЦНС). Результати низки рандомізованих подвійних сліпих клінічних контрольованих ­плацебо досліджень продемонстрували ефективність препарату щодо поліпшення пізнавальних функцій і ­повсякденного функціонування.

Метааналіз отриманих результатів досліджень III фази у США, євро­пейських країнах і Японії продемонстрував, що донепезил значуще покращує когнітивні та ­глобальні функції у пацієнтів із легкою і помірною ХА (Shigeta etal., 2001). Як зазначають дослідники, у довготривалих дослідженнях терапія донепезилом сприяла ­збереженню когнітивних і глобальних функцій упродовж року.

Наприклад, у дослідженні S. L. Rogers et al. (1998), яке тривало 30 тижнів, 473 пацієнти з легкою і помірною ХА розділили на три групи:

1) у першій протягом 24 тижнів приймали донепезил (5 мг/добу), потім 6 тижнів — ­­­плацебо;

2) у другій — упродовж 4 тижнів донепезил (5 мг/добу), ­потім 20 тижнів — 10 мг/добу, далі 6 тижнів — ­плацебо;

3) учасники третьої групи протягом 30 тижнів отримували плацебо.

Після 24 тижнів лікування за когнітивною підшкалою шкали оцінювання пацієнтів із ХА (ADAS-cog) було підтверджено, що середні відмінності в ­зміні показників стано­вили: -2,8 і -3,1 бала для пацієнтів ­першої та другої груп відповідно. Через 24 тижні лікування оцінювання за ­шкалою загального враження від змін у стані ­пацієнта (CIBIC-plus) середня різниця показників становила 0,35 і 0,39 ­одиниці відповідно для перших двох груп ­порівняно з третьою, відмінності були статистично значущими.

Кокранівський огляд даних щодо лікування пацієнтів із деменцією при хворобі Альцгеймера

Кокранівський огляд, що виконали J. S. Birks і R. J. Har­vey (2018), охоплював 30 досліджень тривалістю до 6 міс. (1998–2017 рр.), із загальною кількістю 8 тис. 257 учасників. У 21 дослідженні ­пацієнти мали легку / помірну ХА, у п’яти — помірну / тяжку, у чотирьох — тяжку ХА.

Основний аналіз присвячений порівнянню без­пеки та ефективності донепезилу в дозуванні 10 мг/добу з плацебо. Після 26 тижнів лікування донепезил порівняно з плацебо асоціювався з кращими результатами щодо:

  • когнітивних функцій, оцінених за ADAS-Cog (діапазон від 0 до 70); середня відмінність становила -2,67; 95 % довірчий інтервал (ДІ) від -3,31 до -2,02 (за даними 1 тис. 130 учасників, п’ять досліджень);
  • показників за короткою шкалою оцінювання психічного стану (MMSE); середня відмінність становила 1,05; 95 % ДІ 0,73–1,37 (за даними 1 тис. 757 учасників, сім досліджень);
  • результатів батареї тестів для оцінювання когнітивних порушень (SIB, діапазон від 0 до 100); середня відмінність становила 5,92; 95 % ДІ 4,53–7,31 (за даними 1 тис. 348 учасників, п’ять досліджень).

Терапія донепезилом також асоціювалася з кращим функціонуванням, визначеним за допомогою шкали для оцінювання повсякденної діяльності за тяжкої ХА (ADCS-ADL-sev); середня відмінність становила 1,03; 95 % ДІ 0,21–1,85, (за даними 733 учасників, три дослідження). Більша частка учасників, які отримували донепезил, відчули поліпшення, оцінене за шкалою CIBIC-plus: відношення шансів (ВШ) 1,92; 95 % ДІ 1,54–2,39 (за даними 1 тис. 674 учасників, шість досліджень).

Не виявлено відмінностей у застосуванні донепезилу і плацебо щодо поведінкових симптомів та якості життя, зокрема за:

  • нейропсихіатричним опитувальником (NPI); ­середня відмінність становила -1,62; 95 % ДІ від -3,43 до 0,19 (за даними 1 тис. 35 учасників, чотири дослідження);
  • шкалою поведінки при ХА (BEHAVE-AD); середня відмінність становила 0,4; 95 % ДІ від -1,28 до 2,08 (за даними 194 учасників, одне дослідження);
  • шкалою оцінювання якості життя (QoL); середня відмінність становила -2,79; 95 % ДІ від -8,15 до 2,56 (за даними 815 учасників, два дослідження).

Автори огляду дійшли висновку щодо переваг терапії донепезилом у дозі 10 мг/добу протягом 6 місяців порівняно з плацебо для пацієнтів із легкою, помірною або тяжкою деменцією внаслідок ХА щодо когнітивних функцій, повсякденної діяльності та загальної клінічної ­оцінки клініцистами. Більшість побічних ефектів мали легкий харак­тер; найчастіше фіксували нудоту, блювання та діарею.

Донепезил порівняно з іншими інгібіторами ацетилхолінестерази

Для лікування деменції легкого та помірного ступенів тяжкості препаратами першої лінії є ІАХЕ:

  • донепезил у дозуванні 5–10 мг/добу (раз на добу);
  • галантамін у дозуванні 8–24 мг/добу (двічі на добу);
  • ривастигмін у дозуванні 3–12 мг/добу (двічі на добу) або трансдермальний пластир (NICE, 2018).

Мета систематичного огляду, здійсненого I. A. Lockhart etal. (2009), полягала в порівнянні безпеки та переносимості ІАХЕ донепезилу, галантаміну та ­ривастигміну для лікування пацієнтів із легкою та помірною ХА у рутинній клінічній практиці. Було виконано пошук в електрон­них базах даних Cochrane Library, Medline, EMBASE і відібрано публікації про 12 прямих порівняльних досліджень, шість ретроспективних аналізів і шість проспективних когортних досліджень.

За даними аналізу, найкраще дослідженим був донепезил, а галантамін — найменш поширеним препаратом. Менша кількість пацієнтів, які отримували донепезил, припиняли дослідження через побічні явища порівняно з учасниками, які отримували ривастигмін і галантамін. ­

Частота побічних ефектів з боку шлунково-кишкового тракту (ШКТ) була нижчою за лікування донепезилом порівняно з ривастигміном і галантаміном. Інші ­небажані явища (з боку ЦНС та серцево-судинної системи) виникали з подібною низькою частотою у пацієнтів, які застосовували різні ІАХЕ. Серед трьох ІАХЕ за ­відносно одна­кової ефективності для донепезилу ­продемонстровано най­кращу переносимість, він є зручнішим для ­приймання (раз на добу) і найбільш дослідженим препа­ратом. Донепезил має кращий профіль пере­носимості, що доводить менша кількість відмін його застосування через ­побічні ефекти, нижча їх частота з боку ШКТ та більша кількість ­пацієнтів, які досягли максимальної переносимої дози.

Механізм дії донепезилу

Дефіцит найважливішого нейромедіатору ацетил­холіну призводить до прогресуючих порушень пам’яті та інших когнітивних функцій, характерних для клінічної ­картини ХА та деменції. Ступінь ацетилхолінергічного дефіциту в кіркових відділах тісно пов’язаний зі зменшенням кількості нейронів у базальних відділах головного ­мозку, особ­ливо в ділянці базального ядра ­Мейнерта, де розташо­вуються нейрони, що продукують ацетил­холін. Крім того, при ХА в кіркових відділах зменшується кількість холін­ергічних рецеп­торів (Sabbir et al., 2022).

Донепезил є специфічним оборотним інгібітором ацетил­холінестерази, яка є основним типом холінестерази у ­головному мозку. В умовах іn vitro продемонстровано, що здатність доне­пезилу гальмувати активність цього ферменту в 1000 разів перевищує його здатність гальмувати актив­ність бутирил­холінестерази, яка здебільшого знаходиться за межами ЦНС. Завдяки цьому він підвищує концентрацію ацетилхоліну, ­посилюючи ­холінергічну функцію в ЦНС. Після перорального застосування максимальна концентрація донепезилу в плазмі крові досягається приблизно через 3–4 год, підвищую­чись пропор­ційно до дози. Кінцевий період напіввиведення становить приблизно 70 год, рівноважна концентрація досягається у межах 3 тижнів ­після початку лікування. Їжа не має впливу на абсорбцію препарату. Із білками плазми зв’язу­ється приблизно 95 % донепезилу; ступінь ­зв’язування з білками плазми активного метаболіту 6-O-десметил­донепезилу невідомий. ­Виводитися донепезил може як у незміненому ­стані разом із сечею, так і метаболізува­тися у печінці за допомогою ізоферментів системи цитохрому P450 з утворенням мета­болітів. Стать, раса та куріння в анамнезі не ­чинять клінічно значущого впливу на концентрацію донепезилу в плазмі ­крові.

Ефективність донепезилу за судинної деменції та деменції з тільцями Леві

D. Wilkinson et al. (2003) вивчали ефективність і пере­носимість донепезилу у пацієнтів із судинною ­деменцією (n = 616; середній вік 75 років). Учасників ­рандомізували для отримання донепезилу 5 мг/добу (n = 208), 10 мг/добу (після 5 мг/добу протягом перших 28 днів) (n = 215) або плацебо (n = 193) протягом 24 тижнів. В обох групах, які отримували донепезил, поліпшилися когнітивні функції, оцінені за ADAS-cog, порів­няно з групою плацебо, із серед­ньою різницею в кінцевій ­точці лікування, виміряною за зміною від базового рівня, приблизно на 2 бали (донепезил 5 мг, -1,65 [p = 0,003]; 10 мг, -2,09 [p = 0,0002]).

Значущі поліпшення за шкалою CIBIC–plus ­фіксували в обох групах застосування донепезилу порівняно з плацебо: у 25 % групи плацебо порівняно з 39 % (p = 0,004) у групі 5 мг донепезилу і 32 % (p = 0,047) у ­групі 10 мг доне­пезилу. Показники припинення лікування ­через побічні реак­ції були низькими (плацебо — 8,8 %; донепезил 5 мг — 10,1 %; 10 мг — 16,3 %).

Отже, застосування донепезилу сприяло значущому поліпшенню когнітивної та загальної функції порівняно з плацебо і ­добре переносилося.

E. Mori et al. (2016) вивчали, чи покращує ­підвищення концентрації донепезилу в плазмі когнітивні функції та нейро­психіатричні симптоми без шкоди для безпеки пацієнтів із деменцією з тільцями Леві (n = 87). ­Концент­ра­ція донепезилу в плазмі зростала пропорційно зі збільшенням дози від 5 до 10 мг/добу. Дозування препарату і вік пацієнта були статистично значущими чинниками, що мали вплив на концентрацію донепезилу в плазмі. ­Своєю чергою, концентрація донепезилу в плазмі позитивно і значуще корелювала з поліпшенням оцінки за MMSE (p = 0,040), не позначаючись на безпеці. ­

Підсумовуючи, автори дійшли висновку, що для пацієнтів із ­деменцією з тільцями Леві, щодо яких немає ­сумні­вів у безпеці ­лікування донепезилом у дозі 5 мг/добу, підвищення дозу­вання до 10 мг/добу є доцільним для поліп­шення когнітивних функцій.

Комбіноване застосування донепезилу та мемантину

За настановою NICE (2018), пацієнтам із тяжкою ХА та вперше діагностованою деменцією рекомендовано ­лікування мемантином; цей засіб необхідно також призначати в монотерапії пацієнтам із помірною ХА, які не пере­носять ІАХЕ чи мають протипоказання до їх застосування, а також у комбінації з донепезилом — пацієнтам із помірною та тяжкою ХА, які вже приймають ІАХЕ. Такі самі реко­мендації містить Уніфікований клінічний протокол медичної допомоги «Деменція» (МОЗ України, 2016).

Вважається, що в патогенезі деменції значущими є дві ключові патогенетичні ланки:

1) дефіцит ацетилхоліну через центральний ацетилхолін­ергічний дефект у кірковій речовині півкуль ­головного ­мозку і в гіпокампі, що дає змогу подолати ­застосування ІАХЕ;

2) порушення глутаматергічної нейротрансмісії, особ­ливо за участю рецепторів N-метил-D-аспартату (NMDA), і токсична дія глутамату на нейрони — на вказану ланку діє мемантин, потенціалзалежний неконкурентний антагоніст NMDA-рецепторів середньої афін­ності.

Дослідження А. Atri et al. (2013) було присвячене оцінюванню ефективності та безпеки комбінованого ­лікування меман­тином і донепезилом пацієнтів із помірною та тяжкою ХА. Ефективність фармакотерапії оцінювали за допомогою показників когнітивних здібностей, функцій і загаль­ного ­стану, крім того, вивчали виражене клінічне погіршення і безпеку терапії. Результати підтвердили й ­розширили попередні ­докази того, що комбіноване лікування мемантином і донепезилом у пацієнтів із помірною або тяжкою ХА пов’язане зі значущими пере­вагами за показниками когнітивних функцій (p < 0,0001), щоденного функціонування (p = 0,02) і загального ­стану (p = 0,010), зі стандарти­зованими серед­німи відмінностями показників за MMSE 0,36; 0,21 і 0,23 ­відповідно. ­Комбінована тера­пія ­значно знижувала ­частоту вираженого ­клінічного погіршення, була безпечною і ­добре переносилася. Через два роки виконали розширений аналіз сукупних пере­ваг застосування комбінації «мемантин–­донепезил» порівняно з моно­терапією кожним із компонентів при деменції у пацієнтів із помірною та тяжкою ХА (загалом використано дані 1 тис. 408 осіб; ­оцінювання когнітивних здібностей, функцій, поведінки, загального стану і ­сукупного показника за допомогою ­коваріаційного аналізу [ANCOVA]). ­

Виявлено значущі кумулятивні переваги комбінації «­мемантин–донепезил» (сукупний показник 630,0) порів­няно з лікуванням комбінацією «плацебо–­донепезил» (344,7; p < 0,001) і лише мемантином (152,1; p < 0,001), тобто поєднання меман­тину та доне­пезилу забезпечу­вало додатковий ефект (Atri et al., 2013). Нещодавній ретроспективний аналіз даних близько 10 тис. пацієнтів із деменцією при ХА, підтвердив, що комбінація «мемантин–донепезил» є ефективною, сприяє підвищенню прихильності до тера­пії та зменшенню навантаження на доглядальників (Padovani et al., 2023).

Висновки

вгору

Поширеність деменції, що є однією з основних причин інвалідності та залежності серед осіб похилого віку, ­зростає в усьому світі. Тому вкрай важливо підбирати втручання згідно з перевагами, навичками і можливостями паці­єнта, а також типом і ступенем тяжкості деменції.

Фармакотерапію у пацієнтів з уперше встановленим діагнозом «деменція» за легкої–помірної стадії слід розпочинати з монотерапії ІАХЕ, ефективним і безпечним представником яких є донепезил; за тяжкої стадії — із призначення антагоністу NMDA-рецепторів меман­тину. При прогресуванні деменції однією зі стратегій може бути призначення комбінованої терапії донепезилом і меман­тином, яка довела свою ефективність та добру переносимість у паці­єнтів із помірною-тяжкою деменцією.

Наш журнал
в соцсетях:

Выпуски за 2023 Год

Содержание выпуска 9 (145), 2023

  1. Є. М. Денисов

  2. А.О. Бурдейний, С.О. Сташенко

  3. А. Г. Бондарчук, Т.Ю. Ільницька

Содержание выпуска 8 (144), 2023

  1. Т. І. Стеценко

  2. Тарас Левін

Содержание выпуска 6 (142), 2023

  1. Є. М. Денисов

  2. Є. М. Денисов

  3. О. О. Хаустова

  4. О. Аврамчук, О. Ніздрань, П. Блозва

Содержание выпуска 1, 2023

  1. Л. М. Єна, Г. М. Христофорова, О. Г. Гаркавенко

  2. М.В. Полівода

  3. Пол Булен

Выпуски текущего года

Содержание выпуска 1, 2024

  1. І. М. Карабань, І. Б. Пепеніна, Н. В. Карасевич, М. А. Ходаковська, Н. О. Мельник, С.А. Крижановський

  2. А. В. Демченко, Дж. Н. Аравіцька

  3. Л. М. Єна, О. Г. Гаркавенко,