Чи впливають статини на когнітивні порушення?

Н.К. Мурашко,
Національна медична академія післядипломної освіти імені П.Л. Шупика, м. Київ

Фактори, що сприяють розвитку серцево-судинних захворювань (ССЗ) та цереброваскулярної патології, це, насамперед, екологічний дисбаланс, урбанізація і прискорення життєвого ритму, нервова напруга, недостатня рухова активність, а також зростання захворюваності на цукровий діабет (ЦД) та артеріальну гіпертензію (АГ). Останнім часом все більш детально вивчається механізм дії статинів, які надають органопротективну, зокрема ангіопротективну дію.

На сьогодні широкого поширення набула концепція про важливу роль ендотелію як органу-мішені при розвитку АГ і атеросклерозу. Виділення поняття про дисфункції ендотелію змінило звичні погляди не лише на патогенез цього процесу, а й на підходи до терапії. Дисфункція ендотелію – найважливіший і перший етап розвитку атеросклеротичного процесу, розглядається як самостійний об’єкт медикаментозної корекції [1]. На даний час у літературі все частіше використовується термін «єдиний серцево-судинний континуум», а саме безперервний розвиток ССЗ – від факторів ризику до основних захворювань, їх ускладнень та загибелі пацієнта. Однією з найбільш частих причин, що ініціюють порушення функції ендотелію, є гіперхолестеринемія, тому гіполіпідемічні препарати, насамперед статини, складають основу патогенетичної терапії [2].

Бар’єрна роль ендотелію як активного органу визначає його головне призначення – підтримання гомеостазу шляхом регуляції рівноважного стану протилежних процесів: тонусу судин (вазодилатація та вазоконстрикція), анатомічної будови судин (синтез і пригнічення ростових факторів), гемостазу (синтез та інгібування фібринолітичних і агрегаційних факторів) і місцевого запалення (секреція протизапальних субстанцій). Системна терапія, спрямована на корекцію дисліпідемій і досягнення плейотропних ефектів, є дуже важливою. Препарати, що нормалізують жировий обмін в організмі людини (наприклад, статинів), слід застосовувати до уповільнення прогресування атеросклеротичного процесу, тобто стримувати виникнення і збільшення обсягу атеросклеротичних бляшок у всіх басейнах артеріальної системи. Крім того, передбачається, що вже наявні нестабільні бляшки під впливом фармакологічних засобів ущільнюються та, у кращому випадку, навіть зменшуються в об’ємі. На додаток в результаті застосування протисклеротичних препаратів знижується ймовірність розпаду бляшок, а отже, й емболії атероматозних мас у судини головного мозку.

Велику увагу необхідно приділяти пацієнтам з низьким і помірним серцево-судинним ризиком, з початковими стадіями таких судинних процесів, як АГ й атеросклероз. Досвід багатьох європейських країн, де останніми роками захворюваність на ішемічну хворобу серця (ІХС) знизилася майже удвічі, доводить, що зміна способу життя і зменшення факторів ризику, в тому числі рівня холестерину, уповільнює розвиток захворювання як до, так і після появи клінічних симптомів.

Відомо, що до 70-75% усіх випадків гострих порушень мозкового кровообігу мають ішемічний характер і безпосередньо пов’язані з гострою одномоментною або каскадною емболізацією тромботичних мас з лівих відділів серця або фрагментів розпаду атероматозних бляшок, розташованих у початкових відділах аорти.

Причинами утворення внутрисерцевих тромбів є:

• пороки серця;
• порушення серцевого ритму (фібриляція передсердь);
• ІХС (аневризми і великовогнищевий кардіосклероз стінок лівого шлуночка);
• порушення згортання крові (тромбофілії).

Причинами утворення атероматозних змін стінки аорти є:

• системні порушення ліпідного обміну – атеросклероз;
• неспецифічні запально-проліферативні захворювання (неспецифічний аорто-артеріїт);
• специфічні запальні захворювання аорти.

Клінічні спостереження показують, що попередження тромбоемболії у пацієнтів з внутрішньосерцевим тромбозом практично не можливе. Покращення функціонального стану ендотелію судин на тлі терапії статинами пов’язують не лише з їх основною дією, але й із плейотропними ефектами. До таких ефектів також відносяться: зменшення агрегації тромбоцитів, тромбогенність, активація фібринолізу, зниження гіпертрофії лівого шлуночка, антипроліферативний (відносно гладком’язевих клітин), протизапальний, антиаритмічний, антихолелітіазний та ін.

При аналізі 26 досліджень з використанням статинів (95 тис. пацієнтів) було доведено, що ризик розвитку інсульту при їх призначенні знижується з 3,4 до 2,7% [3]. Це в основному зумовлено зниженням ризику нефатальних інсультів з 2,7 до 2,1%. Оглядовий аналіз включав результати Heart Protection Study, де оцінювалася ефективність статинів при вторинній профілактиці [4].

Першим дослідженням, що продемонструвало достовірне зниження частоти інсульту при застосуванні статинів у пацієнтів без ІХС, стало ASCOT-LLA. Дослідження включало 10 305 пацієнтів з АГ, без ІХС, але не менш ніж із трьома факторами ризику ІХС та АГ. Було показане достовірне зниження частоти фатального чи нефатального інсульту на 27% (95% довірчий інтервал [ДІ] 4-44; р = 0,024).

Відомо, що ЦД є вираженою причиною ризику інсульту. У дослідженні CARDS взяли участь 2838 хворих на ЦД, як мінімум, з одним фактором ризику ССЗ і без наявності кардіоваскулярної патології або інсульту в анамнезі. У зв’язку із чітко продемонстрованою користю застосування статинів у пацієнтів із ЦД Американська асоціація серця і рада при Американській асоціації інсульту ще 2006 р. видали рекомендації, згідно з якими з метою зниження ризику інсульту в осіб із ЦД, особливо за наявності інших факторів ризику ССЗ, слід призначати лікування статинами разом з ретельним контролем АГ. На відміну від HPS та інших досліджень з вивчення статинів, в яких первинною метою була оцінка впливу статинів на частоту клінічних проявів ІХС, а інсульт був вторинною кінцевою точкою, завданням дослідження SPARCL було показати вплив інтенсивної терапії статинами на зниження ризику повторного інсульту.

На сьогодні ведуться дискусії щодо впливу статинів на когнітивну функцію і когнітивні порушення, а епідеміологічні дані виявилися суперечливими [1-3]. Однак у деяких проспективних дослідженнях мав місце значно нижчий ризик деменції або розвитку хвороби Альцгеймера (ХА) у пацієнтів, що приймали статини [4-13]. У дослідженнях Ancelin et al. (2012) та Zandi et al. (2005) показано достовірну відсутність зв’язку між прийомом статинів і ризиком розвитку деменції [14, 15]. Rockwood et al. (2002), Li й Shofer (2010) проаналізували дані залежності від віку, внаслідок чого був доведений позитивний ефект у пацієнтів до 80 років [8 , 9].

У дослідженнях Rosenberg et al. (2008) і Masse et al. (2005) доведене достовірне зниження когнітивних порушень у пацієнтів з ХА, які використовували статини [16, 17]. За даними робіт Sano et al. (2011) та Feldman et al. (2010), у багатоцентрових клінічних дослідженнях при оцінці нейропротекторного ефекту статинів у лікуванні пацієнтів з ХА не показано їх тривалої ефективності, хоча припускають, що імуномодулююча терапія є успішною у разі наявності легкої та помірної стадії когнітивних порушень, тому що така патологія, як ХА сприяє розвитку необоротної деменції [18, 19].

На підтримку раннього достовірного ефективного використання статинів, деякі дослідження показали, що у пацієнтів похилого віку без деменції при прийомі цих препаратів спостерігалося покращення когнітивних функцій [4, 13, 20, 21]. Наприклад, за даними Bettermann et al. (2012), аналіз клінічного дослідження продемонстрував ефективність екстракту гінкго білоба у 3069 пацієнтів віком ≥ 75 років, де деменція і когнітивна функція були первинними кінцевими точками [4]. За даними короткої шкали для оцінки психічного статусу (МMSE) і шкали хвороби Альцгеймера (ADAS-сog), доведено більш повільні темпи зниження пізнавальних функцій у пацієнтів, які приймають статини, при нормальному когнітивному функціонуванні на початку дослідження. Проте в осіб з помірними когнітивними розладами на початку дослідження достовірного впливу на швидкість зниження пізнавальних функцій не продемонстровано.

У багатоцентрових рандомізованих дослідженнях за участю осіб без деменції, які застосовували статини, аналіз розвитку когнітивних порушень показав негативний результат, а пізнавальну функцію оцінювали як кінцеву точку в популяції із ССЗ або значимими факторами ризику їх розвитку [14, 23-25]. Аналіз виникнення когнітивних розладів у 6830 пацієнтів протягом 7 років, 16% з яких використовували статини, продемонстрував, що достовірних відмінностей покращення зорової пам’яті, швидкості уваги отримано не було [14]. Враховуючи отримані суперечливі результати, проведення додаткових досліджень з оцінки впливу статинів на когнітивні функції є виправданим.

За даними американських вчених, оцінку впливу статинів на когнітивне функціонування було проаналізовано у вибірці з більш ніж 5 тис. учасників дослідження Національного інституту здоров’я (NIH), Національного інституту з проблем старіння (NIA) та Центру хвороби альцгеймера (ADCs). Згідно з щорічним звітом, показники Єдиної бази даних (UDS), стандартизованої оцінки та протоколів даних, що підтримуються ADCs, свідчили про позитивний вплив статинів на пізнавальні функції протягом їх тривалого використання [27, 28]. Слід враховувати, що оцінювалося застосування таких статинів, як симвастатин (41%), аторвастатин (37%), ловастатин (10%), правастатин (6%), розувастатин (5%) і флувастатин (1%).

До показників, які впливають на ефективність статинів, відносять наступні:

• вік;
• стать;
• освіта;
• наявність в анамнезі ЦД;
• АГ;
• хвороби серця (інфаркт міокарда, фібриляція передсердь, серцева недостатність);
• інсульт або транзиторна ішемічна атака;
• депресія протягом останніх двох років.

Використання лінійної регресійної моделі показало достовірну взаємодію між тривалістю лікування і часом використання статинів (р < 0,001; для моделі лінійної регресії р = 0,006) у пацієнтів з нормальним когнітивним функціонуванням на початку дослідження. Застосування логістичної моделі продемонструвало недостовірний зв’язок між тривалістю терапії і часом прийому статинів (р = 0,92 ) [27, 29].

Важливі дані були отримані при аналізі наявності аполіпопротеїну Е (APOE), де пацієнти були розділені відповідно до присутності або відсутності АРОЕ4. За даними MMSE, більш значний захисний ефект статинів мав місце у пацієнтів з нормальною пізнавальною функцією на початку дослідження без наявності АРОЕ4, хоча й не був достовірним (р = 0,08 vs. p = 0,95). В осіб із когнітивними порушеннями достовірну захисну дію спостерігали у пацієнтів без наявності АРОЕ4 (р = 0,03). Був зроблений висновок, що у пацієнтів з пізнавальною дисфункцією статини достовірно не впливають на її зниження із плином часу незалежно від АРОЕ-генотипу, тому необхідне проведення наступного аналізу.

Актуальність широкого застосування комплексної терапії пов’язана з тим, що останніми роками відзначене збільшення числа осіб з гострою та хронічною церебральною ішемією. У 2013 р. у Росії стартувала програма первинної профілактики ССЗ на поліклінічному етапі» PREVENTAR для раннього виявлення пацієнтів з низьким і помірним серцево-судинним ризиком та корекції цих факторів ризику з метою зниження захворюваності й смертності від ССЗ. На базі медичних центрів проходить обстеження населення у віці 20-40 років з метою раннього виявлення факторів ризику розвитку атеросклерозу і його ускладнень (популяризація проблеми, інформування населення, визначення рівня холестерину, вимірювання артеріального тиску, індексу маси тіла). Зниження рівня холестерину в плазмі крові з використанням статинів асоціюється із зменшенням ризику ССЗ і когнітивних розладів, а нейропротекція препаратів пояснюється широким спектром інших механізмів, таких як протизапальний, антиоксидантний і антитромботичний, на додаток до плейотропних ефектів регуляції експресії генів, функції клітин і мембран.

У лікуванні «передінсультної» коморбідності цереброваскулярних захворювань використовують «жорсткі» статини, «післяінсультної» – рослинні статиноподібні засоби (Афанасьєв В.В., 2014). На сьогодні з’явився новий препарат рослинного походження під назвою летіум (Франція). До складу летіуму входить екстракт дріжджів з червоного рису у дозі 250 мг (що еквівалентно 10 мг монаколіну К) і екстракт листя гінкго білоба по 50 мг.

Монаколін К демонструє антиатеросклеротичний ефект: знижує синтез і посилює розпад холестерину, зменшує концентрацію ліпопротеїдів низької щільності (ЛПНЩ) та підвищує – ліпопротеїдів високої щільності (ЛПВЩ), які мають антиатерогенну дію (попереджає дегенеративні зміни стінок судин). Екстракт листя гінкго білоба покращує мозковий, коронарний і периферичний кровообіг, покращує реологічні властивості крові і сприяє зниженню когнітивних порушень.

Летіум – природна альтернатива для зниження холестерину в крові та захисту судин. Летіум рекомендовано приймати по 1 капсулі на добу незалежно від прийому їжі протягом, як мінімум, 3 місяців. Використовують летіум як доповнення до дієти для зниження підвищеного рівня загального холестерину при атеросклерозі, хронічній недостатності мозгового та периферійного кровообігу, для первинної профілактики ІХС та гіпертонічної хвороби. Як природна альтернатива летіум може використовуватись у разі коли пацієнти погано переносять статини, тому що протипоказаннями летіуму є тільки індівідуальна чутливість до будь-якого компоненту, вагітність та годування грудьми.

Характеризуючи летіум, розглянемо більш детально його склад. Червоний ферментований рис отримують ферментацією білого рису мікроскопічним грибом Monascus purpureus. Червоний ферментований рис широко використовують в азіатських країнах. У Китаї протягом століть його застосовували як продукт, що сприяв нормалізації кровообігу, також здавна відомі його властивості позитивно впливати на профіль з гіперхолестеринемією. Окрім того, червоний ферментований рис активно використовують в Америці. Американська кардіологічна асоціація рекомендує цей продукт як доповнення до дієти. Червоний ферментований рис містить біологічно активну речовину – монаколін К. Перше дослідження цієї речовини було проведене в Китаї та тривало 8 тижнів. Спостерігалося зниження рівня холестерину на 23%, холестерину ЛПНЩ – на 31%, тригліцеридів (ТГ) – на 34% та підвищення рівня ЛПВЩ на 20%. В інше дослідження тривалістю 12 тижнів були включені 83 пацієнти з гіперхолестеринемією. В групі лікування рівень загального холестерину був на 18% нижче порівняно з плацебо, ЛПНЩ знизилися на 23%, тригліцериди – на 16%.

На додаток, у США було виконане подвійне сліпе контрольоване плацебо проспективне рандомізоване дослідження тривалістю 12 тижнів. У ході спостереження оцінювали гіполіпідемічні ефекти червоного ферментованого рису порівняно з дієтою. Так, були розглянуті 83 здорові особи (46 чоловіків та 37 жінок) віком 34-78 років з гіперліпідемією, із загальним холестерином – 5,28-8,74 ммоль/л (204-338 мг/дл), холестерином ЛПНЩ – 3,31-7,16 ммоль/л (128-277 мг/дл), ТГ – 0,62-2,78 ммоль/л (55-246 мг/дл) і холестерином ЛПВЩ – 0,78-2,46 ммоль/л (30-95 мг/дл), що не приймали гіполіподемічних препаратів.

Критеріями оцінки були: рівень загального холестерину, ТГ, ЛПВЩ і холестерину ЛПНЩ. Згідно з отриманими результатами, червоний ферментований рис значно знижує загальний рівень холестерину, холестерину ЛПНЩ та ТГ [31].

Діючу речовину монаколін К, що входить до складу летіуму, рекомендовано до прийому Європейським органом з контролю безпеки та якості (EFSA). EFSA дає наукові висновки та рекомендації для прийняття Європейським Союзом рекомендацій з управління ризиками. Висновки EFSA лежать в основі європейської системи безпеки продуктів.

Висновок EFSA з монаколіну К: «Монаколін К сприяє підтримці нормального рівня холестерину в крові. Для того щоб отримати заявлений ефект, потрібно приймати монаколін К у дозі 10 мг. Препарати, які містять монаколін К по 10 мг, слід вживати щодня» (Регламент ЕС № 1924/2006).

Інша діюча речовина летіуму – це гінкго білоба у дозі 50 мг. Екстракт гінкго білоба має виражену антиоксидантну, спазмалітичну та антиагрегантну дію.

Таким чином, представлені дослідження підтверджують позитивний ефект використання статинів у осіб з нормальними пізнавальними функціями, але не з когнітивними порушеннями. Додаткові дані про те, що статини можуть захистити від когнітивної дисфункції, повинні пом’якшити побоювання з приводу широкого використання статинів у пацієнтів похилого віку через можливі побічні ефекти препаратів у вигляді зниження пізнавальних функцій, які були зареєстровані в рідкісних випадках. На даний час використання летіуму, до складу якого входить 10 мг монаколіну К у дозі (витяжка 250 мг екстракту дріжджів з червоного рису) та 50 мг екстракту листя гінкго білоба, на тлі коморбідності патологічного процесу може вирішити проблему первинної профілактики ССЗ та їх ускладнень і є природною альтернативою для зниження холестерину в крові у разі потреби.

Список літератури знаходиться в редакції.