Атипичные антипсихотики при шизофрении: эффективность, безопасность, стратегии лечения

Е.А. Хаустова, В.Г. Безшейко,
Украинский научно-исследовательский институт социальной, судебной психиатрии
и наркологии МЗ Украины, г. Киев

Шизофрения – психическое расстройство с чрезвычайно высоким уровнем потери трудоспособности и инвалидизации, лечение которого связано со значительной стоимостью и частым персистированием симптомов. Распространенность шизофрении невелика и составляет, по разным данным, 0,4-1% на протяжении жизни [1, 2, 3]. Согласно Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), шизофрения находится на восьмом месте среди причин утраты работоспособности в возрастной группе 15-44 года. Дополнительно к прямым финансовым расходам (потеря трудоспособности, затраты на лечение) шизофрения ложится тяжелым бременем также на лиц, организовывающих уход за больными [4].

Учитывая актуальность проблемы, в мире постоянно ведутся поиски эффективной терапии этого расстройства. На сегодняшний день только небольшая часть пациентов достигают полной ремиссии [5]. В современных руководствах подчеркивается важность комплексного подхода в лечении шизофрении с использованием помимо стандартных фармакологических интервенций психотерапии, психообразования, обучения навыкам социального функционирования пациентов, выявления признаков обострения и ухода за больным родственников и близких людей.

Стремление к поиску наиболее эффективных стратегий терапии находит свое отображение в публикации новых рандомизированных контролируемых исследований (РКИ), систематических обзоров и метаанализов. Так, только за 2012 и 2013 гг. в Кокрановской базе данных систематических обзоров опубликовали результаты более 50 исследований, в которых проводили анализ эффективности различных интервенций при шизофрении, а поиск в базе данных PubMed демонстрирует более 1 тыс. работ, посвященных этому расстройству.

Типичные антипсихотики

Основой терапии шизофрении, как известно, является применение типичных и атипичных антипсихотиков (ААП). Первый из типичных АП, хлорпромазин, использовался для анестезии, однако позже его свойства отметили в отношении редукции галлюцинаций, что послужило поводом для изучения его антипсихотических эффектов [6, 7, 8]. Хлорпромазин также обладает седативными свойствами, в связи с чем он получил обозначение как «большой транквилизатор».

На сегодняшний день существует обширная доказательная база по использованию типичных АП (табл. 1).

Большая ее часть сформировалась в период активного изучения их свойств, начиная с 60-х гг. ХХ ст. Недавние метааналитические исследования подтверждают результаты этих работ для отдельных препаратов. Так, в кокрановском систематическом обзоре и метаанализе, где оценивали РКИ эффективности тиоридазина в сравнении с плацебо, были получены положительные данные. Этот препарат продемонстрировал достоверное улучшение глобального функционирования у пациентов с шизофренией. Риск оценки изменения состояния участников как «ухудшение» или «отсутствие изменений» при приеме тиоридазина был достоверно ниже на 67% (относительный риск [ОР] 0,33; 95% доверительный интервал [ДИ] 0,2-0,5). Количество пациентов, которых необходимо было пролечить для достижения одного дополнительного случая улучшения состояния (NNT), составило 2. Этот препарат также обладал седативным эффектом (ОР 5,37; 95% ДИ 3,2-9,1). Однако в сравнении с другими типичными нейролептиками достоверных различий не обнаружили. Прием тиоридазина ассоциировался с изменениями на электрокардиограмме (ЭКГ) (ОР 2,38; 95% ДИ 1,66-3,6) [9].

Недавний систематический обзор и метаанализ по использованию галоперидола в лечении шизофрении и других психозов продемонстрировали, что его прием был связан со снижением вероятности отсутствия улучшений после 6 недель наблюдения в сравнении с плацебо (ОР 0,67; 95% ДИ 0,58-0,78). Кроме того, при его приеме отмечали большую возможность выписки пациентов и снижение риска рецидива. Однако среди частых побочных эффектов галоперидола имели место двигательные нарушения, такие как паркинсонизм (ОР 5,48), акатизия (ОР 3,66) и острая дистония (ОР 11,49) [10].

Подобная оценка эффективности проводилась и в отношении пимозида. Согласно результатам систематического обзора и метаанализа, этот препарат также продемонстрировал более значительный положительный эффект в сравнении с плацебо. Однако в данном случае эти различия не достигли уровня статистической значимости в отношении главных симптомов заболевания, что авторы объясняют скорее малым числом РКИ, чем отсутствием эффективности. Сравнение с другими классическими нейролептиками также не показало достоверных различий [11].

Несмотря на большую эффективность типичных нейролептиков в сравнении с плацебо, для многих пациентов добиться клинического эффекта не удается. Кроме того, нередки случаи ухудшения негативной симптоматики при использовании типичных нейролептиков, а также симптомов депрессии. Помимо прочего, эти препараты могут оказывать неблагоприятный эффект на когнитивное функционирование и в некоторых случаях даже усугублять когнитивный дефицит [12, 13].

Что касается побочных реакций, наиболее распространенными для этой группы препаратов в отношении ЦНС являются острая дистония, паркинсонизм и акатизия (табл. 2). Для их минимизации часто приходится назначать антихолинергическое средство, снижать дозу препарата или заменять на ААП.

Ежегодная распространенность дискинезии составляет около 5% на протяжении первых 5 лет терапии типичными нейролептиками. По данным исследований, она чаще возникает у более пожилых лиц [15]. При этом прием классических нейролептиков ассоциирован с 10-кратным увеличением риска поздней дискинезии в сравнении с атипичными [16]. Злокачественный нейролептический синдром возникает по различным данным приблизительно у 0,01-1% пациентов, что также гораздо выше, чем при приеме атипичных АП. При этом наибольшему риску подвержены ажитированные мужчины, получающие внутримышечные инъекции с высокими дозировками АП [14]. Кроме неврологических побочных действий типичные нейролептики обладают и рядом других. Наиболее часто встречаются ортостатическая гипотензия, гиперпролактинемия, сексуальная дисфункция, антихолинергический эффект, аритмия и повышение веса. Лишь последний нежелательный эффект чаще регистрируется при приеме ААП (табл. 3).

Как известно, основным механизмом действия нейролептиков является блокада дофаминергических рецепторов. Однако кроме влияния на дофаминергическую нейротрансмиссию типичные АП влияют на другие нейротрансмиттерные системы, в частности холинергическую, адренергическую, гистаминергическую и серотонинергическую. Воздействие на эти системы является субстратом развития указанных побочных реакций. Так, антихолинергические побочные явления включают сухость во рту, нарушение зрения, запор, норадренергические – ортостатическую гипотензию, сексуальные дисфункции, заложенность носа, гистаминергические – седативный эффект [18].

Согласно Британскому национальному формуляру, предоставляющему релевантную информацию для практикующих врачей относительно рационального выбора и клинического использования медицинских средств, фенотиазины в зависимости от побочных реакций можно условно разделить на три группы. Первая группа, включающая хлорпромазин, метотримепразин и промазин, обладает выраженным седативным действием и умеренными антихолинергическими и экстрапирамидными эффектами. Вторая группа, к которой относят перициазин, пипотиазин и тиоридазин, характеризуется умеренным седативным, выраженными антихолинергическими и слабыми экстрапирамидными эффектами. Третья группа, включающая флуфеназин, перфеназин, прохлорперазин и трифлуоперазин, имеет слабое седативное, слабое антихолинергическое и выраженное экстрапирамидное действие. Типичные нейролептики, относящиеся к другим классификационным группам по химическому строению, обладают побочными эффектами, сравнимыми с третьей группой фенотиазинов [19].

Атипичные антипсихотики

Первым синтезированным ААП является клозапин. Начало его использования в 70-х гг. прошлого столетия продемонстрировало несколько существенных клинических отличий от других нейролептиков. Прием этого препарата был ассоциирован с отсутствием поздней дискинезии и повышения уровня пролактина; при наличии свойств в отношении редукции позитивной симптоматики не вызывал обострения моторных нарушений у пациентов с болезнью Паркинсона; полностью или частично редуцировал психотические симптомы более чем у половины пациентов, не ответивших на классические нейролептики; воздействовал на негативные симптомы; улучшал когнитивное функционирование при шизофрении, что, в частности, относится к семантической и другим видам памяти [20].

В основе указанных клинических особенностей первого и последующих ААП лежат отличия в связывании действующего вещества с дофаминовыми и серотониновыми рецепторами. Что касается клозапина, этот препарат проявляет аффинность к рецепторам D₁, D₂, D₃, D₄, 5-HT_1А, 5-HT_1D, 5-HT_2A, 5-HT_2C, 5-HT₆, 5-HT₇, a₁, a₂ и мускариновым M₁. Из них в клиническом плане наибольшее значение принадлежит рецепторам D₂, D₄, 5-HT_1А, 5-HT_2А, 5-HT_2С, a₁ и a₂ [21].

Как известно, блокада дофаминовых рецепторов является необходимым элементом для антипсихитотического действия препарата. Однако аффинность отдельных нейролептиков к этим рецепторам значительно различается (табл. 4). Следует отметить, что аффинность определяется не только связыванием вещества с рецептором, но и диссоциацией от этих рецепторов. ААП в сравнении с традиционными имеют более низкий уровень связываемости с рецептором и более быструю диссоциацию. Так, Seeman (2002) указывает данные диссоциации различных АП от человеческих клонированных D2-рецепторов. Для галоперидола, хлорпромазина и раклоприда этот процесс занял около 30 минут, для кветиапина, клозапина, ремоксиприда и амисульприда – менее 60 секунд [22].

Согласно теории быстрой диссоциации от D₂-рецепторов, основанной на этих данных, подобной быс-трой блокады D₂-рецепторов достаточно для антипсихотического действия. Быстрая диссоциация препарата, используемого в достаточных дозах для блокады рецепторов D₂, модулирует дофаминергическую систему в степени, которая позволяет восстановить нормальное функционирование физиологических систем, что и приводит к наблюдаемым антипсихотическим эффектам [23].

Кроме того, что касается степени связывания действующего вещества с D₂-рецепторами, она имеет большое значение не только в отношении терапевтического, но и побочных эффектов [24]. Известно, что атипичные нейролептики уступают классическим по степени связывания, но при этом имеют достаточную аффинность к данным рецепторам для оказания антипсихотического действия. Так, в экспериментах показано, что блокада 65-70% стриальных рецепторов ассоциирована с антипсихотическим эффектом, тогда как более 80% – со значительным повышением риска экстрапирамидных. Таким образом, воздействие на 60-80% D₂-рецепторов является наиболее оптимальным терапевтическим окном для минимизации риска неврологических побочных явлений [23].

Претендующая ныне на ведущее положение концепция многофункциональности в психофармакологии может быть использована как научно-методический базис для расширения клинических возможностей психотропных средств. Яркими показателями многофункциональности являются представители ААП: рисперидон, амисульприд, кветиапин.

Амисульприд

Амисульприд является производным бензамидов с высокой селективностью к антагонизму рецепторов D₂ и D₃, располагающихся в мезолимбической системе (табл. 5). По данным исследований, степень селективности для этих рецепторов является наибольшей среди типичных АП и ААП [25]. Такая селективность, по видимому, обеспечивает большую антипсихотическую активность в сравнении с классическими нейролептиками и воздействие на негативную симптоматику при шизофрении, а в низких дозах (50-300 мг) может иметь уникальный эффект у пациентов только с негативными симптомами [26].

Препарат обладает двойным антидофаминергическим действием: продофаминергическое блокирующее действие на пресинаптические ауторецепторы наиболее выражено при использовании доз < 300 мг/сут и сопровождается активацией лобной коры, антидефицитарным (антинегативным), тимоаналептическим, стимулирующим и вегетостабилизирующим клиническими эффектами.

В более высоких дозах (< 1200 мг) амисульприд блокирует постсинаптические субпопуляции D₃-/D2-рецепторов, при этом усиливая дофаминергическую передачу, и оказывает антигаллюцинаторно-антибредовый и антикататонический эффекты. Доказано, что амисульприд демонстрирует более высокую активность в отношении дофаминовых рецепторов лимбических структур и гиппокампальной области по сравнению с рецепторами стриатума, что обеспечивает не только антинегативную и антипсихотическую активность препарата, но и определяет практически полное отсутствие экстрапирамидной симптоматики даже при назначении его в высоких дозировках. Кроме того, в отличие от других ААП, амисульприд не имеет сродства к 5-НТ₂А-серотониновым, a-адренергическим, гистаминовым (Н1) и мускариновым рецепторам, не вызывает каталептических явлений и не обладает выраженным седативным эффектом.

Амисульприд рекомендован в качестве приоритетного средства для лечения как острых, так и хронических форм шизофрении: данные свидетельствуют о его эффективности как в отношении позитивной, так и негативной симптоматики при лечении больных, находящихся в стадии обострения или получающих поддерживающую терапию. Причем эффективность амисульприда превосходит таковую у большинства атипичных нейролептиков. Кроме того, препарат оказывает положительное влияние на нейрокогнитивный дефицит. Он эффективен в отношении агрессивности, враждебности, тревоги, часто наблюдающихся при острой экзацербации шизофренического психоза, а также при аффективных расстройствах (большой депрессивный эпизод, дистимия, мания).

В последнее время в литературе появились упоминания о положительном опыте клинического применения амисульприда для терапии пациентов с различными видами навязчивостей, манифестирующих в рамках атипичной депрессии и малопрогредиентной шизофрении.

Кветиапин

Кветиапин демонстрирует быстрое связывание с рецепторами D₂ при быстрой диссоциации после связывания. Малый период связывания позволяет кветиапину иметь наиболее низкий риск экстрапирамидных побочных эффектов среди нейролептиков при достаточной эффективности [24]. Этот препарат способствует улучшению вербального и вербально-логического мышления, праксиса, нейродинамики, произвольной регуляции деятельности. Первоначально он использовался только в качестве антипсихотического и антиманиакального средства. Эти свойства кветиапина проявляются при использовании в высоких дозах (порядка 800 мг), которые блокируют значительное число D₂-дофаминовых и 5-НТ_2А-серотониновых рецепторов, как и другие известные ААП.

Одним из лучших примеров такого подхода к терапии может быть кветиапин, который, как оказалось, при очень низких дозах (< 25 мг) может применяться в качестве снотворного средства. Гипнотическое действие препарата при использовании низких доз связано с тем, что кветиапин является мощным H₁-антагонистом. Кроме того, как было отмечено выше, промежуточные дозы кветиапина продемонстрировали высокую эффективность в терапии как биполярной, так и униполярной депрессии, что потенциально связано с фармакологическими свойствами активного метаболита препарата, который блокирует NE-транспортер, а также 5-HT_2C-рецепторы (рис. 1).

Экспериментально установленные эффективные дозы кветиапина для отдельных патологических состояний находятся в диапазоне 75-1000 мг/сут (табл. 6, 7).

Рисперидон

Отличительным свойством широко известного препарата рисперидон является воздействие на серотониновые рецепторы. Следует отметить, что антагонизм 5-HT_2A-рецепторов ассоциирован с эффективностью при резистентной шизофрении в отношении негативных симптомов и когнитивного функционирования [27]. Это находит свое отображение в клинических исследованиях, в которых рисперидон демонстрирует улучшение исполнительной функции, рабочей памяти, вербального и визуального обучения и внимания [28].

Окончание читать здесь.