Эффективность и безопасность глутаматергической терапии при деменции

На сегодняшний день одной из важнейших задач современной фармакологии является разработка новых эффективных и безопасных средств для лечения деменции. Особенностью патогенетических изменений, независимо от клинической формы деменции, является поражение головного мозга на всех структурно-функциональных уровнях, которое приводит к ранней инвалидизации пациента и трудностям в выборе рациональной фармакотерапии.

В качестве патогенетической стратегии медикаментозного лечения наибольшую поддержку получила холинергическая терапия, которая базируется на доказательствах о том, что в патогенезе когнитивного дефицита и формировании синдрома слабоумия определенную роль играют дегенерация холинергических нейронов и значительное снижение уровня ацетилхолина в коре и подкорковых структурах. Ингибиторы ацетилхолинэстеразы (иАХЭ) достаточно успешно применяются для лечения пациентов, страдающих болезнью Альцгеймера (БА), а также при других формах деменций. иАХЭ являются препаратами выбора для лечения больных, у которых в клинической картине доминирует когнитивный дефицит. Однако в ряде случаев их эффективность недостаточна для торможения дементного процесса, к тому же иАХЭ оказывают минимальное влияние на поведенческие и психоэмоциональные расстройства, которые весьма часто наблюдаются у пациентов с деменцией.

В последнее время появились данные, которые свидетельствуют о том, что патогенез многих психических расстройств ассоциируется с повышенной активностью глутаматергической системы, в связи с чем исследователи обратили внимание на другой ведущий в патогенезе деменций нейромедиатор – глутамат. Это достаточно простая по структуре молекула глутаминовой кислоты, которая представляет собой наиболее распространенный возбуждающий нейротрансмиттер в центральной нервной системе. Глутаматергические механизмы представлены приблизительно в 40% нервных клеток. Глутамат накапливается в пресинаптических пузырьках (везикулах) химических синапсов. Нервный импульс запускает высвобождение глутамата из пресинаптического нейрона. На постсинаптическом нейроне глутамат связывается с постсинаптическими N-метил-D-аспартатными (NMDA) рецепторами, что приводит к их активации. Благодаря участию последних в синаптической пластичности, глутамат вовлечен в такие когнитивные функции, как обучение и память. Именно поэтому одной из самых актуальных задач нейрофармакологии и клинической медицины стал поиск препаратов с направленной антиглутаматергической активностью, прежде всего антагонистов NMDA-рецепторов. Однако наибольшую сложность при разработке такой группы лекарственных средств представляла необходимость сохранения нормального физиологического уровня глутаматергической нейротрансмиссии при одновременном подавлении патологической гиперактивности NMDA-рецепторов. В связи с этим необратимые высокоаффинные блокаторы NMDA-рецепторов, которые тотально подавляли глутаматергические процессы и ассоциировались с тяжелыми побочными явлениями, не дошли до стадии развернутых клинических испытаний. Данная проблема решилась после введения в клиническую практику мемантина, который является неконкурентным низкоаффинным антагонистом NMDA-рецепторов и одновременно агонистом амино-3‑гидрокси-5-метилизоксазол-4-пропионата (АМРА) глутаматных рецепторов. Кроме того, мемантин повышает выделение биогенных аминов и ингибирует их обратный захват.

В начале 60-х гг. ХХ ст. мемантин был синтезирован как препарат для снижения уровня глюкозы в крови, однако он не оправдал возложенные на него надежды (Gerzon et al., 1963). Позже исследователи отметили способность мемантина воздействовать на центральную нервную систему, и в 1986 г. в Германии были проведены клинические испытания эффективности этого препарата в лечении деменции. Однако только в 1989 г. было установлено, что по механизму терапевтического действия мемантин является именно антагонистом NMDA‑рецепторов (Bormann, 1989; Parsons еt al., 1999).

В последующем было проведено множество исследований, результаты которых свидетельствуют о том, что мемантин является эффективным средством в лечении деменции, в том числе БА, как в качестве монотерапии, так и в комбинации с другими препаратами и обладает благоприятным профилем безопасности.

Так, в исследовании Winblad и Poritis (1999) эффективность мемантина в сравнении с плацебо изучалась у 166 пациентов с выраженной деменцией (менее 10 баллов по краткой шкале оценки психического статуса [MMSE]) в течение 12 недель. Применение мемантина в дозе 10 мг/сут ассоциировалось с достоверным улучшением состояния больных по шкале общего клинического впечатления для оценки изменений (CGI-C) и сопровождалось тенденцией к улучшению по рейтинговой шкале оценки поведения у пожилых людей (BGP). В ходе исследования был сделан вывод, что прием мемантина связан с увеличением функциональной активности и степени самостоятельности у лиц с тяжелой деменцией.

Помимо этого, в исследовании Reisberg et al. (2003) изучалась эффективность мемантина в сравнении с плацебо у 181 пациента с умеренной или выраженной деменцией. При приеме мемантина в дозе 10 мг дважды в день в течение 28 недель было отмечено достоверное улучшение показателей по шкале оценки тяжести когнитивных функций (SIB) и шкале оценки состояния пациента на основании впечатления врача и лиц, осуществляющих уход (CIBIC+). Таким образом, на основании результатов исследований 1999 и 2003 гг. мемантин был одобрен к применению при деменции в США.

Кроме того, Orgogozo et al. в 2002 г. опубликовали результаты многоцентрового рандомизированного двойного слепого контролируемого плацебо 28-недельного исследования, проведенного в 50 центрах Франции, Бельгии и Швейцарии. В исследование был включен 321 пациент с сосудистой деменцией: у 80% больных имелись мелкие очаги в белом веществе головного мозга, а у 30% – крупные постинсультные очаги (в сочетании с мелкими или изолированно). Участники были рандомизированы для приема 10 мг мемантина дважды в день и плацебо. Эффективность терапии определяли с помощью нейропсихологического тестирования и CIBIC+. Через 28 недель терапии у больных, получавших мемантин, показатели шкалы оценки когнитивных функций при болезни Альцгеймера (ADAS-cog) значительно улучшились по сравнению с группой плацебо: у пациентов при приеме мемантина средний балл увеличился в среднем на 0,4 пункта, а в группе плацебо уменьшился на 1,6 пункта, таким образом, к концу исследования разность между группами составила 2 пункта. Аналогичные изменения наблюдались и по другим шкалам – MMSE, когнитивной шкале Gottfries – Brane – Steen и шкале наблюдения среднего медперсонала за пожилыми пациентами. Эффективность мемантина была более значительной у больных с большей выраженностью когнитивных нарушений. Помимо этого, у пациентов отмечалась хорошая переносимость мемантина; частота побочных эффектов в обеих группах была схожей.

Также в 2004 г. Santaguida et al. опубликовали результаты систематического обзора, в котором были проанализированы валидные исследования эффективности мемантина при сосудистой деменции. На основании анализа данных авторы пришли к выводу, что мемантин эффективен в лечении сосудистой деменции, даже ее тяжелых форм, а также обладает хорошим профилем безопасности и переносимости.

Интересные данные по применению мемантина были представлены Wilkinson из Научно-исследовательского центра по изучению памяти (больница Moorgreen, Саутгемптон, Великобритания) в 2006 г. на 10-м съезде Европейской федерации неврологических обществ в Глазго (Шотландия). Доктор Wilkinson отметил, что в странах Европейского Союза при лечении БА средней и тяжелой степени тяжести широко применяется препарат мемантин, эффективность которого подтверждена метаанализом шести крупных двойных слепых рандомизированных контролируемых плацебо клинических исследований продолжительностью шесть месяцев (n = 1777). Мемантин назначался в дозе 20 мг/сут в качестве монотерапии у пациентов, уже получавших лечение иАХЭ по поводу БА. В итоге, было выявлено, что мемантин оказывал статистически значимый положительный эффект по сравнению с плацебо, влияя на когнитивные функции, общий статус и поведение больных. Помимо этого, наблюдалось профилактическое действие препарата в отношении прогрессирования БА – главной цели лечения (11% прогрессирования при приеме мемантина по сравнению с 21% в группе плацебо). Также мемантин продемонстрировал достаточную безопасность и хорошо переносился больными.

Кроме того, профилактическая способность мемантина в отношении замедления прогрессирования клинических проявлений у пациентов с умеренным и тяжелым течением БА была показана в ретроспективном анализе Hellweg еt al. (2012), проведенном на кафедре психиатрии и психотерапии при медицинском университете в Берлине (Германия). Согласно полученным данным, длительное лечение мемантином в поддерживающей дозе 20 мг/сут оказывает нейропротективный эффект, существенно замедляет прогрессирование деменции, улучшает когнитивный потенциал, а также способности к познанию новой информации и самообслуживанию по сравнению с плацебо. Таким образом, последовательные результаты продемонстрировали положительное влияние мемантина при умеренной и тяжелой стадии БА.

Долгосрочная эффективность мемантина в качестве монотерапии и в комбинации с иАХЭ при БА была показана в испытании Rountreel et al., которое длилось с 2000 по 2009 гг. В исследовании принимали участие 672 пациента с умеренной и тяжелой БА. Все участники соответствовали критериям диагноза БА Национального института неврологических, инфекционных болезней и инсульта, а также Ассоциации болезни Альцгеймера и связанных с ней расстройств. У пациентов, у которых сохранялся стойкий положительный эффект вследствие приема противодементных средств в течение всего периода заболевания, наблюдался более низкий уровень снижения ключевых характеристик когнитивных функций, общего функционирования и основных видов повседневной деятельности. Эти данные соответствуют полученным в ходе 3-летнего проспективного испытания Wallin еt al. (2007), где проводилось сравнение амбулаторных больных, принимавших иАХЭ, с пациентами, которые не получали терапию. Исследователи обнаружили, что вследствие лечения отмечалось менее значительное снижение показателей по CIBIC+ и существенное улучшение когнитивных функций по MMSE и ADAS-сog. Таким образом, результаты данного испытания демонстрируют, что при длительной терапии мемантином положительные эффекты наблюдаются в течение всего заболевания, что отражается на улучшении как когнитивного, так и общего функционирования.

Важно также подчеркнуть, что рабочей группой Министерства здравоохранения Сингапура (2013) мемантин рекомендован в качестве монотерапии и в комбинации с иАХЭ у лиц с умеренной и тяжелой стадией БА. Кроме того, исследователи считают целесообразным рассматривать антагонисты NMDA-рецепторов для лечения пациентов с БА легкой и умеренной степени выраженности, если терапия иАХЭ противопоказана, плохо переносится или заболевание прогрессирует, несмотря на адекватно подобранную дозу.

Следует отметить, что важной особенностью мемантина является его способность влиять на поведенческие и психологические симптомы, которые считаются достаточно серьезной проблемой у пациентов с деменцией. Есть данные, подтверждающие, что мемантин достоверно уменьшает выраженность иллюзий и галлюцинаций, симптомов агрессии и раздражительности, нормализует ночной сон. Так, согласно рекомендациям Министерства здравоохранения Сингапура (2013), антагонисты NMDA-рецепторов (мемантин) и иАХЭ можно рекомендовать лицам с когнитивными и поведенческими симптомами, ассоциированными с деменцией. Более того, проведенный Maidment et al. метаанализ пяти рандимизированных контролируемых плацебо исследований при участии 868 пациентов, принимавших мемантин, и 882 – плацебо, показал достоверное уменьшение суммарного балла по нейропсихиатрическому опроснику в группе мемантина. Однако исследователи также сделали вывод о необходимости продолжить изучение влияния мемантина на некогнитивные нервно-психические симптомы при когнитивных расстройствах различной степени выраженности.

Помимо вышесказанного, положительное воздействие мемантина на поведенческие нарушения при деменции было подтверждено в ходе метаанализа трех крупных контролируемых плацебо исследований, проведенного Wilcock et al. в 2008 г. Мемантин назначали пациентам с умеренной и выраженной стадией деменции. В результате лечения отмечалось достоверное улучшение поведения больных, включая показатели возбуждения и агрессивности. Метаанализ исследований эффективности мемантина в сравнении с плацебо, проведенный Grossberg et al. (2009), также подтвердил положительное влияние мемантина на поведение пациентов, при этом было отмечено улучшение состояния лиц, ухаживающих за ними, и увеличение времени до госпитализации больного в специализированное учреждение в связи с ухудшением состояния.

Важнейшими сторонами клинического применения мемантина являются его хорошая переносимость и безопасность. Побочные эффекты в большинстве случаев возникают не чаще, чем при применении плацебо, и частота выбывания пациентов из исследования при приеме мемантина и плацебо схожа (Thomas, Grossberg, 2009). Наиболее распространенными побочными реакциями при лечении мемантином являются головная боль, запор и головокружение, в отличие от возникновения таковых со стороны желудочно-кишечного тракта при применении иАХЭ. Помимо этого, мемантин оказывает антагонистический эффект на серотониновые рецепторы 3-го типа, что может предупреждать побочные действия со стороны желудочно-кишечного тракта при использовании в комбинации с иАХЭ. Лечение мемантином следует начинать с дозы 5 мг/сут, постепенно увеличивая ее на 5 мг каждую неделю до достижения целевой 10 мг два раза в день (средняя поддерживающая доза – 20 мг/сут). Более низкую дозу, например 5 мг дважды в день, целесообразно назначать пациентам с нарушением функции почек (определяется как клиренс креатинина < 30 мл/мин).

Также необходимо отметить, что мемантин хорошо сочетается с другими лекарственными средствами, в частности кардио- и вазотропного действия, широко применяемыми в качестве сопутствующей терапии у пациентов с патологией сердечно-сосудистой системы.

Таким образом, представленные данные подтверждают эффективность мемантина при БА и других деменциях как в комплексном лечении с иАХЭ, так и в монотерапии, а также положительное влияние препарата на когнитивную, эмоциональную сферу и поведенческие реакции (возбуждение, агрессия). Высокий уровень безопасности и хорошая переносимость мемантина позволяют сделать вывод о целесообразности более широкого применения препарата в лечении деменций и перспективности дальнейшего изучения его возможностей в терапии других нейродегенеративных заболеваний.

Подготовила Ирина Сидоренко