Рекомендации по фармакологическому лечению болезни Паркинсона

Окончание. Начало читать здесь.

Лечение моторных осложнений

Леводопа

В ходе нескольких исследований леводопа CR увеличивала продолжительность времени «включения», однако улучшение состояния пациентов было незначительным (Ahlskog et al., 1988; Lieberman et al., 1990). Отсутствуют испытания I класса, в которых бы было достигнуто продолжительное улучшение.

В испытании III класса прием леводопы в форме взвеси значительно сокращал время достижения пика концентрации в плазме крови по сравнению со стандартной леводопой (Contin et al., 1999).

В рандомизированном исследовании II класса было показано, что сочетание метилового эфира леводопы и карбидопы ассоциировалось с более быстрым периодом «включения» по сравнению со стандартной леводопой, а профиль переносимости был схожим (Stocchi et al., 2007). В крупном двойном слепом испытании I класса не выявлено различий между этилеводопой/карбидопой и стандартной леводопой (Blindauer et al., 2006).

Длительный пероральный прием леводопы значительно увеличивал продолжительность периода «включения» (класс III) (Kurth et al., 1993). Длительное энтеральное введение геля леводопы/карбидопы привело к сокращению времени «включения» и «выключения» и уменьшению общей оценки по шкале UPDRS (класс III), однако часто возникали проблемы технического характера (класс III) (Kurth et al., 1993; Nyholm et al., 2005; Antonini et al., 2007; Devos, 2009).

Агонисты дофамина

В исследовании IV класса большинство агонистов дофамина показали сокращение продолжительности времени «выключения», в том числе перголид, прамипексол, ропинирол, ропинирол с длительным высвобождением, ротиготин, апоморфин, при введении путем инъекций или инфузий (Katzenschlager et al., 2003; Manson et al., 2002; Garcia Ruiz et al., 2008). Испытания II и III класса продемонстрировали серьезные различия между агонистами дофамина (Guttman, 1997; Inzelberg et al., 1996; Laihinen et al., 1992).

При применении высоких доз агонистов дофамина потребность в леводопе иногда снижалась и, как следствие, уменьшались дискинезии (класс IV) (Katzenschlager et al., 2003).

Ингибиторы КОМТ

При использовании энтакапона отмечалось сокращение времени «выключения» на 41 минуту в день (95% ДИ 13 мин. – 1 ч 8 мин.) в сравнении с плацебо, что сравнимо с разагилином. Энтакапон продемонстрировал длительную эффективность и улучшение повседневной активности у пациентов с флуктуацией моторных симптомов (Brooks et al., 2008). В большинстве испытаний было показано улучшение оценок шкалы UPDRS для двигательного функционирования. Дискинезии чаще встречались в группах энтакапона, чем плацебо.

В исследованиях I класса, в которых изучали толкапон, было показано сокращение времени «выключения». Сила эффекта толкапона и агонистов дофамина представлялась одинаковой, однако полученных данных недостаточно, чтобы сделать определенные выводы (Deane et al., 2004).

В двойном слепом исследовании пациенты с моторными флуктуациями, принимавшие леводопу/энтакапон, были переведены на прием леводопы/толкапона. Отмечалась тенденция к повышению эффекта от лечения, особенно при выраженных флуктуациях (Entacapone to Tolcapone Switch Study Investigators, 2007).

Амантадин

Согласно данным исследования I класса, амантадин значительно сокращал время «выключения», тогда как в других небольших испытаниях значимые различия отсутствовали (Luginger et al., 2000). В двух других исследованиях I класса было показано, что амантадин значимо уменьшал дискинезии при проведении теста с леводопой (Luginger et al., 2000; Snow et al., 2000).

На протяжении трех недель амантадин снижал выраженность дискинезий на 60%; этот эффект отмечался также спустя один год (Metman et al., 1999). В рандомизированном исследовании I класса, посвященном отмене лечения у пациентов, которые в течение одного года принимали амантадин, было продемонстрировано значительное ухудшение в отношении дискинезий только у больных, которые были переведены на прием плацебо (Wolf et al., 2010).

Внутривенное введение амантадина ассоциировалось с уменьшением дискинезий в условиях открытого наблюдения, а также в одном контролируемом плацебо испытании (Ruzicka et al., 2000; Del Dotto et al., 2001).

Ингибиторы MAO-B

Непродолжительные исследования I и II класса продемонстрировали улучшение моторного функционирования при приеме селегилина, однако не стойкое влияние на сокращение времени «выключения» (Lees et al., 1977; Lieberman et al., 1987; Golbe et al., 1988). Пероральный прием раствора селегилина мог оказывать влияние на уменьшение времени «выключения», хотя доказательства этого факта непостоянны (класс I) (Waters et al., 2004; Ondo et al., 2007). Разагилин в значительной мере сокращал время «выключения» на 0,8-0,9 ч/сут (класс I), схожие величины отмечались при использовании энтакапона (Rascol et al., 2005; Parkinson Study Group, 2005).

Ингибиторы MAO иногда вызывали или усиливали дискинезии, что, вероятно, обусловлено взаимодействием с леводопой при уменьшении ее содержания (Shoulson et al., 2002; Rascol et al., 2005; Lees et al., 1977; Parkinson Study Group, 2005).

Лечение нейропсихиатрических осложнений

Деменция

Распространенность деменции при БП составляет 30-40%, хотя кумулятивная заболеваемость может достигать 80% (Aarsland et al., 2003, 2005). Некоторые средства, в частности холинергические, могут ухудшать когнитивные функции.

Ингибиторы холинэстеразы. Сообщалось о положительном влиянии на когнитивные функции ривастигмина, менее выраженный эффект был отмечен у донепезила и галантамина. Побочные реакции включали тошноту, тремор и нарушения мочеиспускания.

Мемантин. В двух небольших исследованиях у лиц с деменцией при БП или деменцией с тельцами Леви продемонстрированы умеренная польза и хорошая переносимость мемантина. В рандомизированном испытании, посвященном сравнению мемантина с плацебо, было показано улучшение общего клинического состояния и поведенческих симптомов у пациентов с легкой и умеренной деменцией с тельцами Леви, но не при БП.

Психотические проявления

Зрительные галлюцинации встречаются приблизительно у 40% пациентов, которые могут предшествовать деменции (Fenelon et al., 2000). Вмешательства могут включать отмену назначенных препаратов, лечение инфекционных и метаболических заболеваний.

Атипичные антипсихотики. Эффективность клозапина наблюдалась в нескольких контролируемых плацебо испытаниях. Ни в одном исследовании не отмечалось ухудшения моторных симптомов и имело место уменьшение тремора (Parkinson Study Group, 1999). Миокардит встречался намного реже, чем лейкопения (0,4%), что требовало обязательного регулярного мониторинга показателей крови. Побочные эффекты включали сонливость, головокружение, слюнотечение и ортостатическую гипотензию.

В двух исследованиях оланзапин не продемонстрировал эффективность в лечении психоза при БП и вызывал нежелательные ухудшения моторных функций (Ondo et al., 2002; Breier et al., 2002).

В двух рандомизированных исследованиях антипсихотический эффект не был значимым при сравнении с плацебо. Эти результаты противоречат нескольким испытаниям III класса и двум рандомизированным исследованиям II класса, где отмечалось отсутствие различий между кветиапином и клозапином.

При приеме рисперидона улучшались психотические симптомы (класс IV), однако препарат не рекомендуется по причине частого ухудшения моторных функций (Friedman, Factor, 2000).

В исследованиях III и IV класса ривастигмин и донепезил были эффективны в улучшении психотических симптомов. В контролируемом плацебо испытании III класса ривастигмин вызывал галлюцинации.

Депрессия

Депрессия встречается приблизительно у 40% пациентов и в значительной мере влияет на качество жизни.

Отсутствуют исследования, посвященные влиянию леводопы на депрессию при БП.

Агонисты дофамина. В небольшом исследовании III класса продолжительностью 8 месяцев отмечалось уменьшение тревоги и подавленности при приеме перголида и прамипексола (Rektorova et al., 2003). В метаанализе указывалось на антидепрессивное действие прамипексола при БП, которое подтверждалось в контролируемом плацебо испытании I класса, где улучшение объяснялось непосредственным антидепрессивным эффектом, а не влиянием на моторные функции (Barone et al., 2010).

Трициклические антидепрессанты и селективные ингибиторы обратного захвата серотонина. Большинство исследований, в которых изучали трициклические антидепрессанты и селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС), были небольшими с короткой продолжительностью, в связи с чем полученные результаты, вероятно, оказались неточными. На пользу СИОЗС указывалось в неконтролируемых испытаниях II-IV класса. Однако в контролируемых плацебо исследованиях ни один СИОЗС (пароксетин, циталопрам, сертралин и флуоксетин) не был в значительной мере эффективным, что могло объясняться дизайном испытаний и большим эффектом плацебо (Weintraub et al., 2005).

В одном контролируемом плацебо исследовании было показано улучшение при приеме нортриптилина, в другом – дезипрамина и циталопрама.

Лечение вегетативных дисфункций

Вегетативные дисфункции часто встречаются при БП, в том числе как побочное действие медикаментов.

Ортостатическая гипотензия

Мидодрин является периферическим a-адренергическим агонистом. Два исследования II класса включали пациентов с БП и другими нейрогенными причинами ортостатической гипотензии. Было показано значительное повышение артериального давления в положении стоя (Jankovic et al., 1993; Low et al., 1997). Побочные эффекты включали артериальную гипертензию в положении сидя (4%) и парестезии (Low et al., 1997).

Флудрокортизон усиливал реабсорцию натрия в почках, увеличивал объем циркулирующей крови и сердечный выброс. Исследование IV класса у пациентов с БП продемонстрировало повышение диастолического артериального давления при вертикальном положении тела и исчезновение ортостатических симптомов. В небольшом испытании III класса при приеме флудрокортизона и домперидона отмечалось улучшение состояния (Schoffer et al., 2007). Побочными эффектами являлись артериальная гипертензия, гипокалиемия и отеки голеней.

Доказательств о влиянии на ортостатическую гипотензию при БП дигидроэрготамина, этилэфрина, индометацина, вогимбина, дроксидопы, десмопрессина, пиридостигмина и эритропоэтина недостаточно.

Нарушения мочеиспускания

У большинства лиц с БП развивались нарушения мочеиспускания, в том числе позывы, частые мочеиспускания и никтурия. Чаще всего встречалась гиперактивность детрузора. Выраженное недержание мочи относится к поздним стадиям заболевания. Рекомендуется наблюдение уролога в случаях недержания или недостаточного терапевтического ответа.

Дофаминергические препараты (апоморфин, леводопа) улучшали уродинамику, по крайней мере, у пациентов с впервые диагностированной БП. Апоморфин повышал возможность контролировать опорожнение мочевого пузыря (класс III) (Christmas et al., 1988).

Антихолинергические средства периферического действия стабилизировали повышенную активность мочевого пузыря, однако контролируемые плацебо исследования отсутствуют (Frazzitta et al., 2009). Частыми побочными эффектами были сухость во рту, запоры и когнитивные нарушения.

Десмопрессин в виде интраназального спрея в некоторых случаях улучшал никтурию при БП (класс IV) (Suchowersky et al., 1995).

Инъекции в детрузор ботулинического токсина типа A вызывали клинически значимое улучшение уродинамики, продолжительность которого составляла несколько месяцев при повышенной активности мочевого пузыря, однако контролируемые плацебо исследования отсутствуют (класс IV) (Seif et al., 2004; Giannantoni et al., 2009).

Желудочно-кишечные нарушения

Дисфагия. Это тяжелое нарушение в некоторых случаях приводит к скрытой аспирации, асфиксии, аспирационной пневмонии, нарушениям питания и дегидратации. Леводопа и апоморфин иногда уменьшали нарушения глотания на ранних стадиях, но также и усугубляли проблему недостаточности глотания. У не-которых пациентов эффективными являлись реабилитационное лечение и модификация приема пищи/жидкости (класс III) (Logemann et al., 2008; El Sharkawi et al., 2002; Nagaya et al., 2000; Troche et al., 2008).

Дисфункции желудка. Часто наблюдалась задержка в освобождении желудка, что иногда вызывало тошноту, рвоту, ощущение переполнения желудка после еды и боль. Домперидон ускорял освобождение желудка и уменьшал дофаминергические желудочно-кишечные симптомы. Мозаприд, агонист рецепторов серотонина (5-гидрокситриптамина) 4-го типа (5-HT4), также ускорял освобождение желудка (класс III) (Asai et al., 2005). Метоклопрамид, цинаризин и прохлорперазин в некоторых случаях ухудшал проявления паркинсонизма, поэтому их применения следует избегать.

Запор. Одним из наиболее частых симптомов желудочно-кишечных нарушений при БП является запор. Антихолинергические препараты могут способствовать запорам. Псиллиум увеличивал частоту дефекации (класс II) (Ashraf et al., 1997). В контролируемом плацебо исследовании I класса была показана эффективность макрогола (Zangaglia et al., 2007).

Эректильная дисфункция

По сравнению с общей популяцией эректильная дисфункция чаще встречалась у пациентов с БП. Были отменены препараты, которые могли спровоцировать эректильную дисфункцию (например a-блокаторы) или аноргазмию (например СИОЗС). Дофаминергическая терапия оказывала как положительное, так и отрицательное влияние.

Силденафил. В ходе проведенных исследований силденафил был эффективен, однако обладал побочными действиями разной степени выраженности, которые были как преходящими (головная боль, размытость зрения), так и тяжелыми (гипотензия, приапизм, остановка сердца).

Агонисты дофамина. У некоторых пациентов при эректильной дисфункции помогали инъекции апоморфина (класс IV) (O’Sullivan, 2002; O’Sullivan, Hughes, 1998). Иногда возникали такие побочные реакции, как тошнота, зевота и гипотензия.

Расстройства сна

На проблемы со сном жалуются 60-90% пациентов (Factor et al., 1990).

Сонливость в дневное время. Согласно полученным данным по шкале сонливости Эпворта, частота сонливости в дневное время у пациентов с БП достигала 33% по сравнению с 11-16% в популяции без БП (Hogl et al., 2003). Внезапные эпизоды сонливости («приступы сна») случались у 3,8-20,8% больных (Hobson et al., 2002; Paus et al., 2003).

Модафинил. В двух из трех контролируемых плацебо испытаний II класса при БП было выявлено незначительное улучшение оценок по шкале Эпворта при приеме модафинила без положительного влияния на другие проблемы со сном (Ondo et al., 2005; Hogl et al., 2002; Adler et al., 2003).

Метилфенидат. В открытом исследовании III класса сообщалось об улучшении показателей по шкале Эпворта при использовании метилфенидата (Devos et al., 2007).

Расстройство поведения во время REM-фазы сна. Это расстройство характеризуется мышечной активностью, сновидениями, которые заставляют пациента действовать соответственно их содержанию, что может иногда вести к агрессивному поведению. Расстройство поведения во время REM-фазы сна встречается у 25-50% пациентов с БП.

По результатам двух серий наблюдений отмечено, что при данном состоянии был эффективен клоназепам (0,5-2 мг). Однако препарат в некоторых случаях вызывал седацию, обострение обструкции дыхания и повышенный риск падений. В двух открытых исследованиях (класс III) сообщались противоречивые данные о применении прамипексола при расстройстве поведения во время REM-фазы сна у лиц с БП (Schmidt et al., 2006; Olson et al., 2000). Большинство антидепрессантов, особенно СИОЗС и миртазапин, ухудшали проявления синдрома беспокойных ног, периодические движения конечностей и расстройства поведения во время REM-фазы сна (класс IV) (Antonini et al., 2006).

Проблемы со сном в ночное время. Проблемы со сном в ночное время включают поверхностный и фрагментарный сон, никтурию, трудности переворачивания в постели, синдром беспокойных ног, яркие сновидения, галлюцинации и дистонию (Wetter et al., 2000; Lees et al., 1988; Ferreira et al., 2006).

В двух контролируемые плацебо испытаниях показано, что стандартная леводопа или леводопа CR, принимаемые перед сном, уменьшали дискинезии и утреннюю скованность, увеличивая при этом продолжительность сна.

В контролируемом плацебо исследовании II класса продемонстрировано, что перголид ухудшал удовлетворенность сном и делал сон фрагментарным (Comella et al., 2005). Согласно данным небольшого открытого испытания (класс III), инъекции апоморфина на ночь уменьшали ночные пробуждения, никтурию и акинезию (Reuter et al., 1999; Poewe et al., 2007; Pahwa et al., 2007). Формы ротиготина, прамипексола и ропинирола с длительным высвобождением улучшали качество сна. В двух небольших открытых исследованиях III класса сообщалось об улучшении подвижности по утрам и качества сна; однако при приеме каберголина на ночь ухудшался фрагментарный сон (Romigi et al., 2006; Hogl et al., 2003).

Улучшение сна отмечалось в двух контролируемых плацебо исследованиях II класса при лечении мелатонином, что не сопровождалось побочными эффектами (Dowling et al., 2005; Medeiros et al., 2007). Назначение золпидема и кветиапина (класс IV) способствовало уменьшению бессонницы (Abe et al., 2005; Juri et al., 2005). Небольшие дозы клозапина снижали акатизию и тремор в ночное время (класс IV) (Linazasoro et al., 1993). В открытом исследовании III класса сообщалось о менее частом мочеиспускании в ночное время при приеме десмопрессина в виде назального спрея (Suchowersky et al., 1995). Однако препарат не рекомендуется назначать пациентам пожилого возраста.

Подготовил Станислав Костюченко

Оригинальный текст документа читайте на сайте www.onlinelibrary.wiley.com