Влияние скорости титрования ламотриджина на переносимость и частоту развития побочных эффектов

А.Е. Дубенко,
Институт неврологии, психиатрии и наркологии НАМН Украины, г. Харьков

Традиционно считается, что главной целью лечения эпилепсии является достижение полного исчезновения приступов (контроля над таковыми) при отсутствии клинически значимых побочных реакций [1, 2]. Основной принцип терапии эпилепсии – длительный регулярный прием противоэпилептических препаратов (ПЭП) для снижения частоты припадков или их полной редукции, если нет клинически значимых нежелательных эффектов. Существенное внимание уделяется вопросам переносимости противоэпилептической терапии и проблеме комплайентности, а именно желанию пациента правильно выполнять рекомендации врачей, а также наличию взаимопонимания врача и больного.

Знание побочных реакций ПЭП, их своевременное выявление и коррекция – неотъемлемые компоненты лечения эпилепсии. Нежелательные явления ПЭП в некоторых случаях могут снижать качество жизни в большей степени, чем само заболевание (эпилептические приступы). Баланс между терапевтическим действием и побочными эффектами ПЭП – основная проблема в лечении эпилепсии. Вопросы безопасности противоэпилептической терапии играют особенно важную роль в связи с длительностью лечения и необходимостью регулярного приема препаратов (ежедневно, обычно несколько раз в день). Показатели безопасности терапии у различных ПЭП значительно варьируют. Негативные последствия, связанные с побочными реакциями вследствие приема препаратов, могут перевешивать любой положительный эффект лечения, связанный с редукцией приступов. Поскольку в настоящее время в арсенале врача-эпилептолога имеется множество эффективных ПЭП, при лечении эпилепсии можно избегать назначения медикаментов, которые оказывают тератогенное действие, вызывают фатальные побочные реакции, а также нежелательные явления, значительно снижающие качество жизни пациентов.

За последние 10-15 лет в повседневную клиническую практику введен целый ряд новых ПЭП. Одним из первых в мире и, в частности, в Украине в 90-х гг. прошлого столетия зарегистрирован ламотриджин. На сегодняшний день можно с уверенностью утверждать, что ламотриджин является наиболее изученным препаратом, по применению которого накоплен огромный опыт в разных клинических ситуациях.

Основной механизм действия ламотриджина связан с блокированием натриевых каналов. Кроме того, описан эффект препарата на кальциевые каналы, ГАМК-ергический и серотонинергический компоненты. В дополнение, комплексный механизм действия ламотриджина обусловливает его широкий спектр активности при эпилепсии и положительное влияние на настроение при биполярных расстройствах. Ламотриджин зарегистрирован во многих странах мира для применения в моно- и дополнительной терапии при парциальных и генерализованных судорожных припадках, а также в монотерапии типичных абсансов. Однако препарат следует назначать с большой осторожностью больным с миоклоническими припадками [3-5].

В Украине ламотриджин зарегистрирован по следующим показаниям:

• для взрослых и детей старше 12 лет:

• для детей от 2 до 12 лет:

Основным преимуществом ламотриджина является хорошая переносимость. Однако препарат имеет ряд побочных эффектов, которые ограничивают его применение. Наибольшую опасность представляет появление сыпи, которая в большинстве случаев не опасна, но может быть начальным признаком развития таких тяжелых синдромов, как синдромы Стивенса – Джонсона и Лайела, синдром гиперчувствительности к антиконвульсантам, а потому требует отмены препарата. Зачастую сыпь встречается у детей (до 10%), а также на фоне дуотерапии (вальпроат + ламотриджин). Сыпь обычно имеет кореподобный характер и возникает в первые 8 недель от начала лечения. Действенной мерой профилактики является медленное наращивание дозы ламотриджина. Кожные высыпания как проявление идиосинкразии нередко встречаются и на фоне приема других антиконвульсантов. В статье Arif et al. приводится частота появления сыпи при использовании различных препаратов у пациентов в возрасте старше 16 лет, наиболее часто – фенитоина (5,9%), ламотриджина (4,8%) и карбамазепина (3,7%) [6]. Выявлен только один предиктор сыпи – наличие высыпаний при приеме другого препарата. По данным других авторов, у женщин детородного возраста сыпь встречается чаще, чем у мужчин, что, возможно, связано с гормональными факторами [7].

Синдром Стивенса – Джонсона и токсический эпидермальный некролиз – редкие, но тяжелые кожные побочные реакции, отмечающиеся на фоне приема различных медикаментов. С 1997 по 2001 гг. в Европе проводилось исследование по типу случай – контроль для выявления встречаемости и частоты нежелательных явлений. Зафиксирована четкая связь между приемом и развитием синдрома Стивенса – Джонсона и эпидермального некролиза таких антиконвульсантов, как ламотриджин, карбамазепин, фенобарбитал и фенитоин [8].

Титрование и дозирование ламотриджина у взрослых представлено далее на примере инструкции брендового препарата Ламиктал.

Взрослые и дети в возрасте старше 12 лет

Для монотерапии начальная доза препарата Ламиктал составляет 25 мг/сут в течение первых двух недель с повышением дозы до 50 мг/сут в последующие две недели. Затем дозу увеличивают на 50-100 мг каждые 1-2 недели до достижения оптимального терапевтического эффекта. Стандартная поддерживающая доза для сохранения оптимального терапевтического действия составляет 100-200 мг/сут в 1-2 приема, однако некоторым пациентам требуется назначение 500 мг/сут (табл. 1).

При совместном применении Ламиктала с препаратами вальпроевой кислоты в сочетании с другими ПЭП или без них начальная доза Ламиктала составляет 25 мг через день в течение первых двух недель, далее – по 25 мг/сут в последующие две недели. Затем дозу следует увеличивать максимально на 25-50 мг/сут каждые 1-2 недели до достижения оптимального терапевтического эффекта. Стандартная поддерживающая доза для сохранения терапевтического действия составляет 100-200 мг/сут в 1-2 приема.

При сопутствующей терапии ПЭП или другими медикаментами, индуцирующими глюкуронизацию ламотриджина (фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал и примидон), в комбинации с другими ПЭП или без них (за исключением препаратов вальпроевой кислоты) начальная доза Ламиктала составляет 50 мг/сут на протяжении первых двух недель, затем в последующие две недели – 100 мг/сут в два приема. Далее дозу повышают на 100 мг каждые 1-2 недели до достижения оптимального терапевтического действия. Стандартная поддерживающая доза составляет 200-400 мг/сут в два приема. Некоторым пациентам для достижения терапевтического эффекта может потребоваться назначение 700 мг/сут.

В составе комбинированной терапии с окскарбазепином в сочетании с какими-либо другими индукторами либо ингибиторами глюкуронизации ламотриджина или без них начальная доза Ламиктала составляет 25 мг/сут в течение первых двух недель, в дальнейшем – 50 мг/сут в один прием следующие две недели. Затем доза увеличивается максимально на 50-100 мг каждые 1-2 недели, пока не будет достигнут оптимальный терапевтический эффект. Стандартная поддерживающая доза составляет 100-200 мг/сут в 1-2 приема.

Как видно из представленных данных, достижение терапевтических дозировок ламотриджина возможно только через 2-3 месяца после начала лечения, что крайне затрудняет его применение у больных эпилепсией из-за вероятности сохранения припадков в период титрации, сложности ранней оценки оказываемого эффекта и, как следствие, существенного ухудшения комплайенса и снижения окончательной эффективности препарата. При этом в доступной литературе нет четкого обоснования именно такого темпа титрации ламотриджина. Так, показано, что назначение ламотриджина без титрации значительно повышает риск развития побочных реакций, зачастую кожной сыпи, которая является наиболее распространенной причиной ранней отмены препарата. В свою очередь при титровании ламотриджина уменьшается риск развития головокружения, тошноты, рвоты и нарушений сна (чаще сонливости).

Большой опыт употребления ламотриджина позволил предположить, что существует возможность более быстрой титрации препарата. В частности, предложена следующая схема титрования ламотриджина.

Для пациентов, которые не принимают вальпроевую кислоту, титрацию следует начинать с 25 мг дважды в день, с последующим увеличением дозы на 25 мг один раз в 5 дней, начиная с утренних часов. Доза, которой необходимо достичь в результате титрования, – 200 мг/сут (100 мг два раза в день). Период титрации дозы ламотриджина составляет 30 дней (табл. 2).

Для пациентов, принимающих вальпроевую кислоту, предлагается режим титрации, начиная с 25 мг/сут, с последующим увеличением на 25 мг один раз в 5 дней. Целью титрации является достижение дозы 200 мг/сут; у некоторых больных поддерживающая доза – 150 мг/сут (у 6 пациентов – 75 мг два раза в день в результате высоких доз вальпроевой кислоты (более 1500 мг/сут). Период титрации ламотриджина до выбранной терапевтической дозы составляет 25-30 дней (табл. 3).

В ходе исследования была изучена переносимость ламотриджина у 186 больных эпилепсией, у которых применяли схемы титрации, описанные выше. Препарат в качестве первой монотерапии назначали 27 пациентам по поводу вновь выявленной эпилепсии; 106 больных использовали ламотриджин как дополнительный препарат и при этом не получали вальпроевую кислоту, а 43 – получали.

Возраст участников исследования составил 18-54 года. Все больные получали Ламиктал (n = 56) или генерические препараты ламотриджина, которые имели подтверждающую биоэквивалентность брендовому препарату. Эпимил («Тева») получали 55 пациентов, а Ламотрин («Фарма Старт») – 75. Перед началом приема ламотриджина участники ознакомились с инструкцией к препарату и дали согласие на более быстрое титрование дозы. Пациенты, в анамнезе имевшие кожную сыпь, связанную с применением лекарственных средств, либо другие аллергические реакции, ассоциированные с приемом медикаментов, в исследование не включались. Наблюдение за больными выполнялось ежемесячно в течение 12 недель после начала использования ламотриджина. Визиты в клинику проводились один раз в 4 недели. Пациенты имели возможность в телефонном режиме сообщать о развитии побочных эффектов. Больные, с которыми контакт в течение первых 3 недель лечения был утерян, также не вошли в исследование.

В ходе наблюдения во внимание принимались все нежелательные эффекты ламотриджина, но для дальнейшего анализа учитывалась частота таких, как кожная сыпь, головокружение, тошнота, рвота и нарушения сна. Эти побочные реакции были выбраны в связи с тем, что они наиболее часто встречаются при применении ламотриджина и являются причиной его отмены в результате развития нежелательных эффектов.

Кроме того, частота возникновения побочных явлений сравнивалась с данными многоцентровых клинических испытаний [9-38]. Были отобраны исследования, где режим титрования соответствовал представленному в инструкции. Сравнения проводились между данными всех участников и результатами анализа всех исследований, а также отдельно по группам: больных, находившихся на первой монотерапии; пациентов, у которых ламотриджин был добавлен к вальпроевой кислоте; больных, применявших комбинацию ламотриджина с другими ПЭП. Результаты сравнивали с усредненными данными, полученными в ходе соответствующих клинических испытаний.

Данные по распространению основных побочных эффектов ламотриджина представлены в таблице 4.

Кожная сыпь наблюдалась у 18 пациентов, из которых у 16 ламотриджин был отменен, у одного замедлен темп титрования до предложенного в инструкции и еще у одного сыпь была незначительной и нивелировалась без снижения темпа титрования через неделю после возникновения. Следует отметить, что в 2 случаях кожные проявления были существенно выражены и привели к госпитализации. У одного больного был диагностирован синдром Стивенса – Джонсона, который нивелировался без осложнений под влиянием проведенной терапии. Еще у одного пациента с кожной сыпью при госпитализации состояние было средней тяжести, и лечение было адекватно таковому синдрома Стивенса – Джонсона; однако данный синдром не был подтвержден, в диагнозе отмечалось наличие тяжелой кожной реакции в результате приема ПЭП (табл. 5).

Головокружение имело место у 22 пациентов из 186, при этом в 4 случаях стало причиной отмены ламотриджина. Замедление темпа титрования препарата у этих больных не привело к уменьшению степени выраженности головокружения, а у остальных данный побочный эффект нивелировался либо в процессе тестирования, либо после достижения стабильной дозы, которая рекомендовалась для длительного приема. При дальнейшем приеме ламотриджина головокружение не отмечалось.

Наиболее распространенным побочным явлением была тошнота, однако лишь в одном случае она стала причиной отмены ламотриджина. При этом следует отметить, что у этого пациента также наблюдалось головокружение. Сочетание именно этих нежелательных реакций, которое крайне затрудняло повседневное функционирование больного, и привело к отказу от приема ламотриджина. В остальных случаях тошнота проходила самостоятельно либо к ней присоединялась рвота, которая и была причиной отмены препаратов.

Рвота (учитывалась только неоднократная, не имевшая других доказанных причин) отмечалась у 11 пациентов, из которых у 3 она являлась причиной отмены препарата. У 4 больных рвота была неоднократной, однако длилась не более 48 часов и затем прекратилась спонтанно без изменения схемы лечения и темпа титрации. В 3 случаях замедление скорости титрования позволило с течением времени (2-3 дня) нивелировать данный побочный эффект, однако следует отметить, что у описанных выше 4 пациентов рвота прекращалась также в течение такого же временного интервала. Еще у одного участника во время титрации имела место трехкратная рвота на протяжении дня, не повлиявшая, однако, на темп титрации, о которой пациент сообщил только при следующем визите в клинику.

Нарушения сна в виде сонливости, бессонницы или их сочетания наблюдались у 9 больных и только у одного привели к отмене препарата.

Сравнительная оценка частоты побочных эффектов проводилась с усредненными данными, полученными при анализе результатов 24 клинических испытаний различного дизайна и 6 метаанализов и обзоров, в которых изучали переносимость и развитие нежелательных реакций ламотриджина в разнообразных клинических ситуациях [9-38]. Необходимо подчеркнуть, что в проведенных исследованиях данные о наиболее частых побочных явлениях значительно отличались, поэтому учитывались средние значения, минимальные и максимальные показатели распространенности того или иного нежелательного эффекта по средним данным в различных испытаниях, а также результаты по отмене препарата вследствие развития того или иного побочного действия. Данные были проанализированы применительно ко всем пациентам, сравнение проводилось с суммарными показателями всех исследованных больных. Помимо этого, отдельно анализировались результаты переносимости ламотриджина в комбинации с вальпроевой кислотой, при назначении ламотриджина в качестве монотерапии эпилепсии (обычно вновь выявленной) и при добавлении ламотриджина к другим ПЭП. Данные литературы отбирались соответствующим образом. В дополнение, следует отметить, что среди клинических исследований, метаанализов и обзоров были выбраны те, в которых титрование ламотриджина проводилось аналогично предложенному в инструкции.

Кроме того, было отмечено, что при сравнении полученных результатов с данными различных клинических испытаний распространенность оцениваемых побочных реакций в исследованиях значительно отличалась. Сыпь наблюдалась у 2,3-17% всех участников, получавших ламотриджин как в монотерапии, так и в комбинации с другими ПЭП. Причиной отмены ламотриджина данный побочный эффект был у 2,1-11,5% общей популяции больных. Подсчитать средний процент распространенности сыпи (равно как и других нежелательных реакций) не представлялось возможным в связи с различным количеством пациентов, включенных в исследования, и наличием групп плацебо, в которых также наблюдались сыпь и другие побочные эффекты. Распространенность синдрома Стивенса – Джонсона варьировала в пределах 0,5-2,1% (табл. 6).

Распространенность головокружения по данным исследований и метаанализов также значительно варьировала и составила 10-38%. При этом в большинстве анализируемых источников отмечалось, что только у 0,5-3% всех больных, получавших ламотриджин, головокружение стало причиной отмены препарата. Это свидетельствует о том, что данный побочный эффект имел проходящий характер. В исследованиях с наличием группы плацебо также отмечался довольно высокий процент встречаемости головокружения, которое, однако, только в единичных случаях привело к отказу от приема препарата.

Анализ распространенности тошноты также показал ее широкую вариабельность в оцениваемых клинических испытаниях – 5-31%. Кроме того, тошнота достаточно редко была причиной отмены ламотриджина (0,5-4,3%). К сожалению, по этим данным не вполне понятно, у скольких больных отмечалось сочетание тошноты и головокружения, и насколько часто оно было причиной выхода пациентов из исследований (табл. 7).

Распространенность рвоты по данным проведенного анализа составила 1-8,5%, при этом причиной отмены препарата она была у 0,3-2,1% больных. По-видимому, рвота чаще встречается у пациентов с тошнотой, однако в источниках нет четких указаний на сочетание этих побочных эффектов. Лишь Karen et al. (1993) отметили, что развитие рвоты привело к отказу от применения ламотриджина у больных с тошнотой [20].

Расстройства сна при приеме ламотриджина также значительно варьировали и составили 1,4-12%. Необходимо отметить, что в некоторых проанализированных источниках выделяли нарушения сна в общем, в других отдельно отмечали сонливость и бессонницу, при этом проводился суммарный анализ данных побочных эффектов. Расстройства сна достаточно редко ассоциировались с отказом от приема препарата (не более 2,1%), а в некоторых материалах сообщалось, что среди причин отмены ламотриджина нарушений сна не было.

При оценке изучаемых побочных эффектов можно сделать вывод, что распространенность кожной сыпи, тошноты, рвоты, головокружения и расстройств сна при предложенном темпе титрации ламотриджина не превышает представленную в источниках литературы.

Помимо прочего, проводилась оценка частоты встречаемости побочных реакций в различных группах больных. Так, было выделено три группы: пациенты, получавшие ламотриджин в виде монотерапии (n = 27), больные при приеме ламотриджина в комбинации с другими ПЭП (кроме вальпроевой кислоты) (n = 106), а также участники, которым ламотриджин был добавлен к вальпроевой кислоте (n = 43). В последней группе больных режим титрации ламотриджина был отличен от двух других.

В ходе анализа частоты нежелательных эффектов и сравнении со сведениями, полученными из рассмотренных материалов, было выявлено, что при монотерапии частота кожной сыпи встречалась в 2 случаях (7,4% от всех пациентов этой группы), а по данным источников кожная сыпь имела место у 2,3-13% таких больных. В исследованиях в связи с кожной сыпью ламотриджин отменяли в 3,7% случаев (n = 1), а по данным литературы – в 1,7-3,9%. В группе больных, получавших ламотриджин в политерапии без препаратов вальпроевой кислоты, кожная сыпь встречалась у 9,4% (n = 10), а согласно проанализированным источникам – у 3,1-16,5%. У 9 исследуемых пациентов этой группы препарат был отменен (8,5%), а по данным литературы – у 3,1-10,3% таких больных. При приеме комбинации ламотриджина и вальпроевой кислоты сыпь наблюдалась в 13,9% случаев (n = 6), у всех пациентов ламотриджин был отменен. Распространенность сыпи при сочетании ламотриджина и вальпроевой кислоты по изученным источникам составила 4,3-17%, а отменялся ламотриджин из-за развития сыпи у 4,3-15,5% больных. При отборе материалов для анализа, касавшихся комбинации ламотриджина и вальпроевой кислоты, были выбраны данные только тех клинических исследований, где ламотриджин добавляли к вальпроевой кислоте. Кроме этих испытаний учитывались также результаты обобщающих метанализов по распространенности основных побочных эффектов ламотриджина. К сожалению, из этих данных не всегда ясно, какой ПЭП назначался раньше, а какой был добавлен к нему.

В исследовании в группе больных на монотерапии тошнота встречалась в 4 (14,8%) случаях. Согласно проведенному анализу литературы, распространенность тошноты была крайне вариабельной и составила 6-14,3%. У этих пациентов тошнота являлась проходящей и не была причиной отмены ламотриджина. По данным литературы, у больных, получавших ламотриджин в качестве монотерапии, тошнота также крайне редко была причиной отказа от применения препарата (0,5-2,3%).

В группе участников наблюдения, принимавших ламотриджин с другими ПЭП, тошнота встречалась в 10,4% случаев (n = 11), а по данным изученных источников – в 7,4-23%. В этой группе пациентов тошнота также не приводила к отказу от приема ламотриджина, а анализ литературы указал на то, что из-за наличия тошноты ламотриджин был отменен у 0,8-3,8% больных.

Среди пациентов, получавших ламотриджин в комбинации с вальпроевой кислотой, тошнота наблюдалась у 10 (23,2%), ламотриджин отменили у одного (2,3%), а по данным литературы – у 12-31 и 0,9-4,3% соответственно.

В ходе испытания рвота встречалась у 2 больных на монотерапии ламотриджином (7,4%), была проходящей и не являлась причиной отмены препарата. По данным анализа, среди участников, получавших монотерапию ламотриджином, рвота наблюдалась несколько реже – у 1-3,3% пациентов, а у 0,3-0,6% ассоциировалась с отказом от приема препарата. Следует отметить, что у исследуемых больных обычно имело место сочетание рвоты с тошнотой, однако степень их выраженности была незначительной, симптомы проходили достаточно быстро, а в ряде случаев об их наличии лечащий врач узнавал при визите пациента в клинику уже после купирования симптомов. К сожалению, оценить степень выраженности тошноты и рвоты по данным литературы не представляется возможным. Среди исследуемых пациентов, получавших ламотриджин в комбинации с другими ПЭП (кроме вальпроевой кислоты), рвота наблюдалась в 5 (4,7%) случаях, из которых в 2 (1,9%) она была причиной отмены ламотриджина. Согласно проведенному анализу, рвота встречалась у 1-4,2% больных, и у 0,3-0,8% препарат отменили в связи с этим симптомом.

В процессе исследования среди больных при совместном приеме ламотриджина с вальпроевой кислотой рвота наблюдалась у 2 (4,7%) пациентов, препарат был отменен у одного (2,3% от получавших данную комбинацию). В рассмотренных источниках при сочетании ламотриджина и вальпроевой кислоты рвота встречалась в 2,7-8,5% случаев и у 1,1-2,1% была причиной отмены препарата.

Необходимо подчеркнуть, что при анализе пациентов по группам частота развития рвоты при приеме ламотриджина была несколько выше наблюдаемой в изученных материалах, при этом препарат отменяли примерно у того же процента больных, что и по данным литературы. Кроме того, среди участников, которые продолжили применение ламотриджина, рвота отмечалась всего несколько раз, не была серийной и проходила самостоятельно. Особенно это было представлено у пациентов, получавших ламотриджин в виде монотерапии. Помимо прочего, у всех исследуемых больных имело место сочетание тошноты и рвоты. Однако препарат был отменен лишь у 4 пациентов, и лишь у одного из них выраженная тошнота наблюдалась без рвоты.

Нарушения сна отмечались у одного (3,7%) больного, получавшего ламотриджин в качестве монотерапии, и при этом не были связаны с отменой препарата. По данным литературы, сонливость и другие расстройства сна встречались у 1,4-8% больных при приеме ламотриджина в монотерапии и редко являлись причиной отмены препарата (0-1,2%). У пациентов, которые принимали ламотриджин в комбинации с другими ПЭП, нарушения сна имели место в 5 (4,7%) случаях и не приводили к отказу от приема лекарственного средства. Согласно анализу материалов, у подобных больных расстройства сна наблюдались у 1,6-4% и у 0-1,8% были причиной отмены препарата. У больных, получавших ламотриджин в сочетании с вальпроевой кислотой, у 3 (7%) пациентов отмечались нарушения сна. У одного из них (2,3% от общего количества участников этой группы) развитие стойкой бессонницы привело к отказу от использования препарата. По данным изученных источников, при такой комбинации расстройства сна отмечены у 4-12% больных, а причиной отмены лекарственного средства стали у 0,5-2,1%. У исследованных пациентов среди нарушений сна чаще наблюдалась сонливость в дневное время, которая у ряда больных сопровождалась ухудшением ночного сна. Данные симптомы были проходящими и не требовали какой-либо коррекции – дополнительного назначения препаратов либо смены режима титрации. При этом необходимо подчеркнуть, что не было отмечено взаимосвязи развития или нивелирования нарушений сна с дозой препарата или временем, прошедшим от начала его приема. Симптомы длились от нескольких дней до 1-1,5 месяцев, не оказывали существенного влияния на повседневное функционирование больных и постепенно нивелировались самостоятельно. Оценить характер и динамику расстройств сна по данным литературы не представляется возможным, поскольку в ряде источников нарушения сна не детализировались, а в некоторых отдельно выделяли сонливость и бессонницу, но не была представлена их длительность. Несмотря на это, суммарный анализ позволяет оценить общую распространенность нарушений сна по категориям пациентов.

Таким образом, ламотриджин, который считается одним из препаратов первой линии выбора, безусловно, относится к высокоэффективным и безопасным ПЭП. Профиль безопасности и переносимости препарата определяется постепенным титрованием дозы до достижения необходимой для конкретного пациента, однако потребность в длительном ее титровании нередко является существенным препятствием для его назначения. Доказано, что применение терапевтических доз ламотриджина без титрования значительно увеличивает риск развития побочных эффектов, которые приводят к отмене препарата [30, 33]. Согласно собственному мнению, это указывает на то, что вопрос об оптимальной скорости титрования препарата требует его дальнейшего изучения.

Без сомнения, крайне сложно выполнить убедительный сравнительный статистический анализ полученных результатов с данными разнородных исследований и метаанализов, которые были отобраны для проведения сравнительной оценки. Сопоставление данных исследования с полученными из источников литературы показало, что повышение скорости титрования ламотриджина в два раза не влияет на увеличение частоты развития основных побочных эффектов и процент больных, нуждающихся в отмене препарата из-за их возникновения, как у всех пациентов при приеме ламотриджина, так и в отдельных группах. Наиболее высокий риск развития нежелательных реакций ламотриджина отмечался среди участников, у которых препарат был добавлен к вальпроевой кислоте, а также чаще возникала необходимость отмены препарата, что сопоставляется с данными изученных материалов. Безусловно, проведенное исследование не может быть основанием для однозначного вывода о возможном выполнении более быстрой титрации дозы ламотриджина, однако продолжение подобных испытаний представляется перспективным, поскольку медленное титрование значительно затрудняет применение ламотриджина в эпилептологической практике.

Таким образом, по собственному опыту, поиск оптимальной скорости титрации ламотриджина должен быть продолжен, что даст возможность более широко назначать его без дополнительного развития побочных эффектов.

Список литературы находится в редакции.