сховати меню

Эффективность мельдония в уменьшении электрической нестабильности сердца у пациентов с ишемическим инсультом

 

 

А.А. Абдуллаев, А.Д. Магомедова, У.А. Исламова, З.Р. Умаханова,
Дагестанская государственная медицинская академия 

Вструктуре смертности вследствие болезней кровообращения ведущее место занимают ишемическая болезнь сердца (ИБС) (68%) и мозговой инсульт (27%) [1]. Нарушение кровоснабжения головного мозга инициирует каскад метаболических реакций, среди которых ключевую позицию занимают процессы свободно-радикального окисления белков, нуклеиновых кислот и липидов активными формами кислорода. Ишемия и повреждение ткани мозга приводят к некомпенсированной активации процессов перекисного окисления липидов, что вызывает гибель нейронов вследствие апоптоза и некроза. При инсульте сердце и мозг имеют два взаимосвязанных аспекта: с одной стороны, инсульт развивается в результате заболеваний сердца, с другой – дисфункция сердца наблюдается при остром инсульте [2-4]. Для него наиболее характерны изменения конечной части желудочкового комплекса электрокардиограммы (ЭКГ), в частности, выраженное увеличение продолжительности и амплитуды зубца Т, его уширение, инверсия, увеличение зубца U, слияние зубцов T и U. Отмечается удлинение интервала QT. Возможны подъем или депрессия сегмента ST, создающие картину «псевдо-инфарктной» кривой. Тропонин является высокочувствительным и специфичным маркером некроза миокарда, его уровень повышается у некоторых пациентов после острого нарушения мозгового кровообращения в 10% случаев [5].

Одной из частых причин смерти при ишемическом инсульте (ИИ) могут быть различные нарушения сердечного ритма или острая ишемия миокарда, в связи с чем актуальность приобретает своевременная и ранняя диагностика электрической нестабильности сердца, а также ее вторичная профилактика. В последние годы все более широкое развитие получает метод ЭКГ высокого разрешения (ЭКГ ВР), позволяющий диагностировать поздние потенциалы желудочков (ППЖ) [6-7].

Несмотря на появление новых антиангинальных средств, постоянное совершенствование их фармакокинетики и фармакодинамики, эффективность традиционных препаратов является недостаточной. Включение мельдония (Милдронат; Гриндекс, Латвия; Фармстандарт, Россия) в состав комплексной терапии пациентов с ИИ представляется оправданным, учитывая его способность блокировать синтез карнитина из гамма-бутиробетаина за счет конкурентного ингибирования фермента гамма-бутиробетаин-гидроксилазы, снижать карнитин-зависимый транспорт жирных кислот в митохондрии и тормозить их окисление [8-9]. Это приводит к сокращению потребности клетки в кислороде и увеличивает ее устойчивость в период ишемии [10-12]. Также была доказана противоишемическая эффективность Милдроната при стабильной стенокардии и хронической сердечной недостаточности, при которой установлена способность препарата улучшать сократительную функцию миокарда [13-15].

Было проведено исследование, цель которого состояла в изучении эффективности мельдония в составе комплексной терапии пациентов с ИИ в устранении нарушений реполяризации желудочков и уменьшении электрической нестабильности сердца.

Материалы и методы исследования

В открытое рандомизированное неконтролируемое исследование включено 46 пациентов с острым ИИ, наблюдавшихся в неврологическом отделении Республиканской больницы № 2 (Республика Дагестан). Характер и локализация ИИ у всех больных были подтверждены при компьютерной томографии.

Исследование соответствовало требованиям Хельсинкской декларации. У всех пациентов было получено добровольное письменное информированное согласие на участие в клиническом исследовании после ознакомления с условием его проведения. Протокол исследования одобрен Этическим комитетом ГБОУ ВПО «Дагестанская государственная медицинская академия» МЗ РФ.

Критерии включения в исследование: добровольное информированное письменное согласие пациента либо его законного представителя на участие в исследовании; подтвержденный компьютерной либо магнитно-резонансной томографией ИИ; нарушение реполяризации желудочков на ЭКГ (подъем сегмента ST более 2 мм; депрессия сегмента ST более 1 мм; отрицательный, симметричный зубец Т; уширенный, необычно высокой амплитуды положительный зубец Т).

Критерии исключения из исследования: отказ больных от участия в исследовании; аллергические реакции на препарат мельдония в анамнезе; участие в любом другом исследовании; наличие в анамнезе заболеваний разных систем в стадии декомпенсации; алкоголизм.

Критерии выхода из исследования: появление побочных действий лекарственных средств; отказ от продолжения исследования и лечения; несоблюдение режима приема препаратов.

Пациенты, соответствовавшие вышеперечисленным критериям, методом случайных чисел были рандомизированы в две группы. Средние дозировки препаратов стандартной терапии (антигипертензивные средства, антиоксиданты, антикоагулянты, антиагреганты) в обеих группах существенно не отличались.

Больным 1 -й группы (n = 25) в дополнение к стандартной терапии назначали мельдоний (Милдронат) в дозе 1,0 г/сут однократно внутривенно. Пациенты 2-й группы (n = 21) получали только стандартное лечение (антигипертензивные препараты, нейропротекторы, антиоксиданты, антикоагулянты, антиагреганты). Испытуемое контролируемое лечение и наблюдение проводили в течение 10 дней. Степень тяжести ИИ выявляли по шкале тяжести инсульта Национального института здравоохранения США (NIHSS) [16].

У всех больных регистрировали ЭКГ в 12 стандартных отведениях в динамике, а также проводили суточное мониторирование ЭКГ по Холтеру. У каждого пациента оценивали число и продолжительность эпизодов безболевой ишемии, динамику частоты сердечных сокращений, наджелудочковой и желудочковой экстрасистолии. Исходно сразу при поступлении и повторно через 24 часа из локтевой вены производили забор 5 мл крови для определения уровня тропонина I в плазме крови иммуноферментным методом с помощью набора реактивов «Siemens» (Россия). Референсные значения, установленные для используемого набора реагентов, составили 0-0,3 нг/мл.

Помимо оценки результатов общеврачебного и лабораторных методов исследования (клинические анализы крови и мочи, общий холестерин), исходно и через 10  дней лечения у всех пациентов регистрировали ЭКГ ВР на скорости 50 и 25 мм/с с помощью компьютерной программы «Полиспектр-анализ» («НейроСофт», Иваново) в течение 5 минут в положении лежа. Исследуемыми параметрами являлись: общая продолжительность усредненного фильтрованного комплекса QRS – TotQRS, продолжительность колебаний с амплитудой < 40 мкВ в конечной части комплекса QRS – LAS40 и среднеквадратичная амплитуда его последних 40 мс – RMS40. Наличие ППЖ определяли по двум критериям из трех: TotQRS > 114 мс, LAS40 > 38 мс и RMS40 < 20 мкВ.

Статистический анализ полученных данных проводился при помощи статистического пакета Statistica 6.0 (StatSoft Inc., США). Выбор методов статистической обработки определялся характером распределения признаков, типом данных и дизайном исследования. Результаты представлены в виде средних значений и стандартной ошибки среднего (M ± m). Для сравнения двух независимых групп по одному признаку использовали U-критерий Манна – Уитни, для зависимых групп – t-критерий Вилкоксона. Статистическую значимость различий или эффект сдвига, обусловленный лечением, оценивали на уровне р < 0,05.

Результаты исследования

Клинико-демографическая характеристика пациентов изучаемых групп представлена в таблице 1.

pic-9187650303.jpg 

Сформированные в результате рандомизации группы были сравнимы по возрасту, полу, избыточной массе тела, фоновым и сопутствующим заболеваниям, уровню артериального давления (АД) и основным биохимическим параметрам (холестерин, креатинин, мочевина, аланиновая и аспарагиновая аминотрансферазы).

По данным компьютерной томографии, у 44 (95,7%) лиц с ИИ поражения мозга локализовались в больших полушариях, у 2 (4,3%) – в мозжечке, у 17 (37,0%) – в левом и у 29 (63,0%) – в правом полушариях мозга. У 14 (30,4%) пациентов очаги инфаркта мозга локализовались в бассейне кровоснабжения средней мозговой артерии слева, у 24 (52,2%) – справа, у 2 – в бассейне кровоснабжения левой средней и левой задней мозговых артерий, у 3 – в правых средней и задней мозговых артериях, у 2 – в бассейне кровоснабжения правой задней мозговой артерии, и у одного инфаркт мозга локализовался в левой задней мозговой артерии.

В обеих группах наблюдения пациентов с ИИ выявлено улучшение клинического состояния, устранение реполяризационных нарушений на ЭКГ, уменьшение уровня содержания маркеров некроза, продолжительности и частоты регистрации эпизодов безболевой ишемии миокарда, ППЖ, определяющих электрическую нестабильность сердца. Более выраженные положительные изменения клинического состояния и других лабораторных и электрофизиологических показателей имели место у больных 1-й группы, о чем также свидетельствовало уменьшение числа баллов по шкале NIHSS, отражающее позитивную динамику тяжести состояния пациентов.

В течение 10-дневного лечения мельдонием (Милдронат) существенных изменений показателей углеводного, липидного обмена и системного воспаления не выявлено. У одного больного было зарегистрировано побочное явление в виде транзиторного снижения АД. Однако коррекция антигипертензивной терапии позволила продолжить лечение и не уменьшать дозы препарата. Умер один пациент с обширным инфарктом, охватывающим лобно-теменно-височную область мозга.

Незначительное повышение уровня содержания тропонина I (0,35-1,9 нг/мл) в 1-е сутки определялось у 12 (26,1%) больных, на 2-й день этот показатель колебался в пределах 0,35-1,45 нг/мл. Повышение уровня тропонина I до 1,9 нг/мл отмечалось у одного больного с обширным инфарктом мозга и летальным исходом. Средний уровень тропонина I при поступлении составил 0,28 ± 0,53 нг/мл, через сутки – 0,23 ± 0,3 нг/мл. Динамика по непараметрическому критерию Вилкоксона имела статистически значимый характер (р = 0,006). Более статистически значимая динамика уровня тропонина I имела место в 1-й группе (р = 0,028), тогда как во 2-й этот показатель существенно не изменился (р = 0,082). Связь между тяжестью состояния больных по шкале NIHSS и уровнем тропонина I исходно была статистически значимой (rgamma = 0,31; р  = 0,0096) (рисунок).

pic-4602948580.jpg 

Полученные данные свидетельствуют о том, что у большинства больных имеется незначительное увеличение в плазме крови содержания тропонина I, которое повышается в динамике у больных с тяжелым инсультом. У большинства лиц с острым инсультом определяется повышенное содержание маркера некроза миокарда без клинических признаков острого коронарного синдрома. В 1-й группе больных отмечен больший положительный эффект: нарушения реполяризации желудочков были устранены у 21 (84%) пациента, тогда как во 2-й группе – у 6 (28%) (χ2 = 12,3; р = 0,0005).

На ЭКГ у 10 (21,7%) пациентов наблюдались незначительные подъемы сегмента ST в правых грудных отведениях, у 6 (13,0%) – косонисходящая депрессия сегмента ST > 1 мм на протяжении более 0,1 секунды в I и аVL отведениях (табл. 2). У 20 (43,5%) пациентов регистрировался отрицательный и у 26 (56,5%) – остроконечный высокоамплитудный зубец Т. Выявлено, что статистически значимая зависимость имеется лишь между подъемом сегмента ST в грудных отведениях при поступлении и содержанием тропонина I через 24 часа (р = 0,043).

pic-3926460975.jpg 

Исходно существенной разницы средних значений всех показателей ЭКГ ВР у пациентов обеих групп не обнаружено (табл. 3). В 1-й группе наблюдалось более выраженное изменение показателей ЭКГ ВР: уменьшилась продолжительность усредненного фильтрованного комплекса QRS, колебаний с амплитудой менее 40 мкВ в конечной части комплекса QRS и увеличилась среднеквадратичная амплитуда последних 40 мс фильтрованного комплекса QRS. Следовательно, уменьшение числа пациентов, у которых регистрировались ППЖ, более выражено, чем во 2-й группе.

pic-5344072515.jpg 

У пациентов 1-й группы по результатам суточного мониторирования ЭКГ статистически значимо уменьшились средняя длительность и число эпизодов безболевой ишемии миокарда (p < 0,05), депрессия сегмента ST и частота регистрации экстрасистолий (табл. 4). Во 2-й группе также произошли несущественные положительные сдвиги: уменьшились число и средняя длительность эпизодов безболевой ишемии миокарда, а также количество лиц с суправентрикулярными и желудочковыми экстрасистолами (p > 0,05).

pic-4414535779.jpg 

Обсуждение

При гипоперфузии мозга выявляются: замедление мозгового кровообращения, уменьшение содержания кислорода и глюкозы в крови, сдвиг метаболизма глюкозы в сторону анаэробного гликолиза, лактатацидоз, гиперосмолярность, капиллярный стаз, склонность к тромбообразованию, деполяризация клеток и клеточных мембран, активация микроглии, которая начинает вырабатывать нейротоксины, что наряду с другими патофизиологическими процессами приводит к гибели клеток и появлению маркеров некроза миокарда в крови [2‑4, 17]. Данные теоретические предпосылки позволили сформулировать в последние годы требование к идеальному нейропротектору как средству, ослабляющему действие гипоксии путем поддержания энергопродукции в системе митохондриального окислительного фосфорилирования, способствующего активации аэробного пути окисления глюкозы. Наиболее близок к этому требованию p-fox ингибитор свободных жирных кислот мельдоний – 3-(2,2,2-триметилгидразин)-пропионат, который, являясь обратимым ингибитором гамма-бутиробетаингидроксилазы, катализирующей конверсию гамма-бутиробетаина в карнитин, уменьшает интенсивность бета-окисления свободных жирных кислот посредством предотвращения поступления их в митохондрии. Ограничение транспорта через мембраны митохондрий только длинноцепочечных жирных кислот сопровождается относительным возрастанием роли гликолиза с соответственным увеличением эффективности процесса энергообразования и одновременным уменьшением образования свободных радикалов [9-12].

Как и всем p-FOX-ингибиторам, мельдонию присуща высокая антиишемическая эффективность. В проведенном исследовании он статистически значимо уменьшил продолжительность и число эпизодов безболевых ишемий миокарда, а также частоту экстрасистолий у пациентов с ИИ, что способствует повышению электрической стабильности сердца. Это согласуется с результатами других исследований последних лет при стенокардии и аортокоронарном шунтировании [13, 18-20]. Отмечено положительное действие его на толерантность к физической нагрузке, уменьшение клинических проявлений стенокардии, снижение потребления нитратов.

В настоящее время установлено, что субстратом возникновения и регистрации ППЖ служат электрофизиологическая и анатомическая неоднородность миокарда, когда здоровые кардиомиоциты перемежаются с ишемизированными или с участками некроза и фиброза на фоне повторных обострений длительно текущей ИБС [6-7]. В исследовании у пациентов с ИИ была выполнена попытка снизить электрическую нестабильность сердца посредством добавления к стандартной терапии мельдония (Милдронат). Основная задача заключалась в предупреждении ишемии и повреждения миокарда, которые могли создать электрофизиологическую неоднородность миокарда при обострении ИБС в сочетании с уже развившимся инфарктом мозга.

Абсолютное большинство работ посвящено анализу значения ППЖ в оценке риска развития фатальных аритмий. Так, R. Pedretti et al. отметили, что наличие ППЖ увеличивает вероятность развития жизнеопасных нарушений ритма в пять раз, а увеличение инструментального критерия (QRSd > 106 мс) повышает значение относительного риска в девять раз [21]. Регистрация ППЖ, выступающих в качестве маркеров ишемии миокарда, имеет предсказательную ценность в отношении развития нарушений ритма, повышает уровень прогнозирования нежелательного развития заболевания и позволяет выделить группу лиц с повышенным риском смерти. С их помощью можно дополнить диагностику процессов, происходящих в кардиомиоцитах, а также оценить их динамику [10].

Выводы

Таким образом, включение мельдония (Милдронат) в стандартную терапию у пациентов с ИИ в острый период способно привести к улучшению клинического состояния, устранению реполяризационных нарушений на ЭКГ, а также уменьшению частоты регистрации ППЖ и эпизодов безболевой ишемии миокарда. Это может внести весомый вклад в повышение электрической стабильности и профилактику аритмий сердца.

Список литературы находится в редакции.

Рациональная фармакотерапия в кардиологии. – 2014. – 10 (1). – С. 43-48.

Наш журнал
у соцмережах:

Випуски за 2014 Рік

Зміст випуску 2-1, 2014

Зміст випуску 9-10 (64), 2014

Зміст випуску 7 (62), 2014

Зміст випуску 6 (61), 2014

Зміст випуску 5 (60), 2014

Зміст випуску 4 (59), 2014

Зміст випуску 3 (58), 2014

Зміст випуску 1 (56), 2014

Випуски поточного року

Зміст випуску 5 (116), 2020

  1. Т. О. Скрипник

  2. Н.А.Науменко, В.И. Харитонов

  3. Ю. А. Крамар

  4. В.И.Харитонов, Д.А. Шпаченко

  5. Н.В. Чередниченко

  6. Ю.О. Сухоручкін

  7. Ю. А. Крамар

  8. Н. К. Свиридова, Т. В. Чередніченко, Н. В. Ханенко

  9. Є.О.Труфанов

  10. Ю.О. Сухоручкін

  11. О.О. Копчак

  12. Ю.А. Крамар

Зміст випуску 4 (115), 2020

  1. Ю.А. Бабкина

  2. І.І. Марценковська

  3. Ю. А. Крамар, Г. Я. Пилягіна

  4. М. М. Орос, В. В. Грабар, А. Я. Сабовчик, Р. Ю. Яцинин

  5. М. Селихова

  6. Ю. О. Сухоручкін

Зміст випуску 3 (114), 2020

  1. Ю.А. Бабкина

  2. Ю.А. Бабкіна

  3. О.С. Чабан, О.О. Хаустова

  4. О. С. Чабан, О. О. Хаустова

  5. Ю. О. Сухоручкін

Зміст випуску 1, 2020

  1. А.Е. Дубенко

  2. Ю. А. Бабкина

  3. Ю.А. Крамар, К.А. Власова

  4. Ю. О. Сухоручкін

Зміст випуску 2 (113), 2020

  1. Ю.А. Бабкина

  2. Л. А. Дзяк

  3. Ф. Є. Дубенко, І. В. Реміняк, Ю. А. Бабкіна, Ю. К. Реміняк

  4. А. В. Демченко, Дж. Н. Аравицька

  5. Ю. А. Крамар

  6. П. В. Кидонь

Зміст випуску 1 (112), 2020

  1. Ю.А. Бабкина

  2. Ю.А. Крамар

  3. М.М. Орос, В.В. Грабар

  4. В.И. Харитонов, Д.А. Шпаченко

  5. L. Boschloo, E. Bekhuis, E.S. Weitz et al.