сховати меню

Эффективность и безопасность глутаматергической терапии при деменции

 

 

На сегодняшний день одной из важнейших задач современной фармакологии является разработка новых эффективных и безопасных средств для лечения деменции. Особенностью патогенетических изменений, независимо от клинической формы деменции, является поражение головного мозга на всех структурно-функциональных уровнях, которое приводит к ранней инвалидизации пациента и трудностям в выборе рациональной фармакотерапии.

В качестве патогенетической стратегии медикаментозного лечения наибольшую поддержку получила холинергическая терапия, которая базируется на доказательствах о том, что в патогенезе когнитивного дефицита и формировании синдрома слабоумия определенную роль играют дегенерация холинергических нейронов и значительное снижение уровня ацетилхолина в коре и подкорковых структурах. Ингибиторы ацетилхолинэстеразы (иАХЭ) достаточно успешно применяются для лечения пациентов, страдающих болезнью Альцгеймера (БА), а также при других формах деменций. иАХЭ являются препаратами выбора для лечения больных, у которых в клинической картине доминирует когнитивный дефицит. Однако в ряде случаев их эффективность недостаточна для торможения дементного процесса, к тому же иАХЭ оказывают минимальное влияние на поведенческие и психоэмоциональные расстройства, которые весьма часто наблюдаются у пациентов с деменцией.

В последнее время появились данные, которые свидетельствуют о том, что патогенез многих психических расстройств ассоциируется с повышенной активностью глутаматергической системы, в связи с чем исследователи обратили внимание на другой ведущий в патогенезе деменций нейромедиатор – глутамат. Это достаточно простая по структуре молекула глутаминовой кислоты, которая представляет собой наиболее распространенный возбуждающий нейротрансмиттер в центральной нервной системе. Глутаматергические механизмы представлены приблизительно в 40% нервных клеток. Глутамат накапливается в пресинаптических пузырьках (везикулах) химических синапсов. Нервный импульс запускает высвобождение глутамата из пресинаптического нейрона. На постсинаптическом нейроне глутамат связывается с постсинаптическими N-метил-D-аспартатными (NMDA) рецепторами, что приводит к их активации. Благодаря участию последних в синаптической пластичности, глутамат вовлечен в такие когнитивные функции, как обучение и память. Именно поэтому одной из самых актуальных задач нейрофармакологии и клинической медицины стал поиск препаратов с направленной антиглутаматергической активностью, прежде всего антагонистов NMDA-рецепторов. Однако наибольшую сложность при разработке такой группы лекарственных средств представляла необходимость сохранения нормального физиологического уровня глутаматергической нейротрансмиссии при одновременном подавлении патологической гиперактивности NMDA-рецепторов. В связи с этим необратимые высокоаффинные блокаторы NMDA-рецепторов, которые тотально подавляли глутаматергические процессы и ассоциировались с тяжелыми побочными явлениями, не дошли до стадии развернутых клинических испытаний. Данная проблема решилась после введения в клиническую практику мемантина, который является неконкурентным низкоаффинным антагонистом NMDA-рецепторов и одновременно агонистом амино-3‑гидрокси-5-метилизоксазол-4-пропионата (АМРА) глутаматных рецепторов. Кроме того, мемантин повышает выделение биогенных аминов и ингибирует их обратный захват.

В начале 60-х гг. ХХ ст. мемантин был синтезирован как препарат для снижения уровня глюкозы в крови, однако он не оправдал возложенные на него надежды (Gerzon et al., 1963). Позже исследователи отметили способность мемантина воздействовать на центральную нервную систему, и в 1986 г. в Германии были проведены клинические испытания эффективности этого препарата в лечении деменции. Однако только в 1989 г. было установлено, что по механизму терапевтического действия мемантин является именно антагонистом NMDA‑рецепторов (Bormann, 1989; Parsons еt al., 1999).

В последующем было проведено множество исследований, результаты которых свидетельствуют о том, что мемантин является эффективным средством в лечении деменции, в том числе БА, как в качестве монотерапии, так и в комбинации с другими препаратами и обладает благоприятным профилем безопасности.

Так, в исследовании Winblad и Poritis (1999) эффективность мемантина в сравнении с плацебо изучалась у 166 пациентов с выраженной деменцией (менее 10 баллов по краткой шкале оценки психического статуса [MMSE]) в течение 12 недель. Применение мемантина в дозе 10 мг/сут ассоциировалось с достоверным улучшением состояния больных по шкале общего клинического впечатления для оценки изменений (CGI-C) и сопровождалось тенденцией к улучшению по рейтинговой шкале оценки поведения у пожилых людей (BGP). В ходе исследования был сделан вывод, что прием мемантина связан с увеличением функциональной активности и степени самостоятельности у лиц с тяжелой деменцией.

Помимо этого, в исследовании Reisberg et al. (2003) изучалась эффективность мемантина в сравнении с плацебо у 181 пациента с умеренной или выраженной деменцией. При приеме мемантина в дозе 10 мг дважды в день в течение 28 недель было отмечено достоверное улучшение показателей по шкале оценки тяжести когнитивных функций (SIB) и шкале оценки состояния пациента на основании впечатления врача и лиц, осуществляющих уход (CIBIC+). Таким образом, на основании результатов исследований 1999 и 2003 гг. мемантин был одобрен к применению при деменции в США.

Кроме того, Orgogozo et al. в 2002 г. опубликовали результаты многоцентрового рандомизированного двойного слепого контролируемого плацебо 28-недельного исследования, проведенного в 50 центрах Франции, Бельгии и Швейцарии. В исследование был включен 321 пациент с сосудистой деменцией: у 80% больных имелись мелкие очаги в белом веществе головного мозга, а у 30% – крупные постинсультные очаги (в сочетании с мелкими или изолированно). Участники были рандомизированы для приема 10 мг мемантина дважды в день и плацебо. Эффективность терапии определяли с помощью нейропсихологического тестирования и CIBIC+. Через 28 недель терапии у больных, получавших мемантин, показатели шкалы оценки когнитивных функций при болезни Альцгеймера (ADAS-cog) значительно улучшились по сравнению с группой плацебо: у пациентов при приеме мемантина средний балл увеличился в среднем на 0,4 пункта, а в группе плацебо уменьшился на 1,6 пункта, таким образом, к концу исследования разность между группами составила 2 пункта. Аналогичные изменения наблюдались и по другим шкалам – MMSE, когнитивной шкале Gottfries – Brane – Steen и шкале наблюдения среднего медперсонала за пожилыми пациентами. Эффективность мемантина была более значительной у больных с большей выраженностью когнитивных нарушений. Помимо этого, у пациентов отмечалась хорошая переносимость мемантина; частота побочных эффектов в обеих группах была схожей.

Также в 2004 г. Santaguida et al. опубликовали результаты систематического обзора, в котором были проанализированы валидные исследования эффективности мемантина при сосудистой деменции. На основании анализа данных авторы пришли к выводу, что мемантин эффективен в лечении сосудистой деменции, даже ее тяжелых форм, а также обладает хорошим профилем безопасности и переносимости.

Интересные данные по применению мемантина были представлены Wilkinson из Научно-исследовательского центра по изучению памяти (больница Moorgreen, Саутгемптон, Великобритания) в 2006 г. на 10-м съезде Европейской федерации неврологических обществ в Глазго (Шотландия). Доктор Wilkinson отметил, что в странах Европейского Союза при лечении БА средней и тяжелой степени тяжести широко применяется препарат мемантин, эффективность которого подтверждена метаанализом шести крупных двойных слепых рандомизированных контролируемых плацебо клинических исследований продолжительностью шесть месяцев (n = 1777). Мемантин назначался в дозе 20 мг/сут в качестве монотерапии у пациентов, уже получавших лечение иАХЭ по поводу БА. В итоге, было выявлено, что мемантин оказывал статистически значимый положительный эффект по сравнению с плацебо, влияя на когнитивные функции, общий статус и поведение больных. Помимо этого, наблюдалось профилактическое действие препарата в отношении прогрессирования БА – главной цели лечения (11% прогрессирования при приеме мемантина по сравнению с 21% в группе плацебо). Также мемантин продемонстрировал достаточную безопасность и хорошо переносился больными.

Кроме того, профилактическая способность мемантина в отношении замедления прогрессирования клинических проявлений у пациентов с умеренным и тяжелым течением БА была показана в ретроспективном анализе Hellweg еt al. (2012), проведенном на кафедре психиатрии и психотерапии при медицинском университете в Берлине (Германия). Согласно полученным данным, длительное лечение мемантином в поддерживающей дозе 20 мг/сут оказывает нейропротективный эффект, существенно замедляет прогрессирование деменции, улучшает когнитивный потенциал, а также способности к познанию новой информации и самообслуживанию по сравнению с плацебо. Таким образом, последовательные результаты продемонстрировали положительное влияние мемантина при умеренной и тяжелой стадии БА.

Долгосрочная эффективность мемантина в качестве монотерапии и в комбинации с иАХЭ при БА была показана в испытании Rountreel et al., которое длилось с 2000 по 2009 гг. В исследовании принимали участие 672 пациента с умеренной и тяжелой БА. Все участники соответствовали критериям диагноза БА Национального института неврологических, инфекционных болезней и инсульта, а также Ассоциации болезни Альцгеймера и связанных с ней расстройств. У пациентов, у которых сохранялся стойкий положительный эффект вследствие приема противодементных средств в течение всего периода заболевания, наблюдался более низкий уровень снижения ключевых характеристик когнитивных функций, общего функционирования и основных видов повседневной деятельности. Эти данные соответствуют полученным в ходе 3-летнего проспективного испытания Wallin еt al. (2007), где проводилось сравнение амбулаторных больных, принимавших иАХЭ, с пациентами, которые не получали терапию. Исследователи обнаружили, что вследствие лечения отмечалось менее значительное снижение показателей по CIBIC+ и существенное улучшение когнитивных функций по MMSE и ADAS-сog. Таким образом, результаты данного испытания демонстрируют, что при длительной терапии мемантином положительные эффекты наблюдаются в течение всего заболевания, что отражается на улучшении как когнитивного, так и общего функционирования.

Важно также подчеркнуть, что рабочей группой Министерства здравоохранения Сингапура (2013) мемантин рекомендован в качестве монотерапии и в комбинации с иАХЭ у лиц с умеренной и тяжелой стадией БА. Кроме того, исследователи считают целесообразным рассматривать антагонисты NMDA-рецепторов для лечения пациентов с БА легкой и умеренной степени выраженности, если терапия иАХЭ противопоказана, плохо переносится или заболевание прогрессирует, несмотря на адекватно подобранную дозу.

Следует отметить, что важной особенностью мемантина является его способность влиять на поведенческие и психологические симптомы, которые считаются достаточно серьезной проблемой у пациентов с деменцией. Есть данные, подтверждающие, что мемантин достоверно уменьшает выраженность иллюзий и галлюцинаций, симптомов агрессии и раздражительности, нормализует ночной сон. Так, согласно рекомендациям Министерства здравоохранения Сингапура (2013), антагонисты NMDA-рецепторов (мемантин) и иАХЭ можно рекомендовать лицам с когнитивными и поведенческими симптомами, ассоциированными с деменцией. Более того, проведенный Maidment et al. метаанализ пяти рандимизированных контролируемых плацебо исследований при участии 868 пациентов, принимавших мемантин, и 882 – плацебо, показал достоверное уменьшение суммарного балла по нейропсихиатрическому опроснику в группе мемантина. Однако исследователи также сделали вывод о необходимости продолжить изучение влияния мемантина на некогнитивные нервно-психические симптомы при когнитивных расстройствах различной степени выраженности.

Помимо вышесказанного, положительное воздействие мемантина на поведенческие нарушения при деменции было подтверждено в ходе метаанализа трех крупных контролируемых плацебо исследований, проведенного Wilcock et al. в 2008 г. Мемантин назначали пациентам с умеренной и выраженной стадией деменции. В результате лечения отмечалось достоверное улучшение поведения больных, включая показатели возбуждения и агрессивности. Метаанализ исследований эффективности мемантина в сравнении с плацебо, проведенный Grossberg et al. (2009), также подтвердил положительное влияние мемантина на поведение пациентов, при этом было отмечено улучшение состояния лиц, ухаживающих за ними, и увеличение времени до госпитализации больного в специализированное учреждение в связи с ухудшением состояния.

Важнейшими сторонами клинического применения мемантина являются его хорошая переносимость и безопасность. Побочные эффекты в большинстве случаев возникают не чаще, чем при применении плацебо, и частота выбывания пациентов из исследования при приеме мемантина и плацебо схожа (Thomas, Grossberg, 2009). Наиболее распространенными побочными реакциями при лечении мемантином являются головная боль, запор и головокружение, в отличие от возникновения таковых со стороны желудочно-кишечного тракта при применении иАХЭ. Помимо этого, мемантин оказывает антагонистический эффект на серотониновые рецепторы 3-го типа, что может предупреждать побочные действия со стороны желудочно-кишечного тракта при использовании в комбинации с иАХЭ. Лечение мемантином следует начинать с дозы 5 мг/сут, постепенно увеличивая ее на 5 мг каждую неделю до достижения целевой 10 мг два раза в день (средняя поддерживающая доза – 20 мг/сут). Более низкую дозу, например 5 мг дважды в день, целесообразно назначать пациентам с нарушением функции почек (определяется как клиренс креатинина < 30 мл/мин).

Также необходимо отметить, что мемантин хорошо сочетается с другими лекарственными средствами, в частности кардио- и вазотропного действия, широко применяемыми в качестве сопутствующей терапии у пациентов с патологией сердечно-сосудистой системы.

Таким образом, представленные данные подтверждают эффективность мемантина при БА и других деменциях как в комплексном лечении с иАХЭ, так и в монотерапии, а также положительное влияние препарата на когнитивную, эмоциональную сферу и поведенческие реакции (возбуждение, агрессия). Высокий уровень безопасности и хорошая переносимость мемантина позволяют сделать вывод о целесообразности более широкого применения препарата в лечении деменций и перспективности дальнейшего изучения его возможностей в терапии других нейродегенеративных заболеваний.

Подготовила Ирина Сидоренко

Наш журнал
у соцмережах:

Випуски за 2014 Рік

Зміст випуску 2-1, 2014

Зміст випуску 9-10 (64), 2014

Зміст випуску 7 (62), 2014

Зміст випуску 6 (61), 2014

Зміст випуску 5 (60), 2014

Зміст випуску 4 (59), 2014

Зміст випуску 3 (58), 2014

Зміст випуску 1 (56), 2014

Випуски поточного року

Зміст випуску 5 (116), 2020

  1. Т. О. Скрипник

  2. Н.А.Науменко, В.И. Харитонов

  3. Ю. А. Крамар

  4. В.И.Харитонов, Д.А. Шпаченко

  5. Н.В. Чередниченко

  6. Ю.О. Сухоручкін

  7. Ю. А. Крамар

  8. Н. К. Свиридова, Т. В. Чередніченко, Н. В. Ханенко

  9. Є.О.Труфанов

  10. Ю.О. Сухоручкін

  11. О.О. Копчак

  12. Ю.А. Крамар

Зміст випуску 4 (115), 2020

  1. Ю.А. Бабкина

  2. І.І. Марценковська

  3. Ю. А. Крамар, Г. Я. Пилягіна

  4. М. М. Орос, В. В. Грабар, А. Я. Сабовчик, Р. Ю. Яцинин

  5. М. Селихова

  6. Ю. О. Сухоручкін

Зміст випуску 3 (114), 2020

  1. Ю.А. Бабкина

  2. Ю.А. Бабкіна

  3. О.С. Чабан, О.О. Хаустова

  4. О. С. Чабан, О. О. Хаустова

  5. Ю. О. Сухоручкін

Зміст випуску 1, 2020

  1. А.Е. Дубенко

  2. Ю. А. Бабкина

  3. Ю.А. Крамар, К.А. Власова

  4. Ю. О. Сухоручкін

Зміст випуску 2 (113), 2020

  1. Ю.А. Бабкина

  2. Л. А. Дзяк

  3. Ф. Є. Дубенко, І. В. Реміняк, Ю. А. Бабкіна, Ю. К. Реміняк

  4. А. В. Демченко, Дж. Н. Аравицька

  5. Ю. А. Крамар

  6. П. В. Кидонь

Зміст випуску 1 (112), 2020

  1. Ю.А. Бабкина

  2. Ю.А. Крамар

  3. М.М. Орос, В.В. Грабар

  4. В.И. Харитонов, Д.А. Шпаченко

  5. L. Boschloo, E. Bekhuis, E.S. Weitz et al.