Применение леветирацетама в лечении эпилепсии

Эпилепсия – распространенное хроническое заболевание центральной нервной системы, характеризующееся наличием в клинической картине двух или более ничем не спровоцированных припадков. Современное лечение эпилепсии представлено комплексом как медикаментозных, так и немедикаментозных мер, направленных на уменьшение, а в идеале и полное прекращение эпилептических приступов. Снижение частоты эпилептических припадков приводит к улучшению качества жизни и социальной адаптации больных эпилепсией. На фармацевтическом рынке представлен широкий выбор препаратов, среди которых достойное место занимает леветирацетам – новый противоэпилептический препарат (ПЭП), который хорошо зарекомендовал себя в лечении различных видов эпилепсии. H.S. Swaroop еt al. в статье «Levetiracetam: a review of its use in the treatment of epilepsy», опубликованной в International Journal of Medicine and Biomedical Research (2013; 2 (3): 166-172), привели обобщенные данные относительно эффективности леветирацетама в терапии разных типов эпилептический припадков с учетом механизма действия, фармакокинетики и побочных реакций.

Эпилепсия не является однородным заболеванием. В основе ее развития могут лежать различные патологические состояния, отличающиеся по этиологии, патогенезу, тяжести течения, ответу на противоэпилептическую терапию и прогнозу.

В настоящее время описано более 30 типов эпилептических припадков, которые по происхождению подразделяются на две основные категории: фокальные (парциальные) и генерализованые (Maguire et al., 2012). В 2/3 новых случаев диагностируется парциальная или вторично генерализованная эпилепсия. Лечение эпилепсии зависит от соответствующего типа припадков, возраста, в котором они появились, и причин их возникновения (Simon, 2010). ПЭП первого поколения, такие как фенитоин, карбамазепин и вальпроат натрия, широко используются в терапии эпилепсии, однако для них характерен высокий риск побочных реакций и лекарственных взаимодействий (Johannessen, Landmark, 2010). Кроме того, они требуют проведения тщательного мониторинга лечения. Именно поэтому в последнее время все чаще отдается предпочтение ПЭП нового поколения, что обусловлено их более благоприятным профилем побочных действий и низкой вероятностью лекарственных взаимодействий (Perucca, 1996).

Леветирацетам относится к ПЭП второго поколения. Его химическая структура отличается от таковой других ПЭП. Так, препарат является α-этиловым аналогом ноотропного средства пирацетама (Haria, Balfour, 1997). Леветирацетам был открыт в 1992 г. путем скрининга аудиогенных судорог у восприимчивых мышей (Rogawski, 2008). На фармацевтическом рынке разных стран он появился с 2000 г. (Bassel, 2008). Было выявлено, что препарат хорошо переносится и обладает благоприятным фармакокинетическим профилем, включающим минимальное связывание с белками, отсутствие печеночного метаболизма и возможность приема дозы дважды в день (Haria, Balfour, 1997; Rogawski, 2008; Bassel, 2008). Первоначально применение леветирацетама было одобрено в США для лечения парциальных припадков (Verrotti et al., 2011). Однако недавно он был утвержден в качестве дополнительной терапии первично генерализованных тонико-клонических и миоклонических припадков при ювенильной миоклонической эпилепсии и парциальных приступов с/без вторичной генерализации (Verrotti et al., 2011). Помимо этого, была выявлена эффективность препарата у пациентов с синдромом Леннокса – Гасто (Verrotti et al., 2011; Usery et al., 2010). В недавнем времени леветирацетам также стал широко использоваться в нейрохирургии для профилактики послеоперационных припадков (Usery et al., 2010).

В отличие от традиционной терапии, леветирацетам обладает доказанной безопасностью, поэтому нет необходимости проводить мониторинг содержания препарата в сыворотке крови. В дополнение, взаимодействие леветирацетама с другими ПЭП маловероятно (Patsalos, 2003). Благодаря благоприятному фармакологическому профилю, леветирацетам можно применять как препарат первой линии или в качестве дополнительной терапии при эпилептических припадках (Patsalos, 2003).

Механизм действия

Механизм действия леветирацетама отличается от такового у ПЭП первого поколения и других препаратов второго поколения (Carol et al., 2011). Предполагается, что леветирацетам действует путем связывания с протеином SV2A синаптических везикул, в результате чего он влияет на возбудимость нейронов (Lynch et al., 2004). Кроме того, препарат оказывает профилактический эффект в отношении развития судорог, индуцированных пентилентетразолом (киндлинг-модель), в том числе при судорогах после воздействия максимального электрического тока (Klitgaard et al., 1998; Ji-qun et al., 2005). Леветирацетам также имеет значимое антиэпилептическое действие даже после отмены терапии, что было продемонстрировано в моделях спонтанной эпилепсии активности у крыс: у молодых животных и двойных мутантов (tm/tm, zi/zi) (Ji-qun et al., 2005). Помимо этого, было выявлено, что леветирацетам селективно ингибирует кальциевые каналы типа N, активирует обмен ГАМК и обладает синхронизирующим влиянием на нейроны, что может быть молекулярной основой эпилепсии (Lukyanetz et al., 2002; Rigo et al., 2002; Niespodziany et al., 2003).

Фармакокинетика

Леветирацетам быстро абсорбируется после перорального приема, при этом его биодоступность составляет более 95%. Пик его концентрации в плазме крови достигается приблизительно через час после использования перорально (Radtke, 2001). Стабильный уровень препарата достигается через 48 часов после начала терапии. Степень абсорбции не зависит от дозы и времени употребления пищи, однако скорость всасывания при этом несколько снижается, и достижение пика концентрации задерживается на 1,5 часа (Radtke, 2001; Patselas, 2004). Фармакокинетика леветирацетама носит линейный характер, поэтому концентрацию в плазме крови можно определить исходя из применяемой дозы препарата в мг/кг массы тела (Radtke, 2001; Patselas, 2004). Связывание леветирацетама с белками плазмы составляет менее 10% и не является клинически значимым (Patselas, 2004; French et al., 2004). Образование первичного фармакологически неактивного метаболита происходит без участия изоферментов цитохрома P450 в печени. Помимо прочего, леветирацетам не влияет на ферментативную активность гепатоцитов.

Почечный клиренс леветирацетама и его неактивного метаболита составляет 0,6 и 4,2 мл/мин/кг соответственно (Patselas, 2004). Основным метаболическим механизмом является гидролиз ацетамидной группы до неактивных карбоксильных производных, который происходит в крови. Леветирацетам экскретируется преимущественно через почки в неизмененном виде, средняя величина клиренса составляет 0,96 мл/мин/кг. У взрослых пациентов продолжительность полужизни препарата (T1/2) в плазме составляет 7 ± 1 час и не изменяется в зависимости от дозы, способа применения или повторного приема (Patselas, 2004; French et al., 2004). T1/2 у пожилых пациентов может увеличиваться приблизительно на 40% и составляет 10-11 часов, что связано со снижением функции почек у данной категории больных (Patselas, 2004). Кроме того, у лиц с ухудшением функций почек необходима коррекция дозы в зависимости от клиренса леветирацетама и его первичного метаболита (Patselas, 2004).

Отсутствие печеночного метаболизма и связывания с белками плазмы ассоциируется с незначительными фармакокинетическими лекарственными взаимодействиями (Patselas, 2004). Сообщений о фармакокинетических взаимодействиях с такими препаратами, как оральные контрацептивы, фенитоин, варфарин и дигоксин нет.

Побочные реакции

По результатам исследования Ben Machen et al. (2000), частота возникновения побочных явлений в группе плацебо составила 53%, а в группе леветирацетама – 55%. Наиболее частыми нежелательными реакциями при терапии леветирацетамом были астения (13,8%), инфекции (7,2%), сонливость (6,1%) и головная боль (3,3%). Приблизительно у 7,1% пациентов побочные эффекты отмечались при прекращении лечения. Во время фазы монотерапии леветирацетамом у четырех больных развились серьезные побочные реакции: у двоих продолжались судороги, у одного отмечался эзофагит, вызванный стрессом, и еще у одной пациентки препарат был отменен из-за беременности (Ben Machen et al., 2000). Bootsma et al. (2008), рассмотрев клинический опыт использования леветирацетама, отметили, что побочные реакции наблюдались в целом у 5% больных. Наиболее частыми побочными эффектами, отмечавшимися практически при каждом обследовании, были аффективные нарушения, усталость и сонливость (Bootsma et al., 2008).

Согласно обзору Lyseng-Williamson (2011), при приеме леветирацетама возможно возникновение психиатрических и поведенческих побочных реакций. Сообща-лось о суицидальных идеях и поведении у 0,5-0,7% пациентов, в зоне повышенного риска находились дети с предшествующими психическими расстройствами и умственной отсталостью. В исследованиях Kossoff et al. (2001) до 13% больных имели нейропсихиатрические симптомы, среди которых ажитация, враждебность, апатия, эмоциональная лабильность и депрессия (Kossoff et al., 2001; Mula et al., 2003). Помимо этого, примерно у 1% детей и взрослых отмечали серьезные нейропсихиатрические симптомы, включая галлюцинации, суицидальные идеи и психоз (Kossoff et al., 2001). В таких случаях значимой была взаимосвязь между психиатрическими побочными реакциями и предыдущей историей фебрильных судорог или эпилептического статуса (Mula et al., 2003).

Кроме того, есть данные о побочных явлениях соматического характера, однако они исчезали после отмены препарата.

Рекомендуемые дозы

Начальная доза леветирацетама у взрослых, детей и подростков с массой тела более 50 кг при назначении в качестве дополнительной терапии составляет 1 г в первый день лечения (Singh, Soni, 2009). Затем дневная доза постепенно повышается на 1 г каждые 2-4 недели до достижения контроля над приступами. Дозировку можно увеличивать до максимальной 3 г/сут. Начальная доза у детей с весом менее 50 кг составляет 20 мг/кг ежедневно, которую можно повышать на 20 мг/кг каждые две недели до максимальной 60 мг/кг в день. В дальнейшем дозу можно увеличивать постепенно на 500 мг каждые две недели до максимальной 3 г/сут.

Терапия леветирацетамом или переход к ней должны проводиться постепенно, для того чтобы избежать возможного увеличения частоты припадков (Highlights of Prescribing information, 2012). Препарат следует с осторожностью использовать у пациентов с почечной и/или тяжелой печеночной недостаточностью.

Эффективность и переносимость

Lambrechts et al. (2006) провели испытание SKATE, посвященное оценке эффективности и безопасности леветирацетама в качестве дополнительной терапии парциальной эпилепсии у пациентов в возрасте старше 16 лет. Лечение продолжительностью 16 недель завершили 86,9%. Снижение частоты парциальных судорожных припадков отмечалось в 62,5% случаев. У 19,3% больных приступы отсутствовали, а у 56,6% отмечалось ≥ 50% снижение их частоты. В данном исследовании был сделан вывод о том, что леветирацетам эффективен и безопасен в качестве дополнительного лечения при парциальной эпилепсии (Lambrechts et al., 2006).

В детской популяции эффективность леветирацетама изучалась в исследовании Lee et al. (2010). У 48% пациентов наблюдалось ≥ 50% уменьшение частоты припадков, которые в 22% случаев прекратились. Помимо этого, отмечалось ≥ 50% снижение частоты припадков у 52% детей с парциальными и у 44% детей с генерализованными приступами (Lee et al., 2010).

В соответствии с данными Berkovic et al. (2007), леветирацетам вызывал уменьшение частоты генерализованных тонико-клонических припадков на 56,5% в неделю, тогда как в группе плацебо это показатель составил 28,2%. Удельный вес пациентов, у которых отмечалось снижение частоты генерализованных тонико-клонических припадков на ≥ 50% в неделю на протяжении периода лечения, составил 72,2% для леветирацетама и 45,2% для плацебо (p < 0,001). За период наблюдения у 24,1% больных при приеме леветирацетама генерализованные тонико-клонические приступы отсутствовали по сравнению с 8,3% в группе плацебо (p = 0,009) (Berkovic et al., 2007).

Brodie et al. (2007) провели сравнительное исследование леветирацетама и карбамазепина при впервые диагностированной эпилепсии. У 73% пациентов, рандомизированных для приема леветирацетама, и 72,5% – карбамазепина с контролируемым высвобождением отсутствовали приступы при последней оценке дозы через ≥ 6 месяцев. Уровень достижения ремиссии через 6 месяцев – 1 год составил 80,1% для леветирацетама и 85,4% для карбамазепина (Brodie et al., 2007). В мультицентровом контролируемом плацебо исследовании леветирацетама при миоклонических припадках, проведенном Nochtar et al. (2008), снижение частоты их возникновения в неделю на ≥ 50% отмечалось у 58,3% пациентов группы леветирацетама и 23,3% – плацебо (p < 0,001).

В двойном слепом контролируемом плацебо рандомизированном клиническом испытании леветирацетама при парциальных приступах уменьшение частоты припадков на ≥ 50% отмечалось у 33% больных, принимавших леветирацетам по 1000 мг/сут, и у 39,8% при приеме дозы 3000 мг/сут (Cereghino et al., 2000). В группе плацебо снижение частоты имело место у 10,8% пациентов (p < 0,001). Кроме того, в группе леветирацетама в 5,52% случаев приступы полностью отсутствовали (Cereghino et al., 2000). Согласно данным исследования Gurses et al. (2008), при изучении эффективности леветирацетама в качестве дополнительной терапии у лиц с рефлекторной эпилепсией было выявлено, что в 60% случаев отмечался терапевтический ответ на прием леветирацетама (Gurses et al., 2008).

Более того, была установлена эффективность леветирацетама в качестве дополнительного лечения при парциальных и генерализованных припадках. В нескольких исследованиях наблюдался успешный переход к монотерапии леветирацетамом при рефрактерной эпилепсии (Ben-Menachem, Falter, 2000; Alsaadi et al., 2005). В трех испытаниях с небольшими выборками была показана его эффективность в качестве монотерапии при лечении парциальной эпилепсии (Ben-Menachem, Falter, 2000; Alsaadi et al., 2005; Milligan et al., 2008). Ben-Menachem et al. (2000) провели мультицентровое двойное слепое исследование для оценки эффективности и переносимости монотерапии леветирацетамом при рефрактерной парциальной эпилепсии. Авторы пришли к заключению, что в группе монотерапии среднее уменьшение частоты парциальных припадков по сравнению с исходным показателем составило 59,2% у 73,8% пациентов с терапевтическим ответом (Ben-Menachem et al., 2000). В открытом исследовании Alsaadi et al. (2005) из 82% больных, продолжавших прием леветирацетама, более чем у 50% из них отсутствовали судорожные припадки.

В нескольких испытаниях была доказана эффективность леветирацетама и фенитоина в профилактическом лечении припадков после супратеториальных нейрохирургических вмешательств и черепно-мозговых травм (Milligan et al., 2008). В итоге авторы пришли к выводу, что оба препарата были связаны с низким риском ранних послеоперационных приступов и умеренным риском припадков в дальнейшем (Milligan et al., 2008). В другом сравнительном исследовании приема леветирацетама и фенитоина для профилактики приступов после тяжелой черепно-мозговой травмы Jones et al. (2008) леветирацетам был настолько же эффективен, как и фенитоин для профилактики ранних посттравматических припадков, но ассоциировался с тенденцией к учащению припадков при анализе данных ЭЭГ.

Zachenhofer et al. (2011) провели исследование, посвященное периоперативному использованию леветирацетама для профилактики приступов при операциях по поводу супратенториальных новообразований. Применение препарата хорошо переносилось и приводило к адекватному контролю припадков. По сравнению с данными литературы частота припадков в ранний послеоперационный период была более низкой (на 2,6%). Кроме того, преимущество леветирацетама, состоящее в отсутствии индукции энзимов цитохрома P450, позволяет рано начинать эффективную послеоперационную химиотерапию у пациентов со злокачественной глиомой (Zachenhofer et al., 2011). В пилотном исследовании, проведенном Lim et al. (2009), доказана безопасность и приемлемость замены фенитоина на монотерапию леветирацетамом для контроля припадков, ассоциированных с краниотомией по поводу глиомы (Lim et al., 2009).

В 2012 г. Bahr et al. провели испытание HELLO. В нем оценивались эффективность и переносимость внутривенной и пероральной формы леветирацетама у пациентов с симптоматическими припадками, прошедших нейрохирургическое лечение в связи с предполагаемыми первичными новообразованиями головного мозга. Авторы сделали вывод, что после начала терапии леветирацетамом у 100% пациентов отсутствовали припадки в предоперационную фазу (от 3 дней до 4 недель до операции), у 88% на протяжении 48 часов послеоперационной фазы и у 84% в ранний период катамнестического наблюдения (от 48 часов до 4 недель после операции). Неудачные результаты лечения имели место у трех пациентов даже после повышения дозы до 3000 мг/сут (Bahr et al., 2012).

В соответствии с данными недавно выполненного исследования Weinstock et al. (2013), легкие или умеренные побочные реакции отмечались у 63% больных. Наиболее частыми побочными реакциями были лихорадка и сухость во рту. Большинство других нежелательных эффектов рассмативались как не связанные с внутривенным введением леветирацетама (Weinstock et al., 2013). В другом исследовании, проведенном Ozkale et al. (2013), у пациентов с эпилепсией, рефрактерной к нескольким препаратам, и синдромом Отахара при назначении высокой дозы леветирацетама (300 мг/кг в день) не наблюдалось побочных действий. В своем обзоре Cormier и Catherine (2013) сделали вывод, что согласно полученным на сегодняшний день данным возможно использование леветирацетама у новорожденных и детей с парциальными припадками. Помимо этого, авторы убеждают в необходимости дальнейшего изучения эффективности в группах детей разного возраста.

Рекомендации ведущих медицинских организаций

Европейское медицинское агентство (EMEA) одобрило использование леветирацетама для (Uges, Vecht, 2010; Patsalos et al., 2010):

• монотерапии при парциальных припадках с/без вторичной генерализации у пациентов старше 16 лет с впервые диагностированной эпилепсией;

• дополнительной терапии при парциальных припадках с/без вторичной генерализации у взрослых и детей (старше 1-го месяца), страдающих эпилепсией;

• лечения миоклонических припадков у взрослых и подростков (старше 12 лет), страдающих ювенильной миоклонической эпилепсией;

• лечения первично генерализованных тонико-клонических припадков у взрослых и подростков (старше 12 лет), страдающих идиопатической генерализованной эпилепсией.

Управление по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными средствами США (FDA) также одобрило использование леветирацетама для лечения указанных выше состояний, однако только в качестве дополнительного лечения. Не лицензировано его применение при мании, нейропатической боли и эпилептическом статусе (Krishna et al., 2011).

В дополнение, леветирацетам утвержден для профилактической терапии припадков после оперативных вмешательств и черепно-мозговых травм. Продолжительность лечения варьирует в зависимости от конкретного анамнеза, а также результатов исследований, подтвердивших профилактическое использование ПЭП, который может снижать частоту послеоперационных припадков (Schierhout, Roberts, 2001).

Выводы

Леветирацетам – новый ПЭП второго поколения. Препарат одобрен для дополнительной терапии у взрослых с парциальными, миоклоническими и генерализованными тонико-клоническими припадками. Доказана его эффективность в монотерапии у взрослых в трех мультицентровых исследованиях и в качестве дополнительного лечения в пяти мультицентровых испытаниях. Проведенные исследования показали, что эффективность леветирацетама схожа с таковой при монотерапии предшествующими поколениями ПЭП. Преимуществами леветирацетама являются его минимальное связывание с белками, отсутствие влияния на ферментативную активность гепатоцитов и прием дозы дважды в день. Профиль побочных реакций леветирацетама сравнительно мягче, чем у старых ПЭП, за исключением психиатрических проявлений, которые связаны с психиатрическим анамнезом пациентов. Таким образом, описанные выше качества леветирацетама делают его достойным вариантом монотерапии.

Подготовил Станислав Костюченко